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《Asian J Surg》2022 年10月4日在線發(fā)表四川華西Hao Deng, Botao Xiong, Yuan Gao , 等撰寫的《立體定向放射外科聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療腦轉(zhuǎn)移瘤:系統(tǒng)綜述和薈萃分析 Stereotactic radiosurgery combined with immune checkpoint inhibitors for brain metastasis: A systematic review and meta-analysis》（doi: 10.1016/j.asjsur.2022.09.080. ）。

許多研究報(bào)道了放射外科聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)治療腦轉(zhuǎn)移瘤，但這些研究并沒有得出一致的結(jié)論。因此，我們進(jìn)行了系統(tǒng)綜述和薈萃分析，以評(píng)估聯(lián)合治療與單獨(dú)放射外科治療對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后的影響。全面檢索Pubmed-MEDLINE和OVID -EMBASE數(shù)據(jù)庫，確定截至2022年5月5日的相關(guān)文章。根據(jù)本文所述的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)搜索結(jié)果進(jìn)行篩選。綜合風(fēng)險(xiǎn)比(HR)與95%置信區(qū)間(CI)作為評(píng)估效應(yīng)，以反映聯(lián)合治療對(duì)各結(jié)局的影響。本薈萃分析共納入了覆蓋2079例患者的17項(xiàng)合格研究。匯總結(jié)果顯示，靶向藥物的使用可顯著提高患者的總體生存率(HR = 0.62, 95%CI: 0.51-0.76;P<0.01)，降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(HR = 0.48, 95%CI: 0.38 - 0.62;P<0.01)和腦遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)(HR = 0.70, 95%CI: 0.50-0.97;術(shù)中,0.05)?？傮w而言，與單獨(dú)SRS治療相比，SRS聯(lián)合ICIs可顯著提高腦轉(zhuǎn)移瘤患者的總體生存率、局部控制率和遠(yuǎn)處腦部控制率，但效果因病理類型不同而不同。我們的研究結(jié)果驗(yàn)證了當(dāng)前腦轉(zhuǎn)移瘤治療策略強(qiáng)調(diào)局部和系統(tǒng)治療相結(jié)合的合理性。

引言

腦轉(zhuǎn)移瘤是最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤。腦轉(zhuǎn)移瘤主要來自肺癌、乳腺癌和黑色素瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生往往意味著疾病的發(fā)展已到終末期。多學(xué)科治療對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤患者至關(guān)重要。全腦放療(WBRT)可明顯改善顱內(nèi)腫瘤的控制，但可能導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙除了全腦放療和美金剛胺的使用外，海馬回避只能在一定程度上延緩WBRT后的認(rèn)知衰退，神經(jīng)認(rèn)知損傷仍然是WBRT的一個(gè)嚴(yán)重的副作用。立體定向放射外科(SRS)以前被認(rèn)為適用于只有1-4個(gè)腦轉(zhuǎn)移的患者，但Yamamoto等的研究表明放射外科也適用于轉(zhuǎn)移瘤較多的患者對(duì)于有“有效全身治療”的患者，目前的指南推薦放射外科作為優(yōu)先手段免疫治療是“有效的全身治療”之一。免疫治療中最常用的抗腫瘤靶點(diǎn)是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 (CLTA-4)和程序性細(xì)胞死亡蛋白(PD-1)?；谏鲜霭悬c(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑如派姆單抗（pembrolizumab）和伊匹單抗（ipilimumab）已顯示出一定的顱內(nèi)有效性。許多研究報(bào)道了放射外科和免疫治療聯(lián)合治療腦轉(zhuǎn)移瘤，但這些研究并沒有得出一致的結(jié)論。因此，我們進(jìn)行了系統(tǒng)綜述和薈萃分析，以評(píng)估聯(lián)合治療與單獨(dú)放射外科治療對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后的影響。

不良事件

大多數(shù)納入的文獻(xiàn)都報(bào)道了輻射相關(guān)不良事件(AE)，且發(fā)生率差異很大。放射壞死是最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為5.6%(12.3%)。此外，出血、腦水腫、頭痛等也在一些研究中有報(bào)道。文獻(xiàn)報(bào)道的顱內(nèi)出血發(fā)生率在2.2%到28%之間。由于神經(jīng)毒性，一些患者需要類固醇治療甚至手術(shù)干預(yù)。盡管一些研究結(jié)果反映了聯(lián)合治療組可能有較高的放射壞死或出血發(fā)生率的趨勢(shì)，但納入的研究均未顯示不同治療組的AE發(fā)生率有顯著差異。

討論

由于血腦屏障的限制，常規(guī)化療藥物很難達(dá)到有效的顱內(nèi)濃度。在靶向藥物和ICIs出現(xiàn)之前，對(duì)腦轉(zhuǎn)移性疾病患者通常缺乏有效的系統(tǒng)治療。一些臨床試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)了ICIs對(duì)黑色素瘤、NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）和RCC（腎細(xì)胞癌）的腦轉(zhuǎn)移瘤的顱內(nèi)活性。手術(shù)切除、WBRT和SRS是腦轉(zhuǎn)移疾病常用的局部治療方法。隨著惡性腫瘤管理的規(guī)范化，越來越多的無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者被確診?？紤]到開顱手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和WBRT的嚴(yán)重副作用，這類患者傾向于選擇SRS。SRS和免疫療法的聯(lián)合治療很常見。我們的研究結(jié)果顯示，與單獨(dú)SRS相比，SRS聯(lián)合ICIs可延長腦轉(zhuǎn)移患者的總體生存期，降低局部和遠(yuǎn)處腦部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從本質(zhì)上講，腦轉(zhuǎn)移瘤是系統(tǒng)性疾病的局部表現(xiàn)之一。因此，目前的治療策略強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)治療與局部治療相結(jié)合。我們的結(jié)果驗(yàn)證了該策略的有效性。開顱術(shù)對(duì)延長腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存期的作用早已得到證實(shí)。然而，即使實(shí)現(xiàn)了全切除，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)仍超過50%。SRS常用于一些術(shù)后患者的輔助治療，以減少復(fù)發(fā)。對(duì)于術(shù)后患者，無論是SRS還是WBRT均未改善OS。單獨(dú)SRS均不能最大程度改善腦轉(zhuǎn)移瘤患者的OS，需要聯(lián)合治療。我們的分析表明，與單獨(dú)接受SRS的患者相比，接受SRS + ICI的患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了38%。少數(shù)研究表明，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移瘤患者，手術(shù)切除和SRS可能對(duì)LC和OS同樣有效。兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)(RCT)比較了手術(shù)+ WBRT與單發(fā)SRS或SRS + WBRT對(duì)單發(fā)或實(shí)質(zhì)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者的OS和無進(jìn)展生存期(PFS)的差異。另一項(xiàng)RCT分析顯示，SRS患者早期LC(0.3個(gè)月)優(yōu)于手術(shù)切除組的(P<0.05)，但對(duì)于長期LC (>9個(gè)月)，手術(shù)切除組的優(yōu)于SRS組神外(P<0.05)。總體而言，SRS組與手術(shù)切除組之間的局部復(fù)發(fā)相似(P>0.05)。因此，對(duì)于有免疫治療條件的患者，SRS可能優(yōu)于其他更有創(chuàng)的方法。

除了生存率，我們的研究結(jié)果還表明，聯(lián)合治療有助于改善局部控制和遠(yuǎn)處大腦控制。局部復(fù)發(fā)是腦轉(zhuǎn)移瘤的常見癥狀。術(shù)后患者往往需要SRS和WBRT來減少顱內(nèi)復(fù)發(fā)。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)比較了術(shù)后SRS和WBRT, SRS組LC和DBC明顯低于WBRT組，但兩組OS無明顯差異.這提示腦轉(zhuǎn)移患者的OS可能更受顱外疾病條件的限制而不是顱內(nèi)條件的限制。將良好的顱內(nèi)控制轉(zhuǎn)化為生存效益的前提是穩(wěn)定的顱外疾病狀態(tài)，而這種狀態(tài)的維持可以通過免疫治療來實(shí)現(xiàn)。我們還粗略總結(jié)了納入研究中報(bào)道的輻射相關(guān)不良事件。根據(jù)納入的研究，聯(lián)合治療似乎不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。然而，Kim等的薈萃分析表明，在黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移中，SRS + ICI比單獨(dú)SRS增加與治療相關(guān)壞死的發(fā)生。Sha等的另一項(xiàng)薈萃分析表明，惡性腫瘤的組織學(xué)起源可能是導(dǎo)致放療聯(lián)合ICIs的3 - 4級(jí)毒性顯著差異的一個(gè)變量。在某些組織學(xué)類型如黑色素瘤應(yīng)用SRS + ICI治療時(shí)，應(yīng)考慮到治療相關(guān)不良事件，特別是壞死。

總體而言，SRS + ICI較單獨(dú)SRS可改善腦轉(zhuǎn)移瘤患者的OS、LC和DBC，但效果因病理類型不同而不同。在所有三個(gè)結(jié)果中，聯(lián)合治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者優(yōu)于單獨(dú)SRS。而對(duì)于NSCLC, SRS + ICI只能改善LC。由于原始研究所涵蓋的病理類型主要為黑色素瘤，因此病理亞組分析的結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。有證據(jù)表明，患者的OS可能與腫瘤總體積更密切相關(guān)，而不是腦轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目但我們的研究結(jié)果顯示，病灶數(shù)≦2處的亞組OS HR明顯低于病灶數(shù)>2處的亞組的(P>0.05)。原因可能是在轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目有限的情況下(<4)，轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目的變化會(huì)引起腫瘤體積的顯著變化。這種聯(lián)合治療方式改善腦轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)后可能是由于放療和免疫治療的協(xié)同作用。一方面，輻射可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞表面PD-L1、FAS、MHC I等分子的表達(dá)，促進(jìn)免疫細(xì)胞的外滲、遷移和侵襲，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。另一方面，ICIs通過阻礙腫瘤細(xì)胞PD-L1/PD-1軸和抑制腫瘤細(xì)胞自噬等多種方法提高腫瘤細(xì)胞的放射敏感性。

本研究首次探討了與單獨(dú)SRS相比，SRS + ICI對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者OS、LC和DBC的預(yù)后影響。研究涉及的患者來自不同的國家，具有較高的代表性。此外，我們納入的研究均為高質(zhì)量研究，NOS評(píng)分≧6分，因此合并結(jié)果是可靠的。本研究的主要缺點(diǎn)之一是納入的研究幾乎都是回顧性的，證據(jù)水平相對(duì)較低。

結(jié)論

總體而言，SRS聯(lián)合ICIs較單用SRS可顯著改善腦轉(zhuǎn)移瘤患者的OS、LC、DBC，但不同病理類型療效不同。我們的研究結(jié)果驗(yàn)證了當(dāng)前腦轉(zhuǎn)移瘤治療策略強(qiáng)調(diào)局部和系統(tǒng)治療相結(jié)合的合理性。

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