2023-07-02 23:12·
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這幾年，免疫治療可是太火了，說起PD-1/L1這條經(jīng)典通路，你以為我又要叨叨哪個(gè)癌？
不！今天我們來聊聊它和神經(jīng)！
近期，《神經(jīng)元》雜志發(fā)表的一篇論文為我們帶來了PD-1/L-1軸在調(diào)節(jié)免疫之外的功能?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，PD-1/L1竟還具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)的功能，海馬神經(jīng)元中缺乏PD-1表達(dá)的小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力大幅度增強(qiáng)，腦內(nèi)給藥抗PD-1抗體可以提升小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力、讓小鼠變“聰明”！
或許將來，抗PD-1/L1能夠以增強(qiáng)記憶的神經(jīng)療法的身份再次進(jìn)入我們的視野！
論文題圖
說起PD-1/L1這對老朋友，大家對它們的免疫功能肯定不陌生，不過其實(shí)，PD-1在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中也有著積極的作用。
曾有研究發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病小鼠中，系統(tǒng)性的抗PD-1治療能夠通過招募外周巨噬細(xì)胞進(jìn)入中樞，來促進(jìn)大腦淀粉樣蛋白斑塊的清除并改善記憶力。
而在免疫細(xì)胞之外，有研究發(fā)現(xiàn)背根神經(jīng)節(jié)和脊髓神經(jīng)元也表達(dá)PD-1蛋白，且PD-1缺陷小鼠會(huì)表現(xiàn)出傷害感覺神經(jīng)元的高興奮性、疼痛超敏和受損的嗎啡鎮(zhèn)痛效應(yīng)。這說明PD-1激活能直接抑制神經(jīng)元活動(dòng)。
同時(shí)，大腦皮質(zhì)和丘腦中也有PD-1表達(dá)，這又會(huì)給神經(jīng)功能帶來什么影響呢？
海馬是大腦中學(xué)習(xí)和記憶的中樞，研究者懷疑PD-1的存在會(huì)對此產(chǎn)生影響。研究者們對比了野生型小鼠和PD-1敲除小鼠識(shí)別新物體的能力，發(fā)現(xiàn)敲除小鼠會(huì)花更多時(shí)間探索新物體并達(dá)到更高的識(shí)別指數(shù)。莫里斯水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示，敲除小鼠到達(dá)平臺(tái)的時(shí)間更短。
使用抗PD-1抗體抑制小鼠中樞PD-1，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也是類似的。
這說明，抑制PD-1之后，小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力確實(shí)增加了！
敲除PD-1可增強(qiáng)小鼠在認(rèn)知實(shí)驗(yàn)中的表現(xiàn)
在體外使用電流鉗測試發(fā)現(xiàn)，相較野生型小鼠的神經(jīng)元，敲除小鼠的CA1椎體神經(jīng)元的靜息膜電位顯著升高，動(dòng)作電位也有增加，說明PD-1的存在抑制了神經(jīng)元的興奮性。
研究者還發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠腦切片的CA1神經(jīng)元自發(fā)性微型興奮性突觸后電流頻率和幅度增加，在高頻刺激后，腦部切片的長時(shí)程增強(qiáng)（LTP）效應(yīng)顯著增強(qiáng)了。長時(shí)程增強(qiáng)是學(xué)習(xí)和記憶的重要突觸機(jī)制。PD-1缺失還導(dǎo)致樹突棘密度增加。
這些結(jié)果表明，海馬神經(jīng)元突觸傳遞、LTP和突觸發(fā)生可能是小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力增強(qiáng)的原因。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，抑制PD-1通過背角神經(jīng)元SHP介導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK超磷酸化，并隨后影響鉀離子通道Kv4.2和NMDA受體、AMPA受體，增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性和突觸可塑性。
機(jī)制
研究者還在創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）模型中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，創(chuàng)傷性腦損傷會(huì)導(dǎo)致顯著的認(rèn)知能力下降。
在形成腦損傷后，小鼠海馬興奮性神經(jīng)元中的PD-1表達(dá)顯著增加，小鼠表現(xiàn)出了運(yùn)動(dòng)能力的損傷和認(rèn)知缺陷。敲除小鼠在腦損傷后顯然恢復(fù)更快，抗PD-1抗體治療也能夠改善小鼠的認(rèn)知能力。
PD-1缺失能夠從TBI保護(hù)小鼠
PD-1一個(gè)巴掌拍不響，研究者們測量了小鼠/非人類靈長類動(dòng)物/人類腦脊液、血清、血漿中PD-L1的水平，發(fā)現(xiàn)腦脊液中PD-L1水平都非常高，尤其是小鼠，能夠達(dá)到血清水平的12.9倍。
這些PD-L1可能來源于腦膜中的髓樣細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，釋放受神經(jīng)元活動(dòng)和疼痛的調(diào)節(jié)。
值得高興的是，研究者們針對人類神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)同樣存在PD-1的廣泛表達(dá)，且作用與上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果類似。這意味著在人類中也很有可能通過PD-1/L1軸來調(diào)控神經(jīng)功能。
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參考資料：
[1]https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00395-1
本文作者丨代絲雨
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