01
替羅非班的藥理作用
隨著對缺血性卒中超早期治療日益重視，動靜脈溶栓及血管介入治療已逐漸成為治療缺血性卒中的主要方法。然而，靜脈溶栓后再通血管中約14％早期會發(fā)生再閉塞而致預后不良，動脈溶栓早期再閉塞率高達17％-22％（平均19％），而動脈取栓早期血管再閉塞率約為13％。因此，如何預防溶栓后或血管內介入術中、術后血管再閉塞是目前研究熱點之一。以替羅非班為代表的糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑具有較短血漿半衰期及撤藥后血小板功能迅速恢復的優(yōu)點，越來越多地被應用于臨床。目前替羅非班被廣泛應用于心臟疾病方面，尤其在急性冠狀動脈綜合征治療方面，已有大量研究證明替羅非班的有效性及安全性。在缺血性卒中治療方面，相關試驗和臨床研究仍不夠多?，F(xiàn)將替羅非班的藥理作用、使用研究進展及不良反應總結綜述如下。
01
替羅非班的藥理作用
在血栓形成、動靜脈溶栓及血管內治療后的血管再閉塞中，血小板的活化、黏附、聚集是關鍵步驟。血小板參與血栓形成，其中急性新鮮血栓主要成分為聚集的血小板（白色血栓），而抑制凝血因子活化的抗凝劑和分解已形成血栓中鉸鏈的纖維蛋白溶栓劑均不能直接抑制血小板促栓功能和血栓形成啟始。各種因素導致的血小板活化、聚集最終均通過血小板糖蛋白IIb/IIIa受體這一最后途徑，當血小板活化后，所有糖蛋白IIb/IIIa受體均分布到細胞膜上，因此理論上，阻滯該受體的藥物更具有抗血小板活化作用。在藥效學方面，替羅非班對血小板糖蛋白IIb/IIIa受體具有高度親和力（替羅非班能占據(jù)80％以上受體），能夠阻止纖維蛋白原與糖蛋白IIb/IIIa受體結合，從而阻斷血小板的交聯(lián)以及聚集，且抗血小板聚集效果呈劑量依賴性。同時，在藥代動力學方面，替羅非班半衰期較短，約2h，撤藥后血小板功能在大約4h恢復，藥物排泄主要經過腎臟，通過尿液排泄率約為給藥濃度的65％，通過糞便排泄率則為25％，而且多以原形排泄。因此，替羅非班能夠安全、有效地抑制血小板聚集，控制血栓形成并且溶解新鮮血栓。
然而有研究發(fā)現(xiàn)，替羅非班的不良反應目前主要為血小板減少癥以及伴隨的出血癥狀，極重度者可能需輸血小板治療。Brown分析發(fā)現(xiàn)，年齡60歲及以上是替羅非班導致出血的高危因素，提示高齡患者在使用替羅非班時更要注意出血風險。研究表明，血小板表面糖蛋白IIb/IIIa受體數(shù)量會隨腎功能不全程度的加劇明顯減少，在一定程度上影響血小板激活、黏附及聚集，進而增加出血及血小板減少等并發(fā)癥發(fā)生率。因此，腎功能不全也是替羅非班導致出血的高危因素之一。Zhou等研究發(fā)現(xiàn)，替羅非班所致的血小板減少還可以導致嚴重的彌漫性肺泡出血。因此，在使用替羅非班時，對于有血小板減少或嚴重出血傾向、高齡及腎功能不全的患者需要慎重考慮。
02
替羅非班的使用現(xiàn)狀
近年來，血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑在心血管方面的研究與應用日益深入及成熟，目前臨床上普遍使用的糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑主要有替羅非班、依替巴肽和阿昔單抗3種。替羅非班是糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑非肽類代表性藥物，具有高效、高選擇性、臨床療效確切、高安全性等優(yōu)點。Holmes等對83例急性冠狀動脈綜合征的患者分別給予血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑治療（阿昔單抗26例、依替巴肽24例、替羅非班33例），發(fā)現(xiàn)在使用1h的抗血小板聚集效果方面，替羅非班與阿昔單抗及依替巴肽在統(tǒng)計學上差異無統(tǒng)計學意義，而在使用24h抗血小板聚集功能方面，阿昔單抗明顯強于替羅非班，10次出血事件中，阿昔單抗組5次，依替巴肽組3次，替羅非班組2次，表明阿昔單抗較替羅非班有更長的半衰期及更高的出血風險。大量研究表明，在急性冠狀動脈綜合征及冠狀動脈介入治療中，替羅非班的使用可以顯著改善患者一般情況，減少不良事件發(fā)生。而在腦血管疾病的治療方面，替羅非班也逐漸得到重視。在顱內動脈瘤栓塞術中，因其較好的抗血小板聚集作用及較短的半衰期，替羅非班得到了較多的應用。另外，神經科臨床及研究人員發(fā)現(xiàn)，替羅非班在缺血性卒中溶栓及血管內治療中能發(fā)揮一定作用，但由于相關研究不夠深入，該藥物的使用并未有明確規(guī)范。
目前，治療急性缺血性卒中的方法主要有靜脈溶栓以及血管內治療或幾種治療方法聯(lián)合使用，使用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）溶栓是指南中唯一批準的常規(guī)藥理學治療，可在3h時間窗口內使用（延長至4.5h）。在這段時間之后，選擇僅限于血管內治療和抗血小板聚集藥物治療，國內外均有相關指南更新出臺。2015年《中國急性缺血性卒中早期血管內介入診療指南》中指出，對于缺血性卒中采用溶栓、取栓治療，或血管再通后閉塞以及急性支架內血栓形成的患者，可選擇動脈或靜脈途徑使用糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑。
03
替羅非班在靜脈溶栓中的應用
3.1 抗血小板聚集藥物使用時機
美國卒中協(xié)會和心臟病協(xié)會在2013版缺血性卒中急性期治療指南中指出，對于接受rt-PA靜脈溶栓的患者，不推薦在24h內使用阿司匹林或其他抗血小板聚集藥物；《中國急性缺血性卒中指南2014》中也指出，抗血小板聚集藥物應在溶栓24h后使用。然而調查顯示，73％的患者溶栓后癥狀惡化與血管再閉塞有關。血管的再閉塞不僅會使病情加重，還會導致預后不佳。相較20％-34％的溶栓后血管再閉塞率，顱內出血的整體發(fā)生率僅為2.4％，24h內致命性的顱內出血發(fā)生率僅為0.28％。因此，血管再閉塞對患者的影響及預后更為重要，而24h內行抗血小板聚集治療的安全性及可行性也值得探討。
Siebler等入選260例美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分在4-18分、發(fā)病時間在3-22h的急性缺血性卒中患者，靜脈內隨機使用替羅非班或安慰劑48h，2-7d復查CT，結果顯示，替羅非班組與安慰劑組患者的總體腦出血轉化率和腦實質出血率差異無統(tǒng)計學意義[30.0％（36/120）比26.6％（33/124），OR=1.18，95%CI：0.66-2.06]。接受替羅非班治療的患者5個月后的病死率較安慰劑組顯著降低[2.3％（3/130）比8.7％（11/126）；OR=4.05，95%CI：1.1-14.9；Fisher檢驗P=0.03]。1周后和5個月后替羅非班組與安慰劑組未發(fā)現(xiàn)神經功能方面的差異[1周后NIHSS評分：4.0（0-24）分比4.0（0-23）分，P=0.49；5個月后改良Rankin量表（modifiedRankinScale，mRS）評分中位數(shù)：1.9分比2.2分，P=0.30]。
Amaro等研究中，缺血性卒中急性期溶栓患者172例，其中139例在24h內接受抗血小板聚集治療，另外33例則在24h后接受相應治療，結果表明，24h內接受抗血小板聚集治療的患者血管再閉塞率與24h后間差異無統(tǒng)計學意義[0％（0/71）比6％（1/18），P=0.20]，但預后更好，且癥狀性顱內出血率差異無統(tǒng)計學意義[1.9％（1/52）比0（0/25），P=1.00]。
Li等對41例卒中患者使用阿替普酶溶栓后再行替羅非班靜脈輸液至少24h，記錄患者的出血癥狀、血管再閉塞以及卒中量表評分，并與單純使用阿替普酶治療相比，結果表明，替羅非班早期使用并未增加出血及病死率，且發(fā)生血管再閉塞比例更低[替羅非班組：2.4％（1/41），對照組：22.0％（9/41）；調整OR=0.09，95%CI：0.01-0.74，P=0.025]，預后良好患者明顯增多[mRS評分為0-1分患者替羅非班組70.7％（29/41），對照組46.2％（18/39），P=0.026]，提示早期使用替羅非班聯(lián)合阿替普酶較單獨使用阿替普酶臨床結局更好。
研究表明，早期（24h內）使用抗血小板聚集治療并未增加再出血風險，相反能夠改善患者預后。不過由于樣本量較少，且缺乏嚴謹規(guī)范的試驗數(shù)據(jù)，因此需要進行大樣本臨床試驗支持。
3.1.1 替羅非班單獨使用：在冠狀動脈血栓的治療中，靜脈內單獨使用糖蛋白IIb/IIIa抑制劑（替羅非班），2d后血栓溶解，血管再通。在急性缺血性卒中治療方面，Zhu等對68例患者單獨使用替羅非班進行治療，通過觀察患者病死率、住院期間治療效果以及隨訪調查，發(fā)現(xiàn)患者血管再通良好，并未檢測到有出血癥狀。Lin等對25例神經影像學檢查未見明顯動脈閉塞，且超過阿替普酶使用時間窗的急性缺血性卒中患者行替羅非班治療，對照組入院后使用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板聚集治療，結果表明，替羅非班組無腦出血及死亡病例，且發(fā)病7d及出院時的神經功能明顯改善，NIHSS評分低于對照組（P=0.045）；3個月時替羅非班組較對照組預后更好（mRS評分0-1分患者比例：84％比52％，調整OR=10.57，95%CI：1.54-72.33，P=0.016），表明單獨使用替羅非班治療缺血性卒中安全、有效。
3.1.2 替羅非班聯(lián)合其他藥物使用
3.1.2.1 替羅非班聯(lián)合rt-PA：Seitz等研究替羅非班與rt-PA聯(lián)合應用治療急性缺血性卒中的效果及安全性，共入選192例患者，先予以靜脈推注20mgrt-PA，接著靜脈輸入替羅非班48h?；颊咧委熀驨IHSS評分中位數(shù)較治療前明顯改善[中位數(shù)（范圍）：3（0-23）分比10（2-27）分，P<0.01]，mRS評分改善[中位數(shù)（范圍）：3（0-6）分比4（0-5）分，P<0.05]。12.0％（23/192）患者因顱內出血而死亡，47.9％（92/192）的患者獲得了較好的治療效果（mRS評分為0或1分）。表明替羅非班聯(lián)合rt-PA使用可以獲得較好的治療效果，而且不增加患者出血率。隨著研究進展，兩者在劑量與用藥時機方面更為精確的聯(lián)合使用可能會進一步降低出血風險以及改善患者神經功能和生活質量。
3.1.2.2 替羅非班聯(lián)合尿激酶：Ihn等研究替羅非班與尿激酶聯(lián)合使用治療急性缺血性卒中患者的療效和安全性，共入選13例患者，其中頸內動脈或大腦中動脈閉塞11例，2例患者為基底動脈閉塞；入院時NIHSS評分中位數(shù)為18分，從發(fā)病至使用替羅非班中位數(shù)時間為135min，到動脈內治療中位數(shù)時間為180min，平均使用尿激酶量中位數(shù)為200000Ｕ。出院時平均NIHSS評分為6.6（0-15）分，在3個月的隨訪期間，13例患者中8例神經功能改善。表明替羅非班聯(lián)合尿激酶使用能夠改善患者神經功能及預后。
3.1.2.3 替羅非班聯(lián)合阿司匹林：替羅非班聯(lián)合阿司匹林治療急性缺血性卒中暫未找到臨床依據(jù)，Wu等為研究替羅非班聯(lián)合阿司匹林抗血栓效果，將蛇毒RVV-X因子注入小鼠腳掌內，再注入替羅非班與阿司匹林預防治療，結果顯示，替羅非班聯(lián)合阿司匹林可以完全預防小鼠足底缺血壞死，而對照組的替羅非班聯(lián)合肝素、替羅非班聯(lián)合氯吡格雷則出現(xiàn)足底壞死（兩組均為6/6，100％），提示替羅非班聯(lián)合阿司匹林具有良好的抗血栓形成效果。在治療急性缺血性卒中方面，替羅非班聯(lián)合阿司匹林或許有一定的發(fā)展前景。
3.2 替羅非班在血管內治療中的應用
3.2.1 替羅非班在動脈溶栓中使用：與靜脈給藥相比，動脈使用替羅非班具有顯著優(yōu)點：首先，高劑量的替羅非班可以輸送到目標血栓，在40min內迅速減小甚至消除血栓，從而實現(xiàn)快速有效地預防再閉塞。其次，小劑量的替羅非班動脈給藥可以達到與大劑量靜脈給藥相同的抗血小板聚集效果，更大程度地減小出血等并發(fā)癥的發(fā)生概率。最后，替羅非班的量可以根據(jù)患者用藥反應做出調整。
Baik等入選3例Ｍ1段阻塞的患者，動脈內使用替羅非班40min后，均實現(xiàn)了遠端血流量的改善，其中2例無狹窄殘留，1例患者重度殘留狹窄。發(fā)病時患者NIHSS評分中位數(shù)為18分，術后2周NIHSS評分中位數(shù)為2分，且無患者發(fā)生腦出血。表明動脈替羅非班治療對于卒中患者血管再通有效且安全。
Kim等對16例患者行動脈內替羅非班治療，通過斷層掃描以及ＭR血管成像評估血管再通情況。16例患者發(fā)病時NIHSS評分平均（16.1±4.4）分，動脈使用替羅非班后，12例患者血管造影改善，7例實現(xiàn)血管完全再通，5例部分再通。9例患者24h內臨床改善，9例患者3個月內臨床改善，其中1例患者發(fā)生顱內出血。試驗結果表明，動脈內使用替羅非班可以有效溶解動脈血栓以及預防血管再閉塞，同時具有較高的安全性。
3.2.2 替羅非班在機械取栓、碎栓中應用：動靜脈內溶栓治療對于大部分缺血性卒中患者具有非常好的效果，然而，有些血管內的凝血塊或血栓體積較大，使用動靜脈溶栓治療無法溶解或效果較差，而新的血管內治療技術如機械血栓清除、機械固定、支架置入等已經顯示了對血管再通的有效性。
Goh等入選13例急性腦梗死患者（5例大腦中動脈近端，5例頸內動脈，2例基底動脈，1例大腦中動脈遠端，均為急性血管閉塞），12例患者應用250μg替羅非班，1例應用500μg。所有閉塞血管在嘗試3次支架取栓后均實現(xiàn)再通（1次，9例；2次，2例；3次，2例），其中3例發(fā)生手術并發(fā)癥（2例蛛網(wǎng)膜下腔出血，1例出血性轉化），1例患者死亡，8例患者臨床改善（mRS評分≤2分）。結果表明，低劑量替羅非班聯(lián)合機械碎栓可能提高血管再通率。
Kang等在機械碎栓手術時若發(fā)現(xiàn)有血管再通后出現(xiàn)狹窄，則再次行機械碎栓輔以動脈內使用低劑量替羅非班，85.7％（144/168）的患者最終血管再通，同時術后未出現(xiàn)癥狀性顱內出血病例，表明為防止機械碎栓術中血管再次狹窄，輔助使用替羅非班可能是有效和安全的。
Seo等入選18例機械取栓失敗患者，給予動脈內注射替羅非班行補救措施，18例患者中，14例實現(xiàn)了血管再通，未開通患者中3例行支架置入并實現(xiàn)了血管再通，治療后3個月時9例（50.0％）功能預后良好（mRS評分≤2分），表明替羅非班作為機械取栓失敗的補救措施是有效的。
然而，部分研究表明，替羅非班可增加機械碎栓的出血風險。Kellert等入選162例缺血性卒中行機械碎栓患者，對128例前循環(huán)卒中患者中30例、34例后循環(huán)卒中患者中20例患者增加替羅非班治療，結果表明，在所有機械碎栓患者和前循環(huán)卒中行機械碎栓患者中，替羅非班治療組發(fā)生更多致死性腦出血[所有機械碎栓患者：12.0％（6/50）比2.7％（3/112），P=0.03；前循環(huán)卒中行機械碎栓患者：13.3％（4/30）比3.1％（3/98），P=0.05]，表明替羅非班與腦出血等不良結果風險增加有關，出血危險性增加與支架置入率較高有關，提示對行機械碎栓或支架置入患者要慎用替羅非班。
3.2.3 替羅非班在支架成形中的應用：支架置入閉塞動脈腔后，通過向血管壁擠壓血栓，可將血栓壓在支架下面，在閉塞動脈腔內形成一條通道，恢復對閉塞血管的供血。但支架對血管壁產生的壓力可能導致粥樣硬化斑塊破裂以及動脈內膜和內膜下成分損傷，引起血小板活化，導致血小板聚集和急性血栓形成。在這種情況下，使用替羅非班能夠有效控制血栓形成，減少再狹窄發(fā)生概率。Suh等入選11例急性顱內血管閉塞患者，在支架置入術中輔以動脈內注入替羅非班，結果顯示，8例患者實現(xiàn)血管再通，除2例發(fā)生無癥狀性顱內出血外，無其他手術并發(fā)癥發(fā)生。
綜上所述，在急性缺血性卒中的血管內治療中，適宜劑量的替羅非班能有效預防血管再堵塞，且具有較高的安全性。但在機械碎栓及支架置入患者中，需要注意出血可能，同時需要科學的大樣本試驗進一步驗證，為替羅非班的使用提供嚴謹?shù)膮⒖家罁?jù)。
04
展望
替羅非班因其較好的抗血小板聚集效果，較短的半衰期以及較低的出血風險，目前在冠狀動脈疾病治療中已得到廣泛應用，并有大量基礎臨床試驗輔助研究。而在急性缺血性卒中治療中，療效已得到廣泛認可，具有抑制血小板聚集、控制血栓形成并且溶解新鮮血栓作用，能有效預防卒中患者血管再閉塞及改善患者預后。但目前替羅非班的應用尚未普及，主要存在的問題有：（1）使用時機存在爭議。（2）血管內使用劑量及給藥速度無明確推薦，目前普遍用藥劑量為：替羅非班用于超時間窗、溶栓禁忌患者及rt-PA溶栓后序貫替羅非班治療時，靜脈注射0.4μg/（kg·min），持續(xù)30min，注射結束后0.1μg/（kg·min）靜脈泵維持，持續(xù)24-48h，rt-PA可適當減少使用劑量。動脈內注射替羅非班根據(jù)患者個體情況，平均0.2-1.5mg，如果動脈內給藥聯(lián)合靜脈滴注，動脈內給藥：1ml/min，0.25-0.5mg，靜脈內給藥：0.2-0.5mg/h，12-24h。但暫時無相關指南或專家共識提供詳細的用藥劑量指導。（3）存在繼發(fā)出血等不良反應，因此需要針對其使用時機、劑量、療效、不良反應等方面的廣泛系統(tǒng)的大樣本隨機對照試驗結果作為參照，以便更好地推廣使用。
中國腦血管病雜志 2018年11月第15卷第11期
作者：黃石 周峰 張穎冬（南京市第一醫(yī)院神經內科）
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