《替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中的 臨床應(yīng)用專家共識(shí)》解讀
抗血小板治療是缺血性腦血管病介入治療的首要且貫穿始終。無(wú)論是動(dòng)脈粥樣硬化的病理學(xué)基礎(chǔ)引起的血栓形成、手術(shù)操作導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷血小板激活，還是微血栓形成造成的腦組織灌注不 足 ，其 最 主 要 的 原 因 均 為 血 小 板 聚 集、血 栓 形成。血小板激活和聚集在動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，也是導(dǎo)致急性冠脈綜合征（ACS）的直接原因。因此，抗血小板治療是血栓栓塞性疾病如急性冠脈綜合征和缺血性卒中的基本治療策略。現(xiàn)有的抗血小板藥物中，阿司匹林通過抑制環(huán)氧合酶和血栓素 A2 的合成而發(fā)揮抗血小板聚集作用，噻吩吡啶類藥物（如氯吡格雷、替格瑞洛）通過抑制血小板 ADP 受體而減少 ADP 介導(dǎo)的血小板激活和聚集，但二者的作用機(jī)制并未完全覆蓋所有導(dǎo)致血小板聚集的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體是血小板聚集、血栓形成的最終共同通路，其拮抗劑通過占據(jù)受體結(jié)合位 點(diǎn)，使之無(wú)法與黏附蛋白相結(jié)合，從而特異性快速抑制血小板聚集。
近年越來越多的證據(jù)支持血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑替羅非班可以作為血栓栓塞性疾病的治療選擇，冠心病和腦卒中的權(quán)威指南也推薦替羅非班，但其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)仍相對(duì)不足。我國(guó)急性缺血性卒中血管內(nèi)治療協(xié)作組（ANGEL）組織多個(gè)醫(yī)療中心開展的取栓登記研究顯示，替羅非班并不增加機(jī)械取栓術(shù)的出血風(fēng)險(xiǎn)，且可能與后循環(huán)缺血性卒中患者機(jī)械取栓術(shù)后病死率降低有關(guān)?！都毙匀毖宰渲醒軆?nèi)治療中國(guó)指南 2018》推薦，血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑可以治療和減少血管開通后的再閉塞，提高再灌注率，但最佳藥物劑量和灌注速度尚不確定，有效性和安全性尚待隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的驗(yàn)證（Ⅱb 級(jí)推 薦 ，B 級(jí) 證 據(jù)）。然 而 ，2019 年 美 國(guó) 心 臟 協(xié) 會(huì)（AHA）/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（ASA）的急性缺血性卒中早期管理指南基于病例報(bào)告、單中心回顧研究以及急診頸動(dòng)脈或椎動(dòng)脈支架植入術(shù)中應(yīng)用血小板表
面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑情況，給出血管內(nèi)治療期間靜脈應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑的有效性和安全性尚不明確（Ⅱb 級(jí)推薦，C?LD 級(jí)證據(jù)）的推薦意見。
為了臨床更合理、規(guī)范地應(yīng)用替羅非班，中國(guó)卒中學(xué)會(huì)組織國(guó)內(nèi)神經(jīng)介入領(lǐng)域知名專家成立撰寫委員會(huì)，由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院繆中榮教授牽頭，參考國(guó)內(nèi)外抗血小板治療相關(guān)指南與專家共識(shí)，全面復(fù)習(xí)替羅非班相關(guān)最新文獻(xiàn)，結(jié)合我國(guó)替羅非班實(shí)際應(yīng)用情況，共同撰寫《替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱共識(shí)）。共識(shí)主要包括五部分：
（1）替羅非班的藥理學(xué)機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)。（2）替羅非班的給藥途徑和藥物劑量。（3）替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管病中的應(yīng)用。（4）替羅非班的不良反應(yīng)和處理原則。（5）總結(jié)與展望。
一、替羅非班的藥理學(xué)機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)
導(dǎo)致血小板聚集的眾多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，阿司匹林和氯吡格雷僅能不可逆地抑制其中 1 條或 2 條通路，而對(duì)已經(jīng)激活的血小板無(wú)效；糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑作用于最終的唯一聚集通路，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體，阻止其與纖維蛋白原結(jié)合，從而快速、全面地抑制血小板聚集。
共識(shí)總結(jié)了替羅非班藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：（1）起效 時(shí) 間 ，靜 脈 注 射 后 5 分 鐘 內(nèi) 血 小 板 抑 制 率 即 >90%。（2）半衰期，1.4 ~ 1.8 小時(shí)，需持續(xù)給藥，約有50%患者停藥 4 小時(shí)后血小板功能恢復(fù)。（3）血漿蛋白 結(jié) 合 率 ，正 常 人 群 血 漿 蛋 白 結(jié) 合 率 為 36% ~69%。（4）受體可逆性，停藥后 4 小時(shí)血小板功能可迅速恢復(fù) 50%。（5）生物轉(zhuǎn)化，主要經(jīng)尿路和膽道排出 原 形 藥 物 。（6）消 除 途 徑 ，主 要 經(jīng) 腎 臟（40% ~70%）和膽道清除。
替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管病治療中的推薦給藥途徑包括靜脈內(nèi)給藥和動(dòng)脈內(nèi)給藥，對(duì)于急性缺血性卒中患者，替羅非班的推薦給藥途徑為靜脈給藥或聯(lián)合導(dǎo)管內(nèi)給藥 。再根據(jù)患者的出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)負(fù)荷選擇適宜的藥物劑量。
三、替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管病中的應(yīng)用
1.替羅非班單藥治療急性缺血性卒中 結(jié)合替羅非班治療急性缺血性卒中安全性（SaTIS）研究 等結(jié)果，共識(shí)推薦，小動(dòng)脈閉塞（SAO）型進(jìn)展性卒中患者靜脈輸注替羅非班 0.40 μg（/ kg·min）30 分鐘，再連續(xù)靜脈輸注 0.10 μg（/ kg·min）維持至少 24 小時(shí)是合理的（Ⅱb 級(jí)推薦，B 級(jí)證據(jù)）。
2. 替羅非班與靜脈溶栓聯(lián)合治療急性缺血性卒中 國(guó)內(nèi)研究顯示，早期應(yīng)用替羅非班與神經(jīng)功能結(jié)局改善［改良 Rankin 量表（mRS）評(píng)分 ≤ 2 分］顯著相關(guān)，而與癥狀性顱內(nèi)出血和死亡無(wú)關(guān)聯(lián)性。rt?PA 靜脈溶栓后不同時(shí)間點(diǎn)予以替羅非班的療效研究顯示，溶栓后 2 ~ 12 小時(shí)予以替羅非班的患者神經(jīng)功能改善獲益最大?；诂F(xiàn)有研究證據(jù)，共識(shí)指出，對(duì)于發(fā)病時(shí)間處于靜脈溶栓治療時(shí)間窗的急性缺血性卒中患者，替羅非班作為靜脈溶栓的輔助治療是合理的，并推薦靜脈溶栓后 2 ~ 12 小時(shí)靜脈輸注 0.40 μg（/ kg·min）30 分鐘，再連續(xù)靜脈輸注0.10 μg（/ kg·min）24 ~ 72 小時(shí)，根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行調(diào)整（Ⅱa 級(jí)推薦，C 級(jí)證據(jù)）。
3. 替羅非班在血管內(nèi)治療中的應(yīng)用 （1）急性大血管閉塞血管內(nèi)治療圍手術(shù)期：急性缺血性卒中的血管內(nèi)治療技術(shù)包括支架取栓術(shù)、抽吸取栓術(shù)、動(dòng)脈溶栓、血管成形術(shù)等。《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國(guó)指南 2018》推薦，明確串聯(lián)病變或原位狹窄病變，需行血管成形術(shù)時(shí)可術(shù)中予糖蛋白抑制劑（GPI，替羅非班或依替巴肽）；若應(yīng)用替羅非班，先靜脈給藥或聯(lián)合導(dǎo)管內(nèi)給藥 0.40 μg（/ kg·min）負(fù) 荷劑量持續(xù) 30 分鐘（總劑量不超過 1 mg），再靜脈泵入 0.10 μg（/ kg·min）維持 24 小時(shí)。國(guó)外有小樣本研究探討急性缺血性卒中血管內(nèi)治療圍手術(shù)期應(yīng)用替羅非班的有效性和安全性，結(jié)果顯示，應(yīng)用替羅非班的患者可獲得更好的血管再通率，但部分患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血等不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究則顯示，急性缺血性卒中血管內(nèi)治療后應(yīng)用替羅非班并
不增加出血風(fēng)險(xiǎn) ?；诂F(xiàn)有研究證據(jù)，共識(shí)推薦，對(duì)于接受血管內(nèi)治療的急性缺血性卒中患者，預(yù)防性應(yīng)用替羅非班仍存有爭(zhēng)議，可以考慮術(shù)中動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用小劑量（0.25 ~ 0.50 mg）替羅非班，以1 ml/min 速度輸注，再靜脈滴注 0.20 ~ 0.25 mg/h 維持 12 ~ 24 小時(shí)，并嚴(yán)格監(jiān)測(cè)出血（Ⅱb 級(jí)推薦，B 級(jí)
證據(jù)）；對(duì)于急性缺血性卒中血管成形術(shù)或機(jī)械取栓術(shù)后血管內(nèi)皮損傷致反復(fù)動(dòng)脈閉塞的患者，可以考慮替羅非班作為血管內(nèi)治療的輔助治療，藥物劑
量為聯(lián)合導(dǎo)管內(nèi)動(dòng)脈給藥 0.40 μg（/ kg·min）負(fù)荷劑量持續(xù) 30 分鐘（總劑量不超過 1 mg），再靜脈泵入0.10 μg（/ kg·min）維持 24 ~ 48 小時(shí)，并結(jié)合 CT 復(fù)查結(jié)果調(diào)整用藥（Ⅱa 級(jí)推薦，B 級(jí)證據(jù)）；應(yīng)用替羅非班后橋接抗血小板藥物時(shí)，建議復(fù)查影像學(xué)以排除出血，可考慮二者重疊 4 ~ 6 小時(shí)（Ⅱb 級(jí)推薦，B 級(jí)證據(jù)）。（2）非急性期大血管閉塞血管內(nèi)治療中的應(yīng)用：癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄血管內(nèi)治療圍手術(shù)期也可應(yīng)用糖蛋白抑制劑，以減少手術(shù)操作導(dǎo)致的血栓栓塞并發(fā)癥 。目前罕見關(guān)于非急性期大血管閉塞藥物治療的研究。國(guó)內(nèi)研究顯示，在術(shù)前雙聯(lián)抗血小板治療和術(shù)中抗凝治療的基礎(chǔ)上，術(shù)中靜脈滴注替羅非班可以顯著提高支架植入術(shù)的臨床療效，改善神經(jīng)功能，且并不增加顱內(nèi)出血發(fā)生率。結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究經(jīng)驗(yàn)，共識(shí)推薦，對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄病變，圍手術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用替羅非班 0.15 μg（/ kg·min）維持 36 小時(shí)對(duì)減少手術(shù)操作導(dǎo)致的血栓栓塞并發(fā)癥可能有益（Ⅱb 級(jí)推薦，C 級(jí)證據(jù)）。（3）替羅非班在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療中的應(yīng)用：關(guān)于糖蛋白抑制劑作為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療的挽救性治療，一項(xiàng)納入 23 項(xiàng)臨床研究的 Meta 分析顯示，與應(yīng)用溶栓藥物相比，應(yīng)用糖蛋白抑制劑可以顯著降低圍手術(shù)期腦卒中和腦出血發(fā)生率和長(zhǎng)期發(fā)生率，血管再通率也有增加趨勢(shì)，且替羅非班或依替巴肽的血管再通率高于阿昔單抗。研究顯示，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂致蛛網(wǎng)膜下腔出血患者行支架植入術(shù)或血流導(dǎo)向裝置介入治療前予替羅非班 0.10 μg（/ kg·min），并于停藥前 2 小時(shí)予負(fù)荷劑量雙聯(lián)抗血小板藥物治療（氯吡格雷 600 mg負(fù)荷劑量在服藥 2 小時(shí)后可發(fā)揮血小板抑制作用），較為安全 ?；诂F(xiàn)有臨床證據(jù)，共識(shí)指出，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者行血管內(nèi)治療期間可選擇性應(yīng)用替羅非班作為挽救性治療，推薦給藥方式和劑量為靜脈注射 0.40 μg/kg，再靜脈滴注 0.10 μg（/ kg·min）持續(xù)12 小時(shí)（Ⅱa 級(jí)推薦，B 級(jí)證據(jù)）；顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療圍手術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用替羅非班推薦靜脈滴注0.10 μg（/ kg·min）維持 12 小時(shí)（Ⅱb 級(jí)推薦，C 級(jí)證據(jù)）；破裂或未破裂的顱內(nèi)寬頸或夾層動(dòng)脈瘤臨時(shí)決定行支架植入術(shù)時(shí)，替羅非班 0.10 μg（/ kg·min）靜脈滴注優(yōu)于負(fù)荷劑量抗血小板藥物口服（Ⅱb 級(jí)推薦，C 級(jí)證據(jù)）。
4. 特殊情況下用藥 共識(shí)還推薦了特殊情況下的用藥情況，包括老年患者、腎功能障礙患者，以及替羅非班與抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全性。
1. 出血 替羅非班致出血多為輕微出血，而嚴(yán)重出血（包括顱內(nèi)出血、腹膜后出血和心包積血等）極為罕見 。（1）微出血：不必停藥，應(yīng)密切觀察、積極對(duì)癥處理、治療原發(fā)病，發(fā)生消化道出血時(shí)可應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑。（2）重度出血：共識(shí)建議立即停用替羅非班，以及輸注血小板等對(duì)癥處理。
2. 血小板計(jì)數(shù)減少 國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，替羅非班引起的血小板計(jì)數(shù)減少發(fā)生率為 0.5% ~ 2.0%，通常發(fā)生于用藥 1 ~ 24 小時(shí)，停藥 1 ~ 6 天后（平均 2.1 天）血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常 ?；颊邞?yīng)于給藥前和應(yīng)用負(fù)荷劑量后 6 小時(shí)檢測(cè)血常規(guī)（包括血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積）并每日復(fù)查。發(fā)生血小板計(jì)數(shù)減少時(shí)，停用替羅非班后根據(jù)有無(wú)出血并發(fā)癥調(diào)整阿司匹林、氯吡格雷和肝素等的應(yīng)用，若血小板計(jì) 數(shù) < 10 × 10 9/L 或 發(fā) 生 嚴(yán) 重 出 血 時(shí) 需 輸 注 血 小板。嚴(yán)重血小板計(jì)數(shù)減少的患者若停藥后血小板計(jì)數(shù)持續(xù)不恢復(fù)，可輸注免疫球蛋白。停藥后仍需每日檢測(cè)血常規(guī)，直至血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。
目前，國(guó)內(nèi)外指南明確推薦，高危急性冠脈綜合征而出血風(fēng)險(xiǎn)低或血栓負(fù)荷重的患者、急性冠脈綜合征抗血小板治療不充分的患者，可以靜脈內(nèi)或冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班。急性缺血性卒中靜脈溶栓后或血管內(nèi)治療中輔助應(yīng)用替羅非班業(yè)已顯示出良好的有效性和安全性。替羅非班在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)栓塞治療中預(yù)防性應(yīng)用和挽救性治療血栓栓塞并發(fā)癥中的作用也得到了初步證實(shí)。共識(shí)在臨床廣泛應(yīng)用替羅非班的背景下提出，為替羅非班在腦血管病領(lǐng)域中的應(yīng)用提供了臨床經(jīng)驗(yàn)和指導(dǎo)，并對(duì)醫(yī)療行為中安全、有效的用藥提供了保障。
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