PIONEER 3研究顯示，較大劑量的口服GLP-1RA降糖效果佳，且能帶來(lái)心血管獲益。但胃腸道不良反應(yīng)和高昂的價(jià)格卻讓人對(duì)該類藥物望而卻步……
編譯 | 鯨魚
來(lái)源 | 醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道
本文提要
研究速遞：口服GLP-1RA試驗(yàn)發(fā)布！
結(jié)果分析：GLP-1RA口服成為可能？
專家評(píng)論：GLP-1RA的未來(lái)在何方？
口服GLP-1RA試驗(yàn)發(fā)布！
治療2型糖尿病最關(guān)鍵目標(biāo)之一就是降低并控制血糖，然而目前許多患者僅使用二甲雙胍并不足以將糖化血紅蛋白（HbA1c）控制在7.0%以下，需要疊加使用更多的二線藥物。
在選擇二線藥物時(shí)需要考慮的因素很多，包括心血管疾病、腎臟疾病、對(duì)于體重的影響、低血糖的風(fēng)險(xiǎn)、患者偏好以及治療成本等。
胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）和二肽基肽酶4抑制劑（DPP-4i）均是基于腸促胰島素相關(guān)通路治療2型糖尿病的藥物。兩者相比，DPP-4i能夠有效地降低血糖且不會(huì)引起體重增加，而GLP-1RA在降糖、減重的同時(shí)還能帶來(lái)心血管獲益。然而，由于傳統(tǒng)的GLP-1RA需要注射且價(jià)格偏貴，出于服用方便和經(jīng)濟(jì)性的考慮，臨床上DPP-4i的應(yīng)用更為廣泛。
為了讓GLP-1RA的使用更便利，近來(lái)某國(guó)際胰島素生產(chǎn)巨頭公司開(kāi)發(fā)出了配合有吸收促進(jìn)劑的索馬魯肽（semaglutide）——GLP-1RA口服劑型。
之前的研究顯示：
口服索馬魯肽與安慰劑相比具有降低血糖和減輕體重的效果，而最近的研究則比較了口服索馬魯肽與口服西格列?。?/span>sitagliptin）用于接受二甲雙胍 ± 磺脲類藥物治療的2型糖尿病患者中的治療效果、長(zhǎng)期安全性與耐受性。
研究在ENDO 2019會(huì)議上披露并發(fā)表在了JAMA上，同時(shí)糖尿病防治領(lǐng)域國(guó)際知名專家Irl B. Hirsch教授還專門為此發(fā)表了評(píng)論文章[1-4]。
圖 1 .1 研究發(fā)表于JAMA
GLP-1RA口服成為可能？
這項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲雙安慰劑平行3a期臨床試驗(yàn)共涉及14個(gè)國(guó)家的206個(gè)中心，篩選了2463名接受二甲雙胍 ± 磺脲類藥物治療、HbA1c在7.0%-10.5%之間的的2型糖尿病患者，最終納入并分析了1863名患者。
在這些患者中，男性為984名，女性為879名，中位年齡為58歲，平均HbA1c為8.3%，平均糖尿病病程8.6年，平均空腹血糖9.49 mmol/L。所有患者均接受二甲雙胍治療，約一半的患者還使用了磺脲類藥物。
圖 2.1 一圖了解研究概況
研究起自2016年2月止于2018年3月，參與者接受了歷時(shí)78周的干預(yù)。這些患者被分為4組，其中三組分別口服3 mg/d、7 mg/d或14 mg/d的索馬魯肽，另一組對(duì)照服用100 mg/d的西格列汀。其中，服用索馬魯肽患者的起始劑量為3 mg/d，每4周增加一次劑量（首先提升至7 mg/d，隨后提升至14 mg/d，直至目標(biāo)劑量為止）。
圖 2.2 臨床試驗(yàn)過(guò)程
在研究過(guò)程中，患者可能會(huì)繼續(xù)被隨機(jī)分配藥物，也有可能為了緩解持續(xù)性或無(wú)法控制的高血糖添加/轉(zhuǎn)變使用其他降糖藥。研究使用“療法策略”（treatment policy）的統(tǒng)計(jì)方法來(lái)分析所有患者的數(shù)據(jù)，不論這些患者是繼續(xù)使用隨機(jī)到的藥物，還是添加/轉(zhuǎn)變使用其他降糖藥。這一分析將比較索馬魯肽 ± 其他降糖藥和西格列汀 ± 其他降糖藥的結(jié)局。此外，研究也使用了“受試制劑”（trial product）統(tǒng)計(jì)方法來(lái)分析，在這一分析中所有發(fā)生添加/轉(zhuǎn)變使用其他降糖藥事件后的數(shù)據(jù)將會(huì)被舍棄，僅比較索馬魯肽和西格列汀的結(jié)局。
圖 2.3 血糖控制相關(guān)終點(diǎn)
研究的主要終點(diǎn)是26周時(shí)HbA1c水平與基線水平的平均變化?！隘煼ú呗浴苯y(tǒng)計(jì)的結(jié)果顯示，不同劑量的索馬魯肽在26周時(shí)能使患者的HbA1c分別降低0.6%、1.0%和1.3%，而100 mg/d的西格列汀則能使患者的HbA1c降低0.8%。
比較兩者的療效顯示，26周時(shí)7 mg/d和14 mg/d的索馬魯肽降低HbA1c的效果優(yōu)于100 mg/d的西格列汀，差異分別為0.3%（95%CI 0.1%-0.4%; p < 0.001）和0.5%（95%CI 0.4%-0.6%; p < 0.001），但無(wú)法證明3 mg/d的索馬魯肽不劣于100 mg/d的西格列汀。
“受試制劑”統(tǒng)計(jì)的結(jié)果與之類似。78周時(shí)的結(jié)果顯示14 mg/d的索馬魯肽降低HbA1c的效果更顯著，但3 mg/d和7 mg/d的索馬魯肽與西格列汀沒(méi)有明顯差異。
圖 2.4 體重變化相關(guān)終點(diǎn)
研究重要的次要終點(diǎn)是26周時(shí)體重與基線水平的平均變化?！隘煼ú呗浴苯y(tǒng)計(jì)的結(jié)果顯示，不同劑量的索馬魯肽在26周時(shí)能使患者的體重分別降低1.2 kg、2.2 kg和3.1 kg，而100 mg/d的西格列汀則能使患者的體重降低0.6 kg。
比較兩者的療效顯示，26周時(shí)所有劑量索馬魯肽降低患者體重的效果與100 mg/d的西格列汀有差異，差異分別為0.6 kg（95%CI 0.1-1.1; p = 0.02）、1.6 kg（95%CI 1.1-2.0; p < 0.001）和2.5 kg（95%CI 02.0-3.0; p < 0.001）。
分析顯示，7 mg/d和14 mg/d的索馬魯肽降低體重的效果優(yōu)于西格列汀，但無(wú)法證明3 mg/d的索馬魯肽不劣于100 mg/d的西格列汀?！笆茉囍苿苯y(tǒng)計(jì)的結(jié)果再次與之類似。78周時(shí)的結(jié)果繼續(xù)顯示，所有劑量的索馬魯肽減輕患者體重的效果與西格列汀有差異。
圖 2.5 研究相關(guān)不良反應(yīng)
四種不同的干預(yù)所導(dǎo)致的不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相近。口服索馬魯肽的患者中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是輕中度的惡心，發(fā)生率為7.5%-15.7%，其次依然是嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)。DPP-4i引起的胃腸道不良反應(yīng)少于GLP-1RA。
嚴(yán)重的不良反應(yīng)在不同劑量的索馬魯肽或西格列汀組中的發(fā)生率分別為13.7%、10.1%、9.5%和12.4%；由于不良反應(yīng)時(shí)試驗(yàn)提前終止的比例為5.6%、5.8%、11.6%和5.2%，服用14 mg/d的索馬魯肽患者的停藥率是西格列汀的兩倍。不過(guò)，口服索馬魯肽的安全性和耐受性與其他GLP-1RA一致。
研究指出
在使用二甲雙胍 ± 磺脲類藥物治療且血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，7 mg/d或14 mg/d的口服索馬魯肽在26周內(nèi)降低HbA1c的效果較100 mg/d的西格列汀更為顯著。
然而，3 mg/d的口服索馬魯肽并沒(méi)有帶來(lái)顯著的獲益，同時(shí)還需要在真實(shí)的臨床環(huán)境中評(píng)估這一結(jié)果。
GLP-1RA的未來(lái)在何方？
在與研究一同刊發(fā)的評(píng)論文章中[3]，來(lái)自西雅圖華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的糖尿病專家Irl B. Hirsch教授分別從給藥方式、心血管獲益、胃腸道不良反應(yīng)和治療成本幾個(gè)方展望了GLP-1RA應(yīng)用的未來(lái)，他認(rèn)為：
圖 3.1 評(píng)論文章作者Irl B. Hirsch教授
● “自從2005年美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)第一種GLP-1RA艾塞那肽（exenatide）以來(lái)，這類具有降糖和減重雙重效果的藥物為糖尿病的治療帶來(lái)了新的手段。藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)上的不同，這類藥物需要每天或每周皮下注射，與口服給藥相比這種方式使人們并不會(huì)優(yōu)先選擇這類藥物。”
● “SUSTAIN-6試驗(yàn)[5]和LEADER試驗(yàn)[6]結(jié)果顯示，GLP-1RA這類藥物可能給患者帶來(lái)心血管獲益。由于心血管疾病是糖尿病患者死亡最主要原因，這讓人們又有理由去使用GLP-1RA這類藥物?！?/span>
● “在PIONEER 3試驗(yàn)中，14 mg/d的索馬魯肽與較高的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率有關(guān)，說(shuō)明這一藥物在使用中仍然難以取得有效性和耐受性之間的平衡。雖然隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)，胃腸道不良反應(yīng)會(huì)逐漸消失，在用藥的過(guò)程中也可能通過(guò)緩慢加量的方式緩解胃腸道不良反應(yīng)，但這仍然是限制GLP-1RA使用的一大因素。”
● “更重要的是用藥成本。這一向是包括GLP-1RA在內(nèi)的所有2型糖尿病新型抗糖藥物推廣的主要障礙?？诜慕堤撬?，如二甲雙胍、磺脲類藥物和吡格列酮通常更為廉價(jià)，西格列汀可能很快加入這些藥物的行列。以史為鑒，除非藥物價(jià)格大幅降低，否則許多本可以從這一新藥中獲得心血管保護(hù)的患者很可能由于經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)而止步。”
最后，Hirsch教授還指出：
“以索馬魯肽為代表的GLP-1RA類藥物的成功還將為口服胰島素的開(kāi)發(fā)帶來(lái)重要的啟示[7]。此前，研發(fā)者們已經(jīng)嘗試了包括酶抑制劑、吸收促進(jìn)劑、化學(xué)修飾以及粘膜粘附聚合物等多種手段開(kāi)發(fā)口服胰島素[8]。索馬魯肽的成功將為口服胰島素的開(kāi)發(fā)[9]帶來(lái)新的希望?！?/span>
參考文獻(xiàn)：
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[2]Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, et al. Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea: The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Mar 23. doi: 10.1001/jama.2019.2942.
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