糖尿病是一種以長期高血糖為特征的代謝紊亂疾病，是全球最常見的慢性病之一。國際糖尿病聯(lián)盟2019年發(fā)布的全球糖尿病數(shù)據(jù)顯示[1]，全球共計有約7億成人糖尿病患者（20-79歲），每11個成人就有1人患有糖尿病（4.63億），成人糖尿病患者最多的國家依次是中國、印度和美國，其中中國成人糖尿病人數(shù)高達1.16億。
胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like Peptide 1，GLP-1），是由三十個氨基酸組成，由人胰高血糖素基因編碼，腸道L細胞分泌的一種肽類激素。當GLP-1與胰島β細胞表面的GLP-1受體結(jié)合后，β細胞質(zhì)內(nèi)的鈣離子濃度升高，增強胞內(nèi)胰島素貯藏顆粒的胞吐作用，促進胰島素釋放。GLP-1還可以刺激胰島β細胞的增殖和分化，抑制β細胞凋亡。然而，不是生物體內(nèi)所有形式的GLP-1都具有降糖作用，體內(nèi)有生物活性的GLP-1有兩種形式，即圖2中的GLP1 7-37和7-36。GLP-1會迅速被細胞表面的DPP-4蛋白酶水解，從而失去降糖活性，因而不具備穩(wěn)定性。因此，針對GLP-1受體的降糖藥物不僅需要與GLP-1具有相同或者類似的生物活性，且應不易被DPP-4蛋白酶水解，即GLP-1受體激動劑（GLP-1 receptor agonist, GLP-1RA）。
圖1: GLP-1的不同結(jié)構(gòu)形式[2]
作為諾和諾德的第二款GLP-1RA藥物，索馬魯肽的研發(fā)策略借鑒了公司第一款GLP-1RA藥物利拉魯肽，在內(nèi)源GLP-1的序列結(jié)構(gòu)上進行改變，并通過在肽鏈骨架上修飾脂肪酸側(cè)鏈與人白蛋白結(jié)合來延長血漿半衰期[3]。
圖2：索馬魯肽藥物分子結(jié)構(gòu)示意圖（皮下給藥制劑）[4]
索馬魯肽從皮下注射制劑到口服制劑，遠比想象中困難。胃腸道中豐富的蛋白酶，會迅速水解多肽，且多肽藥物分子量大，滲透性低，吸收困難，因此口服給藥難度極大，此前已上市的GLP-1RA藥物用藥方式多數(shù)為皮下注射。但是從方便病人服藥的角度來說，口服給藥是一種相當理想的遞送方法。通常口服藥物為小分子，需要具有一定的疏水性。對于GLP-1RA來說，一種方法是開發(fā)激活GLP-1受體的小分子激動劑，但小分子激動劑的效力不足、與GLP-1R結(jié)合缺乏特異性以及半衰期不理想。另一種策略是使用吸收增強劑。由Emisphere公司開發(fā)的N-[8-（2-羥基苯甲?；┌被鵠辛酸鹽（SNAC）是一種公認安全的小分子吸收促進劑（圖4），可以協(xié)助口服遞送藥物。SNAC在藥學領(lǐng)域并不活躍，主要用做食品補充劑、維生素和膳食成分。SNAC已經(jīng)之前也用于和肝素、伊班膦酸鹽和維生素B12共同配制以增加藥物的吸收[6-8]。
索馬魯肽作的口服制劑就是和SNAC一起構(gòu)成的配方。肽類藥物主要在腸道中被吸收而口服索馬魯肽改變了肽的吸收部位，使其在胃部被吸收，而不是在腸道中。在吸收的過程中，SNAC在胃部的溶解能夠局部升高胃的pH值，進而提高索馬魯肽的溶解度，且將胃中酸性環(huán)境改變?yōu)橹行原h(huán)境，使肽酶失活，避免索馬魯肽被胃中的肽酶降解。實驗表明，SNAC的親脂性使其能夠嵌入到細胞膜上，幫助索馬魯肽被細胞快速吸收。索馬魯肽在胃中的溶解如圖5所示[9]。
圖4：索馬魯肽在胃中溶解示意圖
通過比較正常犬和幽門結(jié)扎犬口服索馬魯肽片劑后藥時曲線如圖6，幽門結(jié)扎后對索馬魯肽的吸收并沒有顯著的影響[9]。為了進一步證實索馬魯肽在胃部吸收，研究人員將犬脾靜脈底端和右側(cè)胃網(wǎng)膜靜脈結(jié)扎，此時脾靜脈血全部來自于胃部，而門靜脈血主要來自于小腸?？诜黢R魯肽后分別采集脾靜脈血和肝門靜脈血。結(jié)果所示，脾靜脈中索馬魯肽的濃度遠高于肝門靜脈，說明索馬魯肽最初的攝取是發(fā)生在胃部，而不是小腸。
圖5：正常犬和幽門結(jié)扎犬口服索馬魯肽片劑后的濃度曲線
索馬魯肽主要通過DPP-4蛋白及中性肽鏈內(nèi)切酶的水解和脂肪酸二酸側(cè)鏈的氧化進行代謝，代謝產(chǎn)物通常通過糞便及尿液排出[10]。鑒于糖尿病病人常常需要聯(lián)合用藥，臨床上也考察了索馬魯肽對包括華法林和二甲雙胍等在內(nèi)的多種常用藥暴露量的影響，并未觀察到索馬魯肽與之產(chǎn)生藥物-藥物相互作用[11,12]。
圖6：口服索馬魯肽與皮下注射索馬魯肽的藥代動力學參數(shù)
索馬魯肽的各項指標基本都優(yōu)于或持平于其他GLP-1RA藥物，但其最亮眼的優(yōu)勢還是在于給藥方式除了皮下注射以外還可以口服。值得一提的是，除了二型糖尿病，多項研究表明，索馬魯肽在減肥、降低Ⅱ型糖尿病患者重大心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）風險、治療非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NASH）以及腎功能受益等方面也有積極影響。
參考文獻：
[1] 9th ed.Brussels: International DiabetesFederation, (2019).
[2] Cantini G, Mannucci E, Luconi M. Trends inEndocrinology & Metabolism, 2016, 27(6): 427-438.
[3] Knudsen L B, Lau J. Frontiers in endocrinology, 2019, 10:155.
[4] Kalra S,Sahay R. Diabetes Therapy, 2020: 1-18.
[5] Lau J,Bloch P, Scha?ffer L, et al. Journal of medicinal chemistry, 2015, 58(18):7370-7380.
[6] Pineo G, Hull R, Marder V.Best Practice & Research Clinical Haematology, 2004, 17(1): 153-160.
[7] Bittner B, McIntyre C,Tian H, et al. Die Pharmazie-An International Journal of PharmaceuticalSciences, 2012, 67(3): 233-241.
[8] Castelli M C, Wong D F,Friedman K, et al. Clinical therapeutics, 2011, 33(7): 934-945.
[9] Buckley S T, B?kdal T A,Vegge A, et al. Science translational medicine, 2018, 10(467).
[10] B?kdal T A, Thomsen M,Kup?ová V, et al. The Journal of Clinical Pharmacology, 2018, 58(10):1314-1323.
[11] PratleyR E, Aroda V R, Lingvay I, et al. The lancet Diabetes & endocrinology,2018, 6(4): 275-286.
[12] Gomez-PeraltaF, Abreu C. Drug design, development and therapy, 2019, 13: 731.
作者：陳爍吉，王宇，熊穎，李成園，潘巖，侯麗娟，金晶
編輯：方健，錢卉娟
設計：倪德偉
藥明康德DMPK
依托在中國（上海、蘇州和南京）和美國（新澤西）的研發(fā)中心，提供從早期篩選、臨床前開發(fā)、到臨床研究階段的綜合型藥代動力學服務，助力您快速推進藥物研發(fā)流程。擁有上千人的研發(fā)團隊，服務千余家全球客戶，具有超過十年的新藥申報經(jīng)驗，已成功支持超過500個新藥臨床研究申請（IND）。
聯(lián)系客服
