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各位病理界同仁：大家好，我受國(guó)家衛(wèi)計(jì)委醫(yī)院管理研究所的委托，今天和大家一起來探討肺癌病理規(guī)范化診斷的有關(guān)問題。

實(shí)際上，肺癌規(guī)范化的病理診斷不僅適用于各個(gè)醫(yī)院的病理科，也適用于那些有資質(zhì)開展病理診斷的所謂的第三方醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

這個(gè)規(guī)范的制定是嚴(yán)格執(zhí)行了國(guó)家衛(wèi)計(jì)委有關(guān)病理方面的各個(gè)規(guī)定和法規(guī)。關(guān)于這方面的內(nèi)容和其他系統(tǒng)的腫瘤一樣，其有一定的術(shù)語(yǔ)和定義。

應(yīng)該說肺癌病理診斷相關(guān)的術(shù)語(yǔ)和定義有很多。我們?cè)谶@里只是選取其中幾個(gè)關(guān)鍵的，如附壁樣生長(zhǎng)，或者叫l(wèi)epidic growth pattern ，原位腺癌（AIS）和微小浸潤(rùn)性腺癌（MIA）進(jìn)行講述。

雖然這幾個(gè)概念比較簡(jiǎn)單，但在實(shí)際工作當(dāng)中，無論什么級(jí)別的醫(yī)院，對(duì)其掌握程度和應(yīng)用方面都存在一定的問題，常常會(huì)出現(xiàn)一些疑惑和疑慮。因此，我們會(huì)在以下的內(nèi)容中逐漸的把這些概念逐一加以說明。

就肺癌標(biāo)本類型來說，首先為細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，包括痰液、胸水、支氣管刷片等，其次為小活檢標(biāo)本，尤其是經(jīng)皮肺穿刺活檢以及超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管鏡肺穿刺活檢(（EBUS-TBNA）取材）組織，最后為手術(shù)切除標(biāo)本，包括肺段肺葉切除標(biāo)本及全肺切除標(biāo)本等。

肺癌組織的固定與其他系統(tǒng)器官及組織的固定一樣。

肺癌標(biāo)本的描述和取材，日益受到人們的極大關(guān)注，相關(guān)內(nèi)容請(qǐng)大家參考總論相關(guān)方面的內(nèi)容。

在肺癌的大體描述和取材方面，我們必須要強(qiáng)調(diào)的最重要的內(nèi)容之一是觀察腫瘤與胸膜的關(guān)系。其原因在于，有時(shí)盡管腫瘤體積很小，有可能直徑小于3 CM, 但是如果腫瘤突破了胸膜，腫瘤分期則為T2A，也就是說雖然腫瘤原發(fā)灶小于3 CM，但在這種情況下其分期相當(dāng)于直徑5-7 CM腫瘤的分期。另外，如果腫瘤穿透胸膜造成血性胸水的產(chǎn)生，或者胸膜的臟層及壁層兩層出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性癌結(jié)節(jié)，則腫瘤分期相當(dāng)于M1，相比較來說預(yù)后會(huì)更不理想。因此，無論任何時(shí)候都應(yīng)該強(qiáng)調(diào)觀察腫瘤與胸膜的關(guān)系。另一方面，我們必須要強(qiáng)調(diào)觀察腫瘤與支氣管及斷端的關(guān)系，以明確腫瘤是否切凈及和支氣管的關(guān)系。當(dāng)肺癌取材時(shí)，如果腫瘤切除標(biāo)本有氣管或較大的支氣管，必須沿氣管或支氣管剪開，這樣就能充分顯示腫瘤與氣管或支氣管的相互關(guān)系，然后再取材，而不是直接將腫瘤切開進(jìn)行取材。還有如果腫瘤位于支氣管內(nèi)，標(biāo)本取材時(shí)，尤其是沖洗標(biāo)本時(shí)，切記小心，以免標(biāo)本的丟失。另外，肺癌袖狀切除標(biāo)本比較特殊，其腫瘤兩端往往都有離斷的器官，因此取材時(shí)要描述兩端支氣管斷端有無腫瘤殘留，及其和腫瘤的關(guān)系。

實(shí)際上，困擾病理醫(yī)生的最大問題是X線或CT檢查顯示出來的所謂毛玻璃樣影(ground glass opacity，GGO)，如果標(biāo)本是均質(zhì)的毛玻璃樣影，且沒有任何實(shí)性病變?cè)?，則取材非常困難。假如臨床手術(shù)醫(yī)生將腫物用掛線等方法進(jìn)行標(biāo)記，則非常有利于病理醫(yī)生取材。然而，假如做不到這一點(diǎn)，則至少不能將腫瘤像其他腫瘤那樣直接剖開，結(jié)果會(huì)導(dǎo)致取材時(shí)更難找到腫物。

為了達(dá)到高質(zhì)量的病理取材，希望病理醫(yī)生能夠掌握一些影像學(xué)知識(shí)。因?yàn)楫?dāng)今許多高水平的醫(yī)院施行肺癌肺段肺葉切除術(shù)后，會(huì)將標(biāo)本再縫合，然后充氣，針對(duì)此類標(biāo)本取材時(shí)，如果具備影像學(xué)知識(shí)，盡管腫物沒有實(shí)變區(qū)，也會(huì)根據(jù)CT影像學(xué)改變大致判斷腫物所在的位置，從而能夠準(zhǔn)確取材，因此，病理醫(yī)生掌握一些影像學(xué)知識(shí)是很有必要的。

下面講述的問題就是關(guān)于病理診斷的問題。就這一問題來講，依據(jù)的是發(fā)布于2015年的最新版的WHO分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)。與以往的WHO分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)不同的是，新版WHO分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了肺癌的浸潤(rùn)前病變，如鱗狀細(xì)胞癌的浸潤(rùn)前病變包括鱗狀上皮異型增生和原位癌；腺癌的浸潤(rùn)前病變包括AAH即非典型腺瘤性增生和原位腺癌（AIS）；而神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的浸潤(rùn)前病變包括特異性或特發(fā)性的，彌漫性的肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生和微小瘤（tumorlet）。以上相關(guān)概念以及診斷標(biāo)準(zhǔn)，在下面的內(nèi)容中會(huì)有所提及。

首先第一個(gè)問題就是肺癌的浸潤(rùn)前病變AAH，也稱為非典型腺瘤性增生，其定義是小于0.5厘米的單個(gè)，或者是多個(gè)孤立性的病灶。換句話說非典型腺瘤性增生（AAH）是可以單發(fā)也可以多發(fā)的孤立性的病灶，表現(xiàn)為單一的lepidic生長(zhǎng)方式。需要指出的是這種生長(zhǎng)方式一定是單一的，又稱為附壁樣生長(zhǎng)方式，特點(diǎn)是或者緊貼肺泡壁生長(zhǎng)，或者沿著肺泡壁生長(zhǎng)。需要注意的是不能按字面翻譯成鱗屑樣腺癌或鱗屑樣生長(zhǎng)方式，既不符合中國(guó)人的語(yǔ)言表達(dá)方式，也不符合病變的實(shí)質(zhì)，翻譯時(shí)一定要體現(xiàn)出沿著肺泡壁或附壁樣生長(zhǎng)的特征。實(shí)際上，絕大部分非典型腺瘤性增生（AAH）在影像學(xué)上表現(xiàn)為毛玻璃樣影（GGO）。組織學(xué)特征性改變?yōu)椴≡钚∮?.5 CM, 腫瘤與周圍肺組織有延續(xù)。低倍鏡下，增生的腫瘤細(xì)胞沿著肺泡壁生長(zhǎng)。雖然與周圍正常的肺泡壁之間有過渡，然而總體上界限清楚。高倍鏡下，腫瘤組織包含兩種細(xì)胞成分，一種可能為立方狀細(xì)胞，是肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞，另一種可能為釘狀細(xì)胞，是Clara細(xì)胞。不管是哪種細(xì)胞，都呈單行排列，細(xì)胞排列較疏松，細(xì)胞之間有一些裂隙，可見雙核甚至多核瘤細(xì)胞，但核分裂像幾乎罕見，或者沒有。這種非典型腺瘤性增生（AAH）的腫瘤細(xì)胞增生可能是低級(jí)別的，也有可能是高級(jí)別的。所謂的高級(jí)別，就是表現(xiàn)為細(xì)胞增生較低級(jí)別更密集一些，總體上，病變范圍仍小于0.5 CM。

目前有研究認(rèn)為，將非典型腺瘤性增生（AAH）分為低級(jí)別和高級(jí)別沒有任何臨床意義，因此，沒有必要進(jìn)行區(qū)分，同時(shí)也沒有必要將非典型腺瘤性增生（AAH）分為肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞型或者Clara細(xì)胞型。如果是進(jìn)行相關(guān)內(nèi)容的科學(xué)研究另當(dāng)別論，但是在非典型腺瘤性增生（AAH）臨床診斷方面，區(qū)分高級(jí)別與低級(jí)別沒有任何意義。

需要注意的是，絕大多數(shù)甚至幾乎所有的非典型腺瘤性增生（AAH）表現(xiàn)為非粘液性的細(xì)胞增生，如肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞或Clara細(xì)胞，迄今為止，肺上皮性腫瘤未見有關(guān)粘液性的非典型腺瘤性增生（AAH）報(bào)道。對(duì)肺粘液性癌來說，其發(fā)生機(jī)制可能與細(xì)胞化生有關(guān)，與非粘液性癌有本質(zhì)的不同，這也是非典型腺瘤性增生（AAH）的定義和診斷的標(biāo)準(zhǔn)。

另外需要注意的是，診斷非典型腺瘤性增生（AAH）時(shí)，一定要與炎癥或纖維化所引起的肺泡細(xì)胞的腺樣增生，或稱為AAH樣的反應(yīng)性增生進(jìn)行鑒別，不能誤診為非典型腺瘤性增生（AAH）。雖然非典型腺瘤性增生（AAH）是一種非浸潤(rùn)性的病變，但本質(zhì)是腫瘤性的病變，而肺炎癥或纖維化的改變，組織背景主要是纖維化。纖維化改變中伴有炎癥表現(xiàn)，這是機(jī)化性肺炎的組織學(xué)特點(diǎn)。纖維化的成分中有時(shí)還可摻雜一些炎癥細(xì)胞等，纖維化病灶之間或者病灶的周圍，常常會(huì)出現(xiàn)上述AAH樣的增生，也就是沿著肺泡壁生長(zhǎng)的生長(zhǎng)模式，但是它總體上病變是一種纖維化，是一種炎癥性病變，并不是非典型腺瘤性增生（AAH）。這種增生是發(fā)生在炎癥和纖維化時(shí)的一種反應(yīng)性增生。另外，當(dāng)炎癥反應(yīng)時(shí)，在主要表現(xiàn)為炎癥的背景中，也有可能出現(xiàn)一些腺泡樣的肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞增生，非常類似于浸潤(rùn)性病變，即腺泡性結(jié)構(gòu)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，因此，要注意這是一種反應(yīng)性的肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞增生，表現(xiàn)為腺樣增生，或者稱為AAH樣的反應(yīng)性增生，不能把這種增生現(xiàn)象診斷為非典型腺瘤性增生（AAH）。因此，這也是在實(shí)際工作中，尤其在冰凍診斷的過程當(dāng)中，往往將炎癥性病變過診斷為腫瘤性病變的一個(gè)根本性的原因，問題主要在于沒有認(rèn)識(shí)并真正理解非典型腺瘤性增生（AAH）的概念和定義。非典型腺瘤性增生（AAH）只能呈現(xiàn)單一的生長(zhǎng)方式，即單一的lepidic（附壁樣）生長(zhǎng)方式。而機(jī)化性肺炎或炎性假瘤，其AAH樣反應(yīng)性增生模式和分布與非典型腺瘤性增生（AAH）不一樣，前者AAH樣反應(yīng)性增生常常分布在病變周圍，也可能在病變的中央，總體來說分布沒有規(guī)律性，而真正的非典型腺瘤性增生（AAH）表現(xiàn)為單一的lepidic（附壁樣）生長(zhǎng)方式，且?guī)缀鯖]有纖維化和炎癥反應(yīng)。即使有，也只是輕微的纖維化，纖維化伴有一些炎癥，甚至可能有假淋巴濾泡形成，但是這些改變不是主要的，是可以忽略的，而反應(yīng)性的AAH樣增生，炎癥是其主要組織學(xué)背景。如果對(duì)反應(yīng)性AAH增生進(jìn)行TTF-1免疫組化標(biāo)記，結(jié)果會(huì)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)性增生的細(xì)胞為肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞，細(xì)胞分布沒有規(guī)律性，疏密不等，而真正的AAH增生的肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞均勻分布，二者分布完全不一樣。另外，要注意不能將所謂塌陷的肺泡細(xì)胞當(dāng)做非典型腺瘤性增生（AAH）。像這一病例，低倍鏡下，有時(shí)肺泡發(fā)生塌陷，胸膜的下緣出現(xiàn)實(shí)變的區(qū)域。高倍鏡下，病變肺泡腔變狹窄，大量增生的肺泡壁發(fā)生折疊，因此低倍鏡下，似乎存在非典型腺瘤性增生（AAH），但是CD34免疫組化標(biāo)記，顯示肺泡壁仍然存在，只是肺泡腔變小。由于肺泡壁塌陷折疊在一起，但肺泡壁上的血管清晰可見，而TTF-1免疫組化標(biāo)記發(fā)現(xiàn)，這些增生的肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞并不像真正的AAH那樣嚴(yán)格地沿著肺泡壁生長(zhǎng)，細(xì)胞均勻分布，而是疏密不等分布?？傮w上看，增生細(xì)胞數(shù)量較少，而且疏密不等分布，因此，不能把塌陷的肺泡誤診為非典型腺瘤性增生（AAH）。

下面一個(gè)問題是肺癌的浸潤(rùn)前病變?cè)幌侔?/span>，又稱為AIS。相應(yīng)的AIS定義為一種單一的lepidic（附壁樣）生長(zhǎng)方式的腫瘤。其生長(zhǎng)方式仍然是單一的生長(zhǎng)方式，很少有纖維化和炎癥。表現(xiàn)為lepidic（附壁樣）生長(zhǎng)的局灶性的直徑≤3個(gè)厘米的小腺癌。這是一種小的腺癌，且直徑≤3 CM。它與非典型腺瘤性增生（AAH）不同點(diǎn)在于細(xì)胞密度增加，細(xì)胞之間缺乏間隙，肺泡孔消失，細(xì)胞均勻一致分布，與周圍的正常肺組織截然分開，不像非典型腺瘤性增生（AAH）那樣與周圍的肺泡有點(diǎn)延續(xù)，即腫瘤界限非常清楚。另外一個(gè)特點(diǎn)，原位腺癌（AIS）是以非粘液性為主，也就是說絕大多數(shù)的原位腺癌（AIS）都是非粘液性的癌。非粘液性癌的腫瘤細(xì)胞可能是肺泡上皮，也可能是Clara細(xì)胞，而不是粘液細(xì)胞。非粘液性的原位腺癌（AIS）常常出現(xiàn)間隔的增寬，這種情況與上面所講的局灶性纖維化是兩種概念。比如這個(gè)病例肺泡間隔較正常的肺泡間隔都增寬，且基本上為均勻的增寬，肺泡間隔寬度基本一致。高倍鏡下如上所講，細(xì)胞密度較大，細(xì)胞之間缺乏界限，空隙消失。粘液性的原位腺癌（AIS）非常罕見，因此，診斷粘液性的原位腺癌（AIS）一定要慎重，即必須排除其不是一個(gè)離散的粘液腺癌。離散和孤立有的時(shí)候是有差別的，孤立是指單個(gè)，可以多發(fā)，但每一個(gè)都表現(xiàn)為孤立性，相互無關(guān)連，而離散是界限清楚的，至關(guān)重要的是其周圍的鄰近肺組織內(nèi)絕對(duì)不存在微小的浸潤(rùn)癌成分。不論如何強(qiáng)調(diào)這一點(diǎn)都不過分，因?yàn)檎骋盒栽幌侔┏３Ｊ且粋€(gè)浸潤(rùn)性腺癌的一部分。由于腫瘤常常是多中心發(fā)生，腫瘤細(xì)胞成片狀生長(zhǎng)，雖然總體上腫瘤是一個(gè)大的浸潤(rùn)性腫瘤，然而，因?yàn)槿〔牡脑?，如果腫瘤出現(xiàn)連續(xù)性中斷，則有可能僅取到部分腫瘤即離散的病灶，因此，診斷粘液性的原位腺癌（AIS）必須非常慎重。

下面講述浸潤(rùn)性腺癌。

關(guān)于浸潤(rùn)性腺癌目前提出了一種新概念稱之為微小浸潤(rùn)性腺癌，也稱為MIA。它的定義是以lepidic（附壁樣）生長(zhǎng)方式為主。這一點(diǎn)和上面所講的非典型腺瘤性增生（AAH）及原位腺癌（AIS）單一的lepidic（附壁樣）生長(zhǎng)方式不同，而是存在多種生長(zhǎng)方式，以lepidic（附壁樣）生長(zhǎng)方式為主，不排除其他生長(zhǎng)方式的存在，比如腺泡型、乳頭型等。

微小浸潤(rùn)性腺癌（MIA）的大小要求與原位腺癌（AIS）一樣，即直徑≤3 CM孤立的，離散的小腺癌，微小浸潤(rùn)灶可能為單個(gè)，也可能為多個(gè)。盡管絕大多數(shù)微浸潤(rùn)灶是單個(gè)，但可以出現(xiàn)多個(gè)病灶，只是各個(gè)病灶之間必須是離散的。雖然可以出現(xiàn)浸潤(rùn)性成分，但是任何一個(gè)浸潤(rùn)灶的最大直徑都必須≤0.5 CM，如果超過0.5 CM，則稱為浸潤(rùn)性腺癌。

浸潤(rùn)性的判定標(biāo)準(zhǔn)為：腫瘤出現(xiàn)lepidic（附壁樣）生長(zhǎng)以外的其他生長(zhǎng)方式，如腺泡樣、乳頭狀、微乳頭狀或者實(shí)性生長(zhǎng)的腫瘤組織，或者是腫瘤細(xì)胞在肌纖維母細(xì)胞的間質(zhì)中浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。測(cè)量浸潤(rùn)性成分的最大徑，如果≤0.5 CM稱之為微小浸潤(rùn)性腺癌，如果>0.5 CM稱之為浸潤(rùn)性腺癌。然而，有一種特殊情況需要警惕，當(dāng)存在下列任何一種方式的腫瘤播散，如侵犯淋巴管及血管，累及胸膜，出現(xiàn)腫瘤壞死或者進(jìn)入氣道（through airspaces），不管原發(fā)病灶大小如何，都必須診斷為浸潤(rùn)性腺癌。也就是說，即使原發(fā)灶非常小，浸潤(rùn)性病灶≤0.5 CM，只要出現(xiàn)腫瘤的播散現(xiàn)象，就應(yīng)該診斷為浸潤(rùn)性腺癌。

下面舉一些病例子來講，這個(gè)腫瘤病灶較小，≤1.5 CM，周圍界限清楚，低倍鏡下，腫瘤周圍主要以lepidic（附壁樣）生長(zhǎng)方式生長(zhǎng)，一種沿著肺泡壁生長(zhǎng)的模式，然而在病灶的中央可見實(shí)變區(qū)，大小≤0.5 CM，并可見纖維化及炎癥，腫瘤以腺泡狀或乳頭狀生長(zhǎng)方式生長(zhǎng)，這些即是浸潤(rùn)性成分。通過測(cè)量浸潤(rùn)性成分的大小就可以判斷是微小浸潤(rùn)性腺癌，還是浸潤(rùn)性腺癌。

因此，出現(xiàn)lepidic（附壁樣）以外的生長(zhǎng)方式稱為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)方式，諸如腺泡狀生長(zhǎng)方式，周圍有腫瘤性間質(zhì)反應(yīng)，乳頭狀生長(zhǎng)方式，還有如果肺泡腔內(nèi)出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，也可被看作是浸潤(rùn)性成分，一種浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的形式。微乳頭狀生長(zhǎng)方式即肺泡腔內(nèi)出現(xiàn)微乳頭結(jié)構(gòu)，CK免疫組化標(biāo)記陽(yáng)性，由此認(rèn)為，如果腫瘤出現(xiàn)lepidic（附壁樣）以外的任何一種生長(zhǎng)方式，均被看作是浸潤(rùn)性成分。可以依據(jù)浸潤(rùn)性成分的大小，來進(jìn)行微小浸潤(rùn)性腺癌或者浸潤(rùn)性腺癌的鑒別診斷。

注意在實(shí)際工作中，往往由于認(rèn)識(shí)的不充分，將非浸潤(rùn)性成分誤診為浸潤(rùn)性成分，比如將折疊的肺泡當(dāng)作腺樣結(jié)構(gòu)，從而看作腺泡狀生長(zhǎng)方式，真正的腺泡狀生長(zhǎng)方式腫瘤周圍有間質(zhì)反應(yīng)。還有將肺泡壁的斷面當(dāng)作乳頭狀結(jié)構(gòu)，從而看作浸潤(rùn)性成分。再有就是將肺泡內(nèi)的炎細(xì)胞，尤其是冰凍診斷時(shí)將成片的巨噬細(xì)胞當(dāng)作腫瘤細(xì)胞，這樣作為浸潤(rùn)性成分就要求測(cè)量其大小，所有這些都是實(shí)際工作中需要注意的問題。

另外，需要注意的問題是，如果一個(gè)腫瘤原發(fā)灶盡管直徑可能≤3 CM，但其存在多個(gè)微浸潤(rùn)灶，且每個(gè)病灶直徑≤0.5 CM，那么如何進(jìn)行判斷。舉個(gè)具體的例子，一個(gè)腫瘤原發(fā)灶直徑為3 CM，其中有3個(gè)微浸潤(rùn)灶，直徑均≤0.5 CM，判斷時(shí)根據(jù)計(jì)算公式將每一個(gè)浸潤(rùn)成分所占總體腫瘤的百分比相加，然后乘以整個(gè)腫瘤的直徑3 CM，結(jié)果如果>0.5 CM為浸潤(rùn)性腺癌，≤0.5 CM則為微小浸潤(rùn)性腺癌。就上例來說，雖然每個(gè)病灶都≤0.5 CM為微小浸潤(rùn)性腺癌，但最后的計(jì)算數(shù)值>0.5 CM，則診斷為浸潤(rùn)性腺癌。診斷不同，治療方案的選擇及預(yù)后等則完全不同。

在這里介紹一個(gè)診斷非典型腺瘤性增生（AAH），原位腺癌（AIS）,微小浸潤(rùn)性腺癌（MIA）需要注意的事項(xiàng)。

第一點(diǎn)：診斷非典型腺瘤性增生（AAH），原位腺癌（AIS）,微小浸潤(rùn)性腺癌（MIA）的診斷前提必須是完全送檢，充分取材，而這一點(diǎn)在冰凍診斷時(shí)做不到，除非送檢組織較小，可以較完整的取材，但做不到充分取材，因此，冰凍診斷非典型腺瘤性增生（AAH），原位腺癌（AIS）,微小浸潤(rùn)性腺癌（MIA）時(shí)一定要慎重或者加以說明，如不能排除，或者術(shù)后充分取材，或者免疫組化進(jìn)一步明確等?？傊?，一定要有說明。第二點(diǎn)：當(dāng)腫瘤>0.5 CM，組織形態(tài)上細(xì)胞密度較大，最好診斷為原位腺癌（AIS），而不要診斷為非典型腺瘤性增生（AAH）。盡管有研究者認(rèn)為或者理論上非典型腺瘤性增生（AAH）腫瘤大小有時(shí)可>1 CM，然而在這種情況下如果細(xì)胞密度稍有增大，診斷原位腺癌（AIS）而不是非典型腺瘤性增生（AAH）是恰當(dāng)?shù)?。雖然原位腺癌（AIS）和微小浸潤(rùn)性腺癌（MIA）都是直徑≤3 CM的腫瘤，但是當(dāng)腫瘤直徑>3 CM時(shí)，如果沒有充分取材，就不要輕易診斷為原位腺癌（AIS），而應(yīng)該診斷“l(fā)epidic（附壁樣）生長(zhǎng)為主的腺癌，浸潤(rùn)不能除外”。第三點(diǎn)：由于取材有限，不能依據(jù)氣管鏡或穿刺活檢的小標(biāo)本診斷非典型腺瘤性增生（AAH），原位腺癌（AIS）,微小浸潤(rùn)性腺癌（MIA）。換句話說，不是不能診斷，而是不能夠明確診斷，要一定加以附加說明才能夠診斷。

接著講下一個(gè)問題，有關(guān)非典型腺瘤性增生（AAH），原位腺癌（AIS）,微小浸潤(rùn)性腺癌（MIA）的ICD編碼和TNM分期問題。

實(shí)際上，非典型腺瘤性增生（AAH）的ICD編碼是0, 且沒有包括在TNM分期中。

對(duì)于原位腺癌（AIS）來說，無論是粘液性的和非粘液性的原位腺癌（AIS），ICD編碼均是2，這種情況與其他部位的原位癌一樣，而且也沒有包括在TNM分期中。事實(shí)上，和其他部位的原位癌一樣，肺的原位腺癌（AIS）應(yīng)該都是Tis，只是肺有兩種原位癌，分別為腺癌的Tis和鱗狀細(xì)胞癌的Tis。

非粘液性的微小浸潤(rùn)腺癌ICD編碼是2，而粘液性的是3，因此，要再次充分理解粘液性的微小浸潤(rùn)腺癌的診斷一定要慎重。由于其很少見，且ICD編碼是3，從某種程度上講將粘液性的微小浸潤(rùn)腺癌診斷為粘液性的浸潤(rùn)性腺癌也不足為過。

微小浸潤(rùn)性腺癌（MIA）是惡性腫瘤，且腫瘤直徑達(dá)到>3 CM，因此，直徑>3 CM的微小浸潤(rùn)性腺癌（MIA），不能肯定有100%的無病生存率，應(yīng)該診斷為“存有疑慮的微小浸潤(rùn)性腺癌（MIA）”，也就是說不論是粘液性的還是非粘液性的微小浸潤(rùn)性腺癌（MIA）都是一種存有疑慮的微小浸潤(rùn)性腺癌（MIA），目前尚沒有證據(jù)表明，它具有100%的無病生存率。由此建議將直徑>3 CM的非連續(xù)性的微浸潤(rùn)性腺癌診斷為lepidic（附壁樣）生長(zhǎng)為主的腺癌，或者將>3 CM的粘液性的微浸潤(rùn)性腺癌診斷為浸潤(rùn)性的粘液腺癌都是允許的。

肺部腫瘤具有一種獨(dú)有的播散方式，稱為沿氣道播散（through airspaces），也就是沿著肺泡腔播散，也稱為氣腔播散。這是肺腫瘤除了侵犯血管、淋巴管及胸膜外的一種腫瘤播散方式，是其他部位腫瘤所不具有的。其與腫瘤內(nèi)部肺泡腔內(nèi)存在腫瘤細(xì)胞的意義是不一樣的，前者是腫瘤細(xì)胞離開腫瘤主體部分，經(jīng)過正常的肺泡腔擴(kuò)散，到達(dá)距離腫瘤以遠(yuǎn)的部位，是一種腫瘤擴(kuò)散方式，提示預(yù)后很差，而后者癌的腺腔內(nèi)可見癌細(xì)胞，是腫瘤的直接浸潤(rùn)。其意義在于，肺部腫瘤一旦出現(xiàn)了沿氣道（through airspaces）播散方式，提示腫瘤預(yù)后很差，即使原位灶出現(xiàn)≤0.5 CM的浸潤(rùn)灶，也不能診斷為微小浸潤(rùn)性腺癌，而應(yīng)該診斷為浸潤(rùn)性腺癌。尤其是，經(jīng)過微創(chuàng)手術(shù)（非開胸的一種微創(chuàng)手術(shù)）切除的標(biāo)本，常常是肺葉或肺段的切除標(biāo)本，冰凍診斷時(shí)如果發(fā)現(xiàn)存在沿氣道（through airspaces）播散方式，則需及時(shí)提醒手術(shù)醫(yī)生病變需擴(kuò)大切除，否則可能很快復(fù)發(fā)甚至轉(zhuǎn)移。

以上是將個(gè)人認(rèn)為的診斷浸潤(rùn)前病變或微浸潤(rùn)性癌時(shí)有可能出現(xiàn)的一些糾結(jié)、或者對(duì)概念或定義理解得不透徹，或者存在矛盾的地方進(jìn)行了分析和歸納，希望起到拋磚引玉的效果，也希望大家共同交流。個(gè)人認(rèn)為，影響術(shù)中冰凍和術(shù)后病理診斷的就是這些小癌，或者說是非浸潤(rùn)性的病變，而對(duì)于浸潤(rùn)性癌則相對(duì)簡(jiǎn)單，因?yàn)樾掳鎃HO分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)與舊版很相近，改動(dòng)較小，唯一的改變就是將以主要生長(zhǎng)方式進(jìn)行腺癌的分類替換為以5%遞增量對(duì)各種生長(zhǎng)方式進(jìn)行半定量描述。因?yàn)榻^大多數(shù)的腺癌是一種混合性的癌，且按照所占比例由高到低，依據(jù)百分比進(jìn)行描述。將原來10%遞增量變?yōu)?%遞增量?jī)?yōu)點(diǎn)在于區(qū)分得更為細(xì)致，更有利于區(qū)分不同腫瘤成分。例如腺鱗癌，一種成分是48%，另一種成分是52%，有的時(shí)候相關(guān)無幾，無法以10%遞增量進(jìn)行區(qū)分，而以5%遞增量就很容易將兩種不同的腫瘤成分區(qū)分開來。眾所周知，腺癌的分型包括lepidic（附壁樣）型、腺泡型、乳頭狀型、微乳頭狀型、實(shí)性型及變異型。變異型又包括浸潤(rùn)性粘液腺癌、胎兒型、膠樣型和腸型等。以上腺癌分型在這里將大致介紹一下。

關(guān)于腺泡型的腺癌，不再贅述，但是有一點(diǎn)需要注意：過去曾經(jīng)提到的篩狀癌，強(qiáng)調(diào)形態(tài)學(xué)特點(diǎn)為篩孔的形成，而不是背靠背。這種篩孔結(jié)構(gòu)與乳腺癌中導(dǎo)管內(nèi)篩狀癌結(jié)構(gòu)相似，這種生長(zhǎng)方式的癌預(yù)后非常差。除了這種特殊類型的篩孔癌，其余的都?xì)w入腺泡型腺癌中。

單一生長(zhǎng)的胎兒型腺癌是一個(gè)低級(jí)別腫瘤，且低級(jí)別最常見。胎兒型腺癌多數(shù)是低級(jí)別的，低倍鏡下類似于子宮內(nèi)膜改變，細(xì)胞可以多層，特征性改變是底層細(xì)胞核下有空泡，腫瘤間質(zhì)是正常的。如果腫瘤間質(zhì)也表現(xiàn)為惡性，則診斷為肺母細(xì)胞瘤。其與肺母細(xì)胞瘤的區(qū)別就在于間質(zhì)是正常的，上皮是惡性的。在這里，還可看到一個(gè)鱗狀化生樣的小體，稱為桑椹體，這是胎兒型腺癌最典型的組織學(xué)表現(xiàn)之一。胎兒型腺癌β-Catenin免疫組化標(biāo)記核陽(yáng)性，這也是胎兒型腺癌的一個(gè)特點(diǎn)。關(guān)于胎兒型腺癌β-Catenin免疫組化標(biāo)記核陽(yáng)性這一點(diǎn)，我們以前做過的大量研究表明，除了胎兒型腺癌陽(yáng)性，其他類型的腺癌也會(huì)出現(xiàn)陽(yáng)性，只是陽(yáng)性率較低而已。對(duì)于高級(jí)別胎兒型腺癌的診斷要慎重，只有當(dāng)胎兒型成分達(dá)到50%以上才能診斷高級(jí)別胎兒型腺癌。實(shí)際上做出這樣的診斷會(huì)非常困難 ，因?yàn)楦呒?jí)別胎兒型腺癌會(huì)出現(xiàn)腺泡型、乳頭狀及微乳頭狀結(jié)構(gòu)，甚至出現(xiàn)實(shí)性及粘液性結(jié)構(gòu)等導(dǎo)致和其他的腺癌無法區(qū)分。其實(shí)高級(jí)別胎兒型腺癌非常少見，將其診斷為其他類型的腺癌應(yīng)該也是可以的。

腸型腺癌新版WHO也提到，非常類似于發(fā)生于胃腸道的相應(yīng)腫瘤，組織學(xué)特點(diǎn)為形態(tài)多樣，出現(xiàn)腺泡腺管狀結(jié)構(gòu)，腔隙內(nèi)可見大量的壞死。發(fā)生于肺的腸型腺癌需要注意的最大問題是，要與轉(zhuǎn)移性的發(fā)生于胃腸道或者結(jié)直腸腺癌進(jìn)行鑒別，這一點(diǎn)極其重要。另外需要注意的是，診斷時(shí)并不是所有的肺的腸型腺癌CK7及TTF-1免疫組化標(biāo)記都是陽(yáng)性。如果TTF-1免疫組化標(biāo)記陽(yáng)性，則對(duì)鑒別診斷是原發(fā)性腺癌還是胃腸道轉(zhuǎn)移，或者結(jié)直腸轉(zhuǎn)移性腺癌可能會(huì)有幫助。診斷肺的腸型腺癌一個(gè)最基本的要求是，腸上皮分化的標(biāo)記物至少要有一種為陽(yáng)性。實(shí)際上有文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)生于結(jié)直腸的癌偶爾也表達(dá)TTF-1，這就造成了診斷上判斷腫瘤究竟是原發(fā)性還是轉(zhuǎn)移性的極大困惑。就這一點(diǎn)來說，肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A( surfactant-associat-ed proteins,SP-A)和B及Napsin-A免疫組化標(biāo)記陽(yáng)性對(duì)于判斷肺的原發(fā)性腸型腺癌有幫助。另外，對(duì)于肺的腸型腺癌，在腫塊周圍的肺泡壁上可能會(huì)出現(xiàn)一些腫瘤細(xì)胞沿著肺泡壁生長(zhǎng)的特點(diǎn)，即lepidic（附壁樣）生長(zhǎng)方式，這對(duì)于確定肺的原發(fā)性腸型腺癌非常有幫助，相反轉(zhuǎn)移性腺癌周圍界限清楚，腫瘤膨脹性生長(zhǎng)，而不是沿著肺泡壁生長(zhǎng)。但是，總的來說，充分了解臨床病史是最重要的。

下面講述關(guān)于鱗狀細(xì)胞癌診斷的問題。

鱗狀細(xì)胞癌也像腺癌一樣有癌前病變，包括鱗狀上皮異型增生和原位癌，

目前將鱗狀細(xì)胞癌分為3種類型：角化型、非角化型和基底細(xì)胞樣型。其中角化型鱗狀細(xì)胞癌診斷非常容易，光鏡即可診斷，不需要免疫組化標(biāo)記，但是對(duì)于非角化型和基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌，必須依靠免疫組化標(biāo)記才能確定，否則，無法與大細(xì)胞癌及實(shí)性腺癌相鑒別。更別說實(shí)性腺癌有的時(shí)候不一定有明顯的免疫反應(yīng)產(chǎn)生，非角化型鱗狀細(xì)胞癌偶爾也會(huì)出現(xiàn)胞質(zhì)空亮的現(xiàn)象，就像過去所診斷的透明細(xì)胞鱗狀細(xì)胞癌。因此，免疫組化標(biāo)記在診斷方面是必須的。

至于將基底細(xì)胞樣型從非角化型鱗狀細(xì)胞癌中劃分出來，其原因在于基底細(xì)胞樣型鱗狀細(xì)胞癌有特殊的基因表型。其不僅有特殊的基因表型，而且在很多方面與小細(xì)胞癌難以鑒別，如腫瘤周圍有柵欄狀排列、中央呈粉刺樣壞死，可見菊形團(tuán)及核分裂。其病理性核分裂與小細(xì)胞癌非常接近甚至更高，偶爾還表達(dá)CD56、CgA和Syn，因此，二者鑒別診斷就更加困難，同時(shí)因?yàn)橹委熢瓌t的不同，區(qū)分二者就顯得非常有意義。一般來說，基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌相鑒別，如果病變典型，使用這些抗體就可以滿足要求，而如果不典型，則鑒別診斷比較困難。

下面講述關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷的問題。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和腺癌及鱗癌一樣，也存在浸潤(rùn)前病變，但是其浸潤(rùn)前病變一定指的是類癌。也就是說，小細(xì)胞癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，目前還沒有發(fā)現(xiàn)其具有浸潤(rùn)前病變或者稱為癌前病變，因此其癌前病變指的是類癌。類癌包括：1.特發(fā)性彌漫性的肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生（diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia，DIPNECH）：診斷標(biāo)準(zhǔn)為單個(gè)散在線性和數(shù)個(gè)增生的瘤細(xì)胞結(jié)節(jié)，僅限于基底膜內(nèi)，且體積<0.2>

需要強(qiáng)調(diào)的一個(gè)問題是，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的浸潤(rùn)前病變屬于癌前病變，其一定是發(fā)生在沒有肺部基礎(chǔ)病變的基礎(chǔ)之上，換句話說，發(fā)生在慢性支氣管炎、肺結(jié)核、機(jī)化性肺炎及職業(yè)性肺病等這些基礎(chǔ)病變上神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的增生稱為肺的反應(yīng)性神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生。這種情況同炎癥時(shí)出現(xiàn)AAH樣增生的概念是一致的。關(guān)于這種增生是否癌前病變目前還存在爭(zhēng)議。因此，特發(fā)性彌漫性的肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生常常指的是發(fā)生在沒有肺部基礎(chǔ)病變基礎(chǔ)上的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括小細(xì)胞癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和類癌。實(shí)際上，小細(xì)胞癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌在基因表型及發(fā)生機(jī)制上具有相似性，與類癌根本不存在任何相關(guān)性。因此，不能認(rèn)為類癌的進(jìn)一步發(fā)展就演變?yōu)樾〖?xì)胞癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，它們之間沒有任何關(guān)系。之所以將其放在一個(gè)腫瘤類別，就是認(rèn)為它們都具有神經(jīng)內(nèi)分泌樣的改變，因此，歸類為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。如果理解為類癌演變成不典型類癌，不典型類癌進(jìn)一步發(fā)展演變成小細(xì)胞癌，將是完全錯(cuò)誤的。小細(xì)胞癌中存在著復(fù)合性小細(xì)胞癌，當(dāng)小細(xì)胞癌當(dāng)中出現(xiàn)了任何其他的一種腫瘤成分，無論比例占多少，都稱為復(fù)合性小細(xì)胞癌。當(dāng)小細(xì)胞癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌發(fā)生碰撞時(shí)，如果各自所占比例不小于10%，這種情況要診斷為復(fù)合性小細(xì)胞癌，而不能診斷為復(fù)合性大細(xì)胞癌。也就是說小細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌混合時(shí)，要診斷為復(fù)合性小細(xì)胞癌，而不是復(fù)合性大細(xì)胞癌。

另外需要注意的是這樣一種情況，形態(tài)學(xué)表現(xiàn)非常類似于類癌，細(xì)胞溫和，無壞死，但是出現(xiàn)病理性核分裂像，≥10 個(gè)每10個(gè)高倍視野或者兩個(gè)平方毫米，這種情況要診斷為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。雖然細(xì)胞形態(tài)很溫和，但核分裂像多，甚至≥10 個(gè)每10個(gè)高倍視野或者兩個(gè)平方毫米，因此診斷為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和小細(xì)胞癌一樣，都存在著復(fù)合性的癌。類癌和不典型類癌不存在復(fù)合性的癌。典型類癌核分裂像<2 個(gè)每10個(gè)高倍視野或者兩個(gè)平方毫米，而不典型類癌介于2到9個(gè)之間，如果達(dá)到10="">

細(xì)胞核的特點(diǎn)在小細(xì)胞癌的診斷中最為重要，諸如裸核狀細(xì)胞，界限不清，，核漿比失調(diào)等。雖然細(xì)胞小，但核大，裸核狀，無核仁，染色質(zhì)細(xì)膩，似芝麻，一般來說CK免疫組化標(biāo)記陽(yáng)性。像這種CK免疫組化標(biāo)記陽(yáng)性的小細(xì)胞肺癌很少見。一般情況下，小細(xì)胞癌胞質(zhì)中有一些點(diǎn)狀染色即為陽(yáng)性，P40陰性，TTF-1陽(yáng)性率>90%，Ki-67增殖指數(shù)≥50%，CD56可能是陽(yáng)性的。有時(shí)，小細(xì)胞癌和基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌需要鑒別?；准?xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌也可以表達(dá)CD56，而小細(xì)胞癌達(dá)2%還出現(xiàn)TTF-1陰性，就像這一例，由于組織學(xué)上也無法區(qū)分，診斷小細(xì)胞癌還是基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌變得非常困難。遇到這種情況，CD117免疫組化標(biāo)記非常有幫助，因?yàn)?0%以上的小細(xì)胞癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌都是陽(yáng)性的。

大細(xì)胞癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，首先要求是手術(shù)切除標(biāo)本。對(duì)于氣管鏡標(biāo)本及肺穿刺標(biāo)本可以診斷大細(xì)胞癌，前提必須是傾向性的診斷，同時(shí)給以附加說明，需術(shù)后鑒別等。因此，這些情況下診斷大細(xì)胞癌一定要有附加說明。原則上，只有當(dāng)手術(shù)切除的標(biāo)本缺乏形態(tài)和免疫表型分化的癌，才可診斷為大細(xì)胞癌，所以大細(xì)胞癌是一種未分化癌，是一種缺乏鱗狀細(xì)胞癌、腺癌及神經(jīng)內(nèi)分泌癌標(biāo)記的癌，診斷時(shí)往往是一種排除性診斷。只有排除了其他癌的可能性，才可明確為大細(xì)胞癌，因此，大細(xì)胞癌需要與非角化型鱗狀細(xì)胞癌、實(shí)性的腺癌及神經(jīng)內(nèi)分泌癌進(jìn)行鑒別，鑒別手段主要依靠免疫組化和特殊染色，由此推斷，大細(xì)胞癌的診斷會(huì)越來越少。

腺鱗癌的定義是手術(shù)切除性標(biāo)本中腺癌或者鱗癌成分，各自所占比例為10%以上。通過支氣管鏡及肺穿刺標(biāo)本診斷腺鱗癌也不完全正確，只能提示診斷為腺鱗癌。因此，小標(biāo)本只能提示診斷為腺鱗癌，不能明確診斷為腺鱗癌，因?yàn)楦鶕?jù)腺鱗癌定義，其有各自腫瘤成分?jǐn)?shù)量上的要求。正如腺鱗癌穿刺標(biāo)本，如果僅取到P40免疫組化標(biāo)記陽(yáng)性的鱗狀細(xì)胞癌組織，或者僅取到TTF-1免疫組化標(biāo)記陽(yáng)性的腺癌組織， 都會(huì)造成診斷上的困惑。因此，小活檢標(biāo)本不能完全反映腫瘤真正的實(shí)際情況，診斷時(shí)只能提示為腺鱗癌。

另外需要注意的是，我們?cè)诠ぷ鲗?shí)際當(dāng)中發(fā)現(xiàn)，各種類型的癌組織中都有可能會(huì)出現(xiàn)一些反應(yīng)性增生的肺泡細(xì)胞。這些肺泡細(xì)胞可以存在于鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌及肉瘤樣癌中。比如這一病例，低倍鏡下顯示為實(shí)性癌，癌組織中可見較多腺腔樣結(jié)構(gòu)。高倍鏡下可見腺腔內(nèi)有分泌物，周圍是矮立方狀的細(xì)胞，其免疫組化染色P40陽(yáng)性，而腺泡樣細(xì)胞TTF-1免疫組化染色陽(yáng)性，P40則為陰性，成片實(shí)性的腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)非常高，而腺腔樣結(jié)構(gòu)內(nèi)的細(xì)胞標(biāo)記結(jié)果為陰性，由此判斷這是一種反應(yīng)性的肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的腺泡樣增生，此例最后的診斷是非角化型鱗狀細(xì)胞癌，而不是腺鱗癌，切勿將這種反應(yīng)性增生的細(xì)胞看作為癌成分。肉瘤樣癌包括多形性癌、梭形細(xì)胞癌、巨細(xì)胞癌，肉瘤樣癌，癌肺母細(xì)胞瘤等，在此不再一一詳細(xì)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)沒有改變，同以前一樣相當(dāng)明確。

新版WHO分類中還有其他類型的癌，包括兩種類型：一種是淋巴上皮瘤樣癌，其就像在胸腺及鼻咽部比較常見的所謂未分化的一種具有泡狀核的癌，也稱為泡狀核的癌或淋巴上皮樣癌，核分裂像很高，核大，呈空泡狀，核仁非常清楚，EB病毒染色陽(yáng)色。淋巴上皮瘤樣癌在我國(guó)鼻咽癌高發(fā)區(qū)如兩廣地區(qū)發(fā)病率也同樣高。另一種就是NUT（the nuclear protein of the testis,NUT）癌，也稱為中線癌。中線癌概念的提出已有20年之久，最近發(fā)生在胸腺和肺的中線癌也逐漸被提及，其組織學(xué)上的最大特點(diǎn)是，中線癌的分化極低，細(xì)胞小，藍(lán)染，異型性顯著，核分裂像非常高，病理核分裂像也非常高。還有就是，在低分化癌組織中突然出現(xiàn)角化現(xiàn)象。所謂突然出現(xiàn)角化現(xiàn)象是指，周圍的細(xì)胞不經(jīng)過顆粒細(xì)胞的過渡而直接形成角化珠。也可以說周圍的細(xì)胞與腫瘤其他區(qū)域的細(xì)胞一樣，均為一種未分化細(xì)胞，這些細(xì)胞出現(xiàn)角化的現(xiàn)象稱為突然角化現(xiàn)象。這種組織學(xué)特點(diǎn)不是必須的，并不是所有的中線癌都會(huì)出現(xiàn)這種突然角化的現(xiàn)象，也不影響診斷，但是需要NUT（睪丸核蛋白）免疫組化標(biāo)記，只有達(dá)到50%以上的瘤細(xì)胞核陽(yáng)性時(shí)，才能夠明確診斷。目前中線癌預(yù)后很差，治療方案也不理想。

肺的涎腺型腫瘤，因?yàn)楹桶l(fā)生于頭頸部涎腺組織的所有相應(yīng)腫瘤一樣，包括粘液表皮樣癌、腺樣囊性癌、上皮肌上皮癌，多形性腺癌等等，在這里也不再詳細(xì)介紹。

以上所講述的都是關(guān)于手術(shù)切除標(biāo)本的如何取材、如何描述、如何診斷以及如何處理其與小活檢標(biāo)本的關(guān)系。其中最重要的問題仍然是那些有關(guān)癌前病變的診斷，即所謂浸潤(rùn)前病變及微小浸潤(rùn)的診斷。下面講述小活檢標(biāo)本的診斷及處理原則。小活檢標(biāo)本有支管鏡活檢標(biāo)本、經(jīng)皮肺穿刺活檢標(biāo)本及開胸肺（?。┗顧z標(biāo)本等。對(duì)于這些標(biāo)本，常常只有鱗狀細(xì)胞癌可以明確診斷。雖然鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、小細(xì)胞癌、類癌及唾液腺型癌都可以明確診斷，然而實(shí)際工作中可能更多地診斷為非小細(xì)胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer ,NSCLC）（肺癌NOS）。非小細(xì)胞肺癌診斷可能占所有診斷的20%-30%。

日常工作中，對(duì)于肺小活檢標(biāo)本首要任務(wù)是明確癌或非癌的問題，其次如果是癌，則要明確是小細(xì)胞癌還是非小細(xì)胞癌，這個(gè)非常關(guān)鍵，關(guān)系到是否手術(shù)治療的根本原則，最后如果是非小細(xì)胞肺癌，則需要具體明確是腺癌還是鱗狀細(xì)胞癌。假如標(biāo)本顯示腫瘤分期晚，不宜手術(shù)，則直接涉及到放化療和靶向治療的選擇，因此，必須進(jìn)行腺癌或者鱗狀細(xì)胞癌的明確診斷，這樣才能夠滿足臨床上治療方案制定的需要。

對(duì)于晚期肺癌患者的小活檢標(biāo)本的診斷，應(yīng)該盡量減少或不宜使用非小細(xì)胞肺癌的診斷。理由同上，應(yīng)該借助免疫組化的方法，盡可能將其進(jìn)行具體的明確診斷，進(jìn)行腺癌或鱗狀細(xì)胞癌等分型的診斷。對(duì)于組織形態(tài)學(xué)上不提示具有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分化的腫瘤，也不宜進(jìn)行免疫組化標(biāo)記，以便使靶向治療盡可能獲得最大化受益。

由于小活檢標(biāo)本的局限性以及肺癌的異質(zhì)性高，因此，診斷小活檢標(biāo)本時(shí)不宜直接明確地做出AAH、AIS及MIA的診斷，如果要做出這樣的診斷，則必須加以附注說明。舉個(gè)例子，對(duì)于小活檢標(biāo)本，如果只看到腫瘤lepidic（附壁樣）生長(zhǎng)方式，即沿肺泡壁生長(zhǎng)，穿刺結(jié)果也一樣，顯示腫瘤沿肺泡壁生長(zhǎng)，診斷時(shí)也應(yīng)該標(biāo)明不除外浸潤(rùn)成分的可能或存在浸潤(rùn)成分的可能。由于小活檢標(biāo)本不能完全反映腫瘤的全部，因此，即使不存在浸潤(rùn)成分，也要標(biāo)明不除外或存在浸潤(rùn)的可能。

小活檢標(biāo)本也不宜直接做出腺鱗癌的診斷，原因上面已經(jīng)提到過。對(duì)于腺鱗癌、大細(xì)胞癌及肉瘤樣癌等這些依賴手術(shù)切除標(biāo)本才能確定做出的診斷，由于小標(biāo)本的局限性，都不要直接做出明確診斷，往往要加上提示為，考慮為、傾向于、不排除等修飾語(yǔ)加以說明。原則上講，診斷時(shí)也可根本不加以說明，不采用考慮為、傾向于、不排除等修飾語(yǔ)而直接診斷為非小細(xì)胞肺癌，NOS，正是因?yàn)樾』顧z的局限性而造成的診斷分類困難，只能診斷為非小細(xì)胞肺癌，NOS。

小活檢標(biāo)本的注意事項(xiàng)：第一點(diǎn)：不存在明確的鱗狀細(xì)胞癌特征，但是免疫組化標(biāo)記CK5/6，P63陽(yáng)性，TTF-1陰性時(shí)或粘液卡紅染色陰性時(shí)，應(yīng)診斷為非小細(xì)胞肺癌，傾向鱗狀細(xì)胞癌；第二點(diǎn)：不存在明確的腺癌的生長(zhǎng)方式，但TTF-1和粘液卡紅染色陽(yáng)性，P63陰性時(shí)，就診斷為非小細(xì)胞肺癌，傾向腺癌；第三點(diǎn)：如果腫瘤細(xì)胞TTF-1強(qiáng)陽(yáng)性，不管其他的形態(tài)如何，除了神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記以外，也不管其他標(biāo)記物如何表達(dá)，都要診斷為非小細(xì)胞肺癌，傾向腺癌。也就是說腫瘤細(xì)胞TTF-1明確陽(yáng)性，又不能診斷為小細(xì)胞癌，則診斷為非小細(xì)胞肺癌，傾向腺癌是恰當(dāng)?shù)?；第四點(diǎn)：另外，診斷腺鱗癌必須具備的一個(gè)條件是腺癌及鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)記物分別表達(dá)于不同的腫瘤細(xì)胞群體之間。如果同一群腫瘤細(xì)胞既表達(dá)TTF-1，又表達(dá)P63，不能稱為腺鱗癌，而應(yīng)稱為多向分化，因此，只有當(dāng)不同標(biāo)記物表達(dá)在不同的細(xì)胞群體時(shí)，才能診斷為腺鱗癌，對(duì)于小標(biāo)本由于受到診斷限制，宜做出提示為腺鱗癌的診斷；第五點(diǎn)：由于大細(xì)胞癌和肉瘤樣癌實(shí)際上缺乏明確的鱗狀細(xì)胞癌和腺癌的形態(tài)特征，免疫組化又很難判定時(shí)，宜診斷為非小細(xì)胞肺癌，NOS。

關(guān)于小活檢標(biāo)本還有一點(diǎn)需要強(qiáng)調(diào)。就是小活檢的標(biāo)本，尤其是經(jīng)支氣管鏡活檢標(biāo)本，其不同于穿刺活檢標(biāo)本，穿刺活檢往往還比較大一點(diǎn)，而支氣管鏡活檢標(biāo)本不僅小，又易受到牽拉，因此，切片時(shí)要求一次性的連續(xù)切片，并粘附6-8張切片，可以不展片，或者展片后備用。就像這一例，即使剛開始粘附的片子完全沒有細(xì)胞，但隨后粘附的片子細(xì)胞數(shù)有可能越來越多，當(dāng)組織細(xì)胞完全切出后，就直接診斷為癌。因此，對(duì)于經(jīng)支氣管鏡活檢標(biāo)本，最好一次性連續(xù)切片， 并粘附6-8張組織切片，這種方法與多次不連續(xù)切片相比組織損失最少，除了可以進(jìn)行組織切片染色外，還可備用。

關(guān)于肺癌的分期問題，請(qǐng)參照2009年UICC (Union for International Cancer Control，UICC)（ 國(guó)際抗癌聯(lián)盟）關(guān)于肺癌的TNM分期診斷標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)內(nèi)容。

關(guān)于術(shù)中快速冰凍診斷的問題，診斷時(shí)應(yīng)該盡可能明確良惡性，或者可能類型；盡可能明確切緣是否存在腫瘤細(xì)胞，淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移。術(shù)中快速冰凍診斷不宜強(qiáng)求做出原位腺癌和微小浸潤(rùn)性腺癌的明確診斷。盡管有時(shí)臨床醫(yī)生會(huì)強(qiáng)烈要求病理醫(yī)生做出究竟是原位癌還是浸潤(rùn)性癌的明確診斷，但是病理醫(yī)生應(yīng)該與臨床醫(yī)生盡可能密切溝通，完善病理科工作，對(duì)這種需要進(jìn)行原位癌和浸潤(rùn)性癌鑒別診斷的癌，盡可能以lepidic（附壁樣）生長(zhǎng)方式來描述，待術(shù)后石蠟切片或充分取材后做出進(jìn)一步明確診斷。因此，重點(diǎn)在于病理醫(yī)生與臨床醫(yī)生之間的溝通工作，以便臨床醫(yī)生充分理解病理診斷報(bào)告的有關(guān)內(nèi)容。關(guān)于術(shù)中冰凍病理診斷的內(nèi)容，其與所有其他部位應(yīng)該都是一樣，在此不再贅述。理論上，術(shù)中冰凍病理診斷報(bào)告應(yīng)該越詳細(xì)越好。這里需要注意一點(diǎn)，分子檢測(cè)報(bào)告必須單獨(dú)簽發(fā)，最好還需要標(biāo)注分子檢測(cè)報(bào)告的簽發(fā)人及簽發(fā)機(jī)構(gòu)。舉例來講，假如將組織送檢第三方或其他醫(yī)院做分子檢測(cè)，由于送檢人不知道送檢組織是癌與否及癌的類型，只是知道送檢數(shù)張組織片提取DNA做檢測(cè)，因此，這牽扯到分子檢測(cè)的責(zé)任承擔(dān)問題。我們希望對(duì)于分子檢測(cè)，如果自身沒有重復(fù)檢測(cè)并診斷，則最好把原單位診斷的癌名稱、癌類型，診斷醫(yī)院及診斷醫(yī)生寫在或附在報(bào)告上。

關(guān)于免疫組化、特殊染色和分子病理檢測(cè)，這方面我最后再?gòu)?qiáng)調(diào)一下。

一個(gè)就是關(guān)于非角化型鱗狀細(xì)胞癌，實(shí)性腺癌以及大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌等，有時(shí)候，粘液卡紅染色是非常重要的。另外，腫瘤尤其是腺癌常常位于胸膜下，因此，常常有可能會(huì)累及胸膜。假如其一旦累及胸膜或突破胸膜，臨床意義完全不一樣。這些腫瘤的取材就一定要取胸膜部位組織，還有，依靠彈力纖維染色來確定腫瘤是否突破基底膜也很重要。

免疫組化染色結(jié)果的判定標(biāo)準(zhǔn)是：≤10%的癌細(xì)胞陽(yáng)性稱為局灶性陽(yáng)性，陽(yáng)性程度較弱；彌漫性的，或>10%的癌細(xì)胞陽(yáng)性稱為強(qiáng)陽(yáng)性。

作為一種常識(shí)，需要掌握TTF-1免疫組化標(biāo)記的應(yīng)用。并不是所有的肺腺癌TTF-1都陽(yáng)性，有25%的肺腺癌TTF-1陰性，因此，診斷肺腺癌時(shí)NapsinA免疫組化標(biāo)記較為敏感。P63在多種腺癌中表達(dá)，有30%的肺腺癌P63陽(yáng)性，因此，診斷鱗狀細(xì)胞癌時(shí)P40較P63特異性好。剛才也提到一部分小細(xì)胞癌TTF-1表達(dá)是陰性的，這一點(diǎn)需要注意。CK7和CK5/6在肺癌診斷中應(yīng)用不太理想，原因在于其在鱗狀細(xì)胞癌和腺癌中都有很高的表達(dá)率，只是在腺癌中表達(dá)率更高一點(diǎn)。前面提到，絕大部分小細(xì)胞癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)CD117，這非常有利于進(jìn)行鑒別診斷。關(guān)于肌上皮細(xì)胞的標(biāo)記物，各家使用情況可能都不一樣。肌上皮細(xì)胞標(biāo)記有很多，但是對(duì)于不同的標(biāo)記物，可能在不同的實(shí)驗(yàn)室有不同的要求。個(gè)人體會(huì)，Vimentin在肌上皮細(xì)胞中的表達(dá)陽(yáng)性率達(dá)100%。雖然肌上皮細(xì)胞CK表達(dá)部分陽(yáng)性，但是Vimentin表達(dá)100%陽(yáng)性。關(guān)于其他的肌上皮細(xì)胞標(biāo)記物，如CD117，S100，P63，GFAP，CD10都不一定達(dá)到100%陽(yáng)性，但是Calponin相對(duì)較為理想，可作為肌上皮細(xì)胞的首選標(biāo)記物。

因此，免疫組化標(biāo)記及分子病理檢測(cè)，尤其是分子病理檢測(cè)應(yīng)該與常規(guī)病理診斷同步進(jìn)行。常用的分子病理檢測(cè)包括EGFR、K-RAS和ALK檢測(cè)，有時(shí)為滿足醫(yī)院和醫(yī)生的要求，ROS1、C-MET、、HER-2和BRAF分子病理檢測(cè)也都可以開展，但是要注意使用的試劑和設(shè)備要合規(guī)，盡量送檢第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測(cè)也非常重要。

最后談一下個(gè)人的想法。我在學(xué)習(xí)的過程中發(fā)現(xiàn)，最近10年肺癌相關(guān)領(lǐng)域有三大進(jìn)步。

第一大進(jìn)步是國(guó)際肺腺癌領(lǐng)域多學(xué)科分類的問世。國(guó)際肺腺癌領(lǐng)域多學(xué)科分類直接提出了非典型腺瘤性增生（AAH）是一種浸潤(rùn)前病變，以及原位腺癌（AIS）和微小浸潤(rùn)腺癌（MIA）的概念，并且這些新概念的應(yīng)用革命性改變了手術(shù)送檢標(biāo)本的類型。大家都知道，因?yàn)槲覀儑?guó)家人口眾多，肺癌發(fā)病率很高，且更為重要的是我們國(guó)家肺癌的5年存活率達(dá)不到15%。在此之前，胸科送檢的肺癌標(biāo)本有75%以上都是進(jìn)展期癌，早期癌所占比例微乎其微，而目前在一般的三甲醫(yī)院當(dāng)中，手術(shù)送檢的肺癌標(biāo)本有60%以上都是癌前病變，甚至微小浸潤(rùn)性癌或者處于一期的微小癌。因此，假以時(shí)日，保持這樣一種趨勢(shì)，我們將會(huì)驚喜地發(fā)現(xiàn)，我國(guó)肺癌的5年存活率可能將會(huì)有大大的提高，我個(gè)人認(rèn)為這是一個(gè)巨大的進(jìn)步。

第二大進(jìn)步是2015年最新版的WHO分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于肺癌的新分類的問世。這種新分類是以免疫表型和獨(dú)特的分子遺傳學(xué)改變?yōu)橐罁?jù)，將具有鱗癌或腺癌分化的大細(xì)胞癌從原來大細(xì)胞癌當(dāng)中剝離出來，這樣就更加適應(yīng)了臨床對(duì)腺癌和鱗狀細(xì)胞癌治療上的需求。例如，盡管培美曲賽是個(gè)化療藥物，但對(duì)腺癌非常敏感，具有非常好的療效。貝伐單抗是針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的靶向治療藥物，如果用來靶向治療鱗狀細(xì)胞癌，不僅起不到預(yù)期的治療效果，而且會(huì)造成大血管破裂導(dǎo)致致命性的大出血。因此，鱗狀細(xì)胞癌不使用貝伐單抗靶向治療。

第三大進(jìn)步是分子檢測(cè)和靶向治療，盡管這兩項(xiàng)工作開展得相對(duì)比較晚，但是我們國(guó)家靶向治療和分子檢測(cè)開展較早，已經(jīng)有10年，而且開展得也比較普遍。其對(duì)于整個(gè)肺肺的治療包括治愈率、治療過程和提高生存率等取得了較大的進(jìn)步，但是相比較前兩大進(jìn)步，還有較大的差距。雖然這樣，但是分子檢測(cè)和靶向治療畢竟也為晚期肺癌的治療和改善預(yù)后提供了一次機(jī)會(huì)，也對(duì)整個(gè)肺癌的診治有所貢獻(xiàn)。

綜上所述，個(gè)人理解最近10年肺癌相關(guān)領(lǐng)域有三大進(jìn)步。這三大進(jìn)步為人們所共識(shí)。

以上就是肺癌相關(guān)的所謂病理診斷規(guī)范化的內(nèi)容。這個(gè)規(guī)范化或者稱為一種標(biāo)準(zhǔn)是固定的，但是每個(gè)人在理解上卻有很大的偏差。我希望通過我的這個(gè)講解，能夠和大家一起來理解和掌握新標(biāo)準(zhǔn)，接受新觀念，做好肺癌規(guī)范化病理診斷工作，謝謝大家。