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非酒精性脂肪性肝炎（NASH）與肝纖維化和肝硬化相關，并增加患者肝細胞癌、心血管疾病和死亡風險，但目前尚無療效確切的NASH藥物獲批。

2020年11月13日，一項關于索馬魯肽治療非酒精性脂肪性肝炎的2期雙盲臨床試驗與美國肝病學會年會同步在線發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）。索馬魯肽是第一個獲得美國FDA批準的口服胰高血糖素樣肽-1受體激動劑類藥物，用于控制2型糖尿病患者的血糖。

索馬魯肽能否成功用于治療非酒精性脂肪性肝炎？這項臨床試驗對非酒精性脂肪性肝炎治療有何啟示？《NEJM醫(yī)學前沿》邀請了上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科主任范建高教授解讀這篇NEJM論文。

索馬魯肽：GLP-1RA治療非酒精性脂肪性肝炎的又一顆新星

施漪雯，范建高*

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科

*通訊作者

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）與肥胖和代謝功能障礙密切相關，鑒于目前尚無療效確切的針對NAFLD患者肝臟炎癥損傷和纖維化的藥物，研究者也把目光投向了胰島素增敏劑等降血糖藥物。其中胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑是目前最被看好的老藥新用于NAFLD的治療。研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體也存在于肝細胞中，體內(nèi)研究顯示了其抗炎、改善胰島素抵抗和減輕脂毒性的潛力1。利拉魯肽作為GLP-1RA的代表2，早在2017年就獲得了美國肝病學會（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）NAFLD指南的關注。但考慮到利拉魯肽2期臨床試驗的樣本量小，證據(jù)不夠充分，AASLD指南認為使用GLP-1RA治療NAFLD的嚴重型非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatosis，NASH）為時尚早3。

2020年11月13日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》在線刊登了一項關于GLP-1RA治療NASH的重要研究4。Newsome等在為期72周的2期臨床試驗中，入組了320例合并F1-F3期肝纖維化的NASH患者，發(fā)現(xiàn)每日一次皮下注射0.4 mg索馬魯肽（semaglutide）可以獲得高達59%的NASH緩解率且無纖維化惡化。我們回顧既往在AASLD指南中提及或推薦的藥物，發(fā)現(xiàn)吡格列酮、利拉魯肽和維生素E的NASH緩解且纖維化不惡化的比例分別為34%、39%和43%，均低于索馬魯肽。不過，這些藥物效果的差異只有在頭對頭的臨床試驗中才能客觀比較。

此外，相比于接受吡格列酮治療的患者體重增加，此研究中索馬魯肽組患者體重顯著減輕（0.4 mg組比安慰劑組，13% vs. 1%），在SUSTAIN 7研究中甚至優(yōu)于度拉魯肽的減肥效果5。作者進行了敏感性分析，發(fā)現(xiàn)以上療效在糖尿病和非糖尿病患者中沒有差異。換言之，沒有顯著胰島素抵抗的NASH患者應用索馬魯肽同樣可以獲得肝臟受益，這無疑給NASH的新藥研發(fā)注入了興奮劑。

不過，作者也在文中對本研究中纖維化改善情況表示意外：作為次要終點，纖維化改善且NASH無惡化的比例似乎在0.4 mg組和安慰劑組沒有差異（43% vs. 33%，P=0.48）。他們認為NASH緩解和體重減輕、纖維化改善之間的時間相關性尚不清楚，該研究未觀察到纖維化改善可能是沒有足夠的持續(xù)時間來明確纖維化的轉(zhuǎn)歸。

肝纖維化作為NASH患者病死率和肝病相關不良事件的首要影響因素，在NASH藥物研發(fā)中受到格外關注。近階段多個NASH新藥由于未達纖維化改善的終點或者未在更嚴重纖維化的NASH患者中獲得改善而宣布失敗，讓我們對NASH纖維化機制的復雜性有了更多的重新思考。在這項研究中，我們注意到盡管纖維化改善比例沒有顯著差異，但0.4 mg組纖維化惡化率明顯低于安慰劑組（4.9% vs. 31%），ELF評分也顯示出類似趨勢。這一結(jié)果提示NASH的纖維化進展并非單向的線性過程6，傳統(tǒng)的臨床試驗終點的設定可能存在一些局限性。盡管目前肝活檢組織學檢查仍是診斷和評估纖維化的金標準，磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）等精確且量化的纖維化評估工具可以提供一定的補充。另外，由于本研究中大多數(shù)患者患有進展期纖維化，正如作者所言，更應該延長觀察時間，將肝病并發(fā)癥（門脈高壓性出血、腹水、腦病或肝癌）作為主要終點用于療效評估，為此我們?nèi)钥衫^續(xù)期待3期研究的結(jié)果。

安全性方面，與其他GLP-1RA藥物類似，胃腸道反應仍是索馬魯肽發(fā)生最多的不良事件。我們還注意到，0.2 mg組由于胃腸道反應導致的脫落率最高，我們猜測此組患者脫落帶來的結(jié)果偏倚可能還導致了0.2 mg組與0.1 mg組的結(jié)局差異。另外，良惡性腫瘤與系統(tǒng)性慢性炎癥和代謝相關疾病本身關系密切，本研究中腫瘤和惡性腫瘤發(fā)生率的報道可能是臨床應用的擔憂所在。由于發(fā)生率沒有顯著差異，且沒有觀察到腫瘤在特定器官中發(fā)生的模式，因此不認為索馬魯肽有致瘤風險。其實，作為獲批治療2型糖尿病的藥物，隨著此適應癥的廣泛應用，包括索馬魯肽在內(nèi)的GLP-1RA藥物正在積累更多的安全數(shù)據(jù)，屆時真實世界腫瘤發(fā)病率的研究結(jié)果將會提供更多證據(jù)。

考慮到藥物的減重療效，本研究入組的人群為體質(zhì)指數(shù)（BMI）>25 kg/m2的超重/肥胖患者，索馬魯肽在非肥胖或瘦型NASH患者中的療效如何仍不得而知。由于患者的體成分組成、肌肉含量、脂肪閾值等多方面的地域和人種差異，我國及亞洲大部分NASH患者對該藥治療的效果可能會存在一定的差異。盡管作為全球多中心研究，本研究納入了10%左右的亞洲人群，但可能仍無法預測在包括中國在內(nèi)大部分亞洲地區(qū)NASH患者的療效。這將會給我國肝病研究者在NASH診療方面帶來更多的機遇和挑戰(zhàn)。

在近幾年，隨著對脂肪性肝炎及其相關纖維化的細胞和分子機制的更多了解，研究者對NASH緩解和逆轉(zhuǎn)或減慢纖維化的藥物研發(fā)越來越感興趣。相比于新藥開發(fā)前期的巨大投入和與之而來的難以預測的風險，老藥新用是更受到研發(fā)企業(yè)和研究者及臨床醫(yī)生青睞的NASH藥物研發(fā)方向。GLP-1RA類藥物已經(jīng)顯示出有效的降血糖和減肥療效，在多項研究中還證明有心血管獲益7。除了利拉魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽等藥物在NASH領域初展鋒芒，更多的新型GLP-1RA藥物正在計劃開展臨床研究。另外，考慮到GLP-1RA類藥物皮下注射導致的依從性問題，度拉魯肽等改良的藥物正在嘗試每周一次皮下注射，索馬魯肽與SNAC共制劑是美國食品藥品管理局（FDA）審查的首個口服GLP-1RA。PIONEER 6、SOUL等多項研究正在評估其在代謝相關疾病方面的治療效果，未來十分值得期待。

鑒于NAFLD主要與肥胖、胰島素抵抗和代謝功能障礙相關，2020年國際專家共識建議將NAFLD更名為代謝相關脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）8。根據(jù)MAFLD的新定義，本研究所有NASH患者都可以診斷為MAFLD，為此這項新研究亦可以看成是藥物治療MAFLD的臨床試驗9, 10。之所以本研究有較既往研究更好的治療效果，主要原因可能為：（1）本研究納入的研究對象的異質(zhì)性降低，排除了不伴超重/肥胖/糖尿病的NASH患者；（2）研究用藥索馬魯肽有良好的減重作用，從源頭上解決了與MAFLD密切相關的肥胖和糖代謝紊亂問題。為此，索馬魯肽這類藥物對于MAFLD患者可以起到標本兼治以及肝臟和肝外獲益的顯著療效。

作者介紹

施漪雯，上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科在站博士后，導師為范建高教授，博士畢業(yè)于首都醫(yī)科大學北京友誼醫(yī)院肝病中心。主要研究方向為代謝相關脂肪性肝病以及乙型肝炎合并脂肪肝，在中文核心期刊和SCI收錄期刊發(fā)表學術論文9篇。

范建高，主任醫(yī)師、二級教授、博導，上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科主任，中國醫(yī)師協(xié)會肝病科普專業(yè)委員會/脂肪肝專家委員會主任委員，中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會慢病管理分會主任委員，實用肝臟病雜志總編輯。第1/通訊作者在Hepatology, J Hepatol等SCI期刊發(fā)表論文110余篇，H指數(shù)49，2020年全國消化病專家國際學術論文影響力百強榜排名第二；獲中國寶鋼教育獎、上海市衛(wèi)生系統(tǒng)銀蛇獎二等獎、藥明康德生命化學獎以及5項省部級科技獎二等獎。

參考文獻

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2.Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet 2016;387:679-690.

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4.Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, et al. A placebo-controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2020 Nov 13. doi: 10.1056/NEJMoa2028395 (Epub ahead of print).

5.Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:275-286.

6.Pais R, Charlotte F, Fedchuk L, et al. A systematic review of follow-up biopsies reveals disease progression in patients with non-alcoholic fatty liver. J Hepatol 2013;59:550-556.

7.Bethel MA, Patel RA, Merrill P, et al. Cardiovascular outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:105-113.

8.Eslam M, Newsome PN, Sarin SK, et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J Hepatol 2020;73:202-209.

9.Lin SZ, Chen YW, Fan JG. Non-alcoholic fatty liver disease to metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: Conceptual changes for clinicians, researchers and patients. J Dig Dis 2020;21:604-609.

10.范建高. 非酒精性脂肪性肝炎的更名及其對臨床研究的影響.藥學進展. 2020;44:161-163.

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