患者男，65 歲，因頭痛頭暈 1 日入院，查體病理反應(yīng)未引出，無高血壓、糖尿病等慢性病史，行腦 CT 及 MR 檢查未見異常，血液生化檢查顯示脂蛋白 α [Lp(a)] 895 mg/L(正常參考值 0～300 mg/L)，余實(shí)驗(yàn)室檢查均正常。\n患者頭暈頭痛和脂蛋白 α 升高有關(guān)嗎？需要干預(yù)嗎？怎么干預(yù)？\n臨床經(jīng)常見到 Lp(a)單純升高或合并高低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平的患者，是否需要干預(yù)在臨床還存在爭議。本文從以下方面對(duì) Lp(a)進(jìn)行介紹，以期幫助臨床醫(yī)生更好地應(yīng)對(duì)高 Lp(a)水平患者。
由一個(gè)大分子糖蛋白和兩個(gè) Apo A 蛋白通過二硫鍵與 Apo B 共價(jià)結(jié)合形成。Apo A 鏈包含 5 個(gè)富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域，稱為「kringles」。第 4 個(gè) kringle 與纖溶酶原的纖維蛋白結(jié)合部位同源，纖溶酶原是一種血漿蛋白，激活后可溶解血凝塊。\n由于結(jié)構(gòu)與纖溶酶原相似，Lp(a)通過與纖溶酶原競爭結(jié)合分子和細(xì)胞，妨礙纖溶酶原的激活，減少纖溶酶的生成，從而干擾纖維蛋白溶解。\nLp(a)還可通過高親和力受體與巨噬細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成以及膽固醇在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的沉積。\n02. Lp(a)受哪些因素影響？\n既往認(rèn)為血漿 Lp(a)水平主要是遺傳決定的，在人的一生中是穩(wěn)定的，并且無法進(jìn)行治療性干預(yù)。\n但近年研究發(fā)現(xiàn)，一些非遺傳因素會(huì)在一定程度上影響血漿 Lp(a)濃度，如酗酒、吸煙、肥胖、高膽固醇血癥等。有報(bào)道稱，酒精可使血漿 Lp(a)濃度降低 60% 左右，而多不飽和脂肪酸，如魚油以及棕桐油中的飽和脂肪酸也可使血漿 Lp(a)有一定的降低。\n03. Lp(a)檢測的臨床意義\n目前研究結(jié)果顯示，Lp(a)可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化以及血管炎癥，其升高是動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是冠狀動(dòng)脈支架膨脹不良和腦梗塞復(fù)發(fā)的重要影響因素。\n單獨(dú)檢測 Lp(a)尚不能作為診斷疾病評(píng)價(jià)疾病預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)。有研究顯示，血清同型半胱氨酸、超敏 C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和 Lp(a)聯(lián)合檢測有助于提高腦卒中診斷陽性率。\n冠心病患者血清中 hs-CRP、D 二聚體、LP(a)水平呈高表達(dá), 三者聯(lián)合檢測冠心病的陽性檢出率較高, 對(duì)冠心病的早期預(yù)防、治療及預(yù)后具有較高的診斷價(jià)值。\nLp(a)升高還可見于各種急性時(shí)相反應(yīng)、腎病綜合征、糖尿病腎病、妊娠和長期服用生長激素等。Lp(a)降低對(duì)某些疾病如肝硬化也有診斷價(jià)值，但具體限值尚無標(biāo)準(zhǔn)。\n04. Lp(a)升高需要干預(yù)嗎？\n雖然 Lp(a)升高是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但尚無大樣本量的臨床研究證實(shí)降低 Lp(a)水平可減少心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。\n目前降低心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的血脂靶點(diǎn)仍然是 LDL-C，只有在常規(guī)降脂治療無法達(dá)標(biāo)的高脂血癥患者，尤其是高 Lp(a)水平合并高 LDL-C 水平時(shí)，才考慮降 Lp(a)治療。\n05. 降 Lp(a)選什么藥？\n(1)煙酸\n煙酸(2 ～ 4 g/d)是降低 Lp(a)水平最有效的治療方法。煙酸可使 Lp(a)水平降低多達(dá) 38% ，其機(jī)制目前尚不清楚，可能通過降低細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，降低脂肪酶活性，減少脂肪組織中甘油三酯(TG)降解產(chǎn)生非酯化脂肪酸，從而減少肝臟合成膽固醇的原料，達(dá)到降低血脂的目的。\n同時(shí)，煙酸可致血漿內(nèi) TG 減少，使高密度脂蛋白(HDL)分解減少，而使其水平升高。\n然而，尚無數(shù)據(jù)表明使用煙酸降低 Lp(a)能改善臨床結(jié)局，其副作用明顯也廣受詬病。
煙酸主要副作用是潮紅和胃腸道反應(yīng)，有研究報(bào)道使用煙酸緩釋劑或與抗潮紅劑 laropiprant 聯(lián)合方案可減輕其副作用。\n小樣本臨床試驗(yàn)表明，煙酸和魚油合用可使 Lp(a)水平下降，且基礎(chǔ) Lp(a)水平越高，作用越明顯。\n(2)前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/kexin 9 型(PCSK9)抑制劑\nPCSK9 抑制劑 Alirocumab 和 evolocumab 已被批準(zhǔn)用于治療他汀類藥物無效或不能耐受的 LDL-C 升高的患者。這些藥物除了顯著降低 LDL-C(高達(dá) 70% )外，它們還能夠降低血漿 Lp(a)水平(高達(dá) 30% )。\n體外進(jìn)行的或使用體內(nèi)代謝示蹤劑的其他研究表明，PCSK9 抑制劑對(duì) Lp(a)的作用發(fā)生在 Lp(a)生物合成水平。\n(3)美泊米生(Mipomersen)\n美泊米生是一種 Apo B 反義寡核苷酸，在其 Ⅲ 期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)， Lp(a)降低 30% 。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，和安慰劑相比美泊米生在顯著降 LDL-C 的同時(shí)，有效降低 Lp(a)水平，但增加了注射局部反應(yīng)、流感樣癥狀及脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)。\n美泊米生目前已經(jīng)獲得 FDA 批準(zhǔn)，作為降脂藥物及飲食治療的輔助治療方法，用于純合子家族高膽固醇血癥患者的降 LDL-C\n治療。\n(4)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑\nCETP 是一種血漿糖蛋白，其介導(dǎo)膽固醇酯從 HDL 向 LDL 或極低密度脂蛋白(VLDL)的轉(zhuǎn)移，同時(shí)將等量的 TG 分子反向轉(zhuǎn)運(yùn)從而增加人體患心血管疾病的危險(xiǎn)性。CETP 抑制劑 anacetrapib 和 evacetrapib 均能顯著降低血漿 Lp(a) 濃度這些影響 Lp(a)的機(jī)制目前并不清楚。\n他汀類藥物是目前研究最多且療效最為肯定、臨床獲益最廣的調(diào)脂藥物，但降低 Lp(a)效果欠佳，甚至可能導(dǎo)致 Lp(a)水平輕度升高，這也許是接受他汀類治療達(dá)標(biāo)患者但仍然存在心腦血管疾病剩余風(fēng)險(xiǎn)的原因。
\n06. 降 Lp(a)非藥物療法：體外脂蛋白分離\n體外脂蛋白分離采用結(jié)合基質(zhì)或過濾器，從血液或血漿體外去除含 Apo B 的脂蛋白，包括 Lp(a)。脂蛋白體外分離可有效降低 Lp(a)水平并減少心血管事件，是治療純合子家族性高膽固醇血癥的一種重要方法。\n單次脂蛋白分離可以降低 Lp(a)達(dá) 60 ～ 75% ，每周或每兩周進(jìn)行單采血液成分導(dǎo)致平均區(qū)間濃度顯著降低達(dá) 25 ～ 40% 。大多數(shù)分離術(shù)(如肝素誘導(dǎo)體外 LDL 沉淀法、脂蛋白直接吸附、脂質(zhì)過濾和免疫吸附)均可降低 LDL 和 Lp(a)。Lp(a)單采術(shù)昂貴且耗時(shí)，但其副作用非常少。\n讓我們再回到文章開篇那個(gè)患者，急性起病，沒有神經(jīng)功能缺損，未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)器質(zhì)性病變，進(jìn)一步行 DSA 后未發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)及顱內(nèi)血管異常。\n排除高血壓、偏頭痛、腦梗塞、靜脈血栓等疾病可能，給予處方氟桂利嗪膠囊 5 mg，每晚睡前口服 1 粒。一周后電話隨訪，患者癥狀明顯緩解，囑再服藥 1 周停藥，后患者癥狀未再發(fā)作，說明患者頭痛頭暈癥狀可能與 Lp(a)并無關(guān)聯(lián)。\n由于該患者僅單純 Lp(a)升高，除年齡外并無其他心腦血管高風(fēng)險(xiǎn)因素，故未作特殊干預(yù)，囑定時(shí)來院體檢
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