腦轉(zhuǎn)移是晚期惡性腫瘤，尤其是肺癌、乳腺癌，腎細(xì)胞癌和黑色素瘤，的常見并發(fā)癥。當(dāng)具備治療指證時(shí)，常規(guī)的外科手術(shù)和放射治療，不管是全腦放療或立體定向放射外科治療，都是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療方法。直到最近，大部分全身系統(tǒng)性化療藥物對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤的作用有限。然而，隨著小分子酪氨酸激酶抑制劑和免疫治療藥物的到來，在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中使用這些藥物已經(jīng)出現(xiàn)全新的關(guān)注點(diǎn)。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)徹底改變了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、肺癌、腎癌、膀胱癌等的轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療方法。它們調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，識(shí)別腫瘤抗原為“非自身”抗原（non-self antigens），并對(duì)它們產(chǎn)生免疫反應(yīng)。關(guān)于使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療腦轉(zhuǎn)移瘤的初步研究已經(jīng)顯示出充滿希望的活力，還有一些

臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。研究中還對(duì)放射治療結(jié)合免疫治療治療腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行了評(píng)估。這些正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的結(jié)果有可能改變腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療模式。

《Current Neurology and Neuroscience Reports》雜志2018 年8月刊載[18(10):70].美國(guó)克利夫蘭診所的Lauko A , Thapa B , Venur VA , Ahluwalia MS .撰寫的綜述《在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的新時(shí)代的腦轉(zhuǎn)移瘤治療Management of Brain Metastases in the New Era of Checkpoint Inhibition.》( doi: 10.1007/s11910-018-0877-8.)

免疫治療和放射治療

將放射治療(放射外科SRS和全腦放療WBRT)與免疫治療聯(lián)合一直是近來研究的熱門主題。聯(lián)合治療背后的原理，最初是從觀察遠(yuǎn)隔效應(yīng)中得到的。遠(yuǎn)隔效應(yīng)（abscopal effect）是一種現(xiàn)象指對(duì)一個(gè)部位的照射會(huì)引起在沒有受到任何照射的遠(yuǎn)隔部位的轉(zhuǎn)移瘤縮小。免疫學(xué)的進(jìn)展促進(jìn)了我們對(duì)上述現(xiàn)象的理解，但機(jī)制還沒有完全清楚，免疫治療聯(lián)合放射治療的合理性，會(huì)增加如下描述的遠(yuǎn)隔效應(yīng)。

當(dāng)腫瘤受到照射時(shí)，會(huì)引起危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（danger-associated molecular Patterns，DAMPs)的釋放和產(chǎn)生新抗原，通常是指腫瘤相關(guān)抗原(TAAs)。這些腫瘤相關(guān)抗原隨后被抗原遞呈細(xì)胞（antigen-presenting cells）吞噬，出現(xiàn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞，這些T細(xì)胞啟動(dòng)到在體內(nèi)遠(yuǎn)隔位置的表達(dá)這些抗原的靶細(xì)胞。這種現(xiàn)象很罕見，是因?yàn)?/span>細(xì)胞毒性T細(xì)胞無法克服受抑制腫瘤的微環(huán)境。然而,當(dāng)前該領(lǐng)域的假設(shè)是通過免疫治療結(jié)合放射治療，我們就能克服被免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，增加遠(yuǎn)隔效應(yīng)的發(fā)生。

許多研究都著眼于免疫治療和放射外科（SRS）或全腦放療（WBRT）結(jié)合的策略，以增加顱內(nèi)效應(yīng)。從一項(xiàng)研究評(píng)估應(yīng)用伊匹單抗（ipilimumab）聯(lián)合放射外科SRS同時(shí)治療46例患者的113處腦轉(zhuǎn)移瘤的最早的回顧性研究中的一些數(shù)據(jù)，作者發(fā)現(xiàn)，接受放射外科（SRS）治療期間或治療之后使用伊匹單抗（ipilimumab）的患者，比接受放射外科治療之前使用伊匹單抗（ipilimumab）治療的患者，有更好的總體生存率和較少的局部復(fù)發(fā)率。另一個(gè)研究組分析25例患者的58處腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)現(xiàn)與那些不同步治療的患者相比，在免疫治療后30天內(nèi)實(shí)施放射外科治療，局部腦瘤控制率增加和出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的時(shí)間延長(zhǎng)。也許，證明同步治療的益處的最好的證據(jù)來自一項(xiàng)對(duì)75例黑素瘤腦轉(zhuǎn)移患者的560多處顱內(nèi)病變所進(jìn)行的分析研究。與非同時(shí)治療組相比，作者發(fā)現(xiàn)SRS和免疫治療同步治療會(huì)明顯降低病灶體積。雖然大多數(shù)文獻(xiàn)表明同步治療有好處，確實(shí)需要指出的是，一項(xiàng)針對(duì)35名患者的研究中沒有發(fā)現(xiàn)獲益。

目前，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行對(duì)免疫治療結(jié)合放射治療的有效性，適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)，和安全性的研究(NCT02662725, NCT02107755，NCT02115139、NCT02696993 NCT02858869,NCT02978404 NCT03340129)。唯一可可以用來分析這些問題的前瞻性數(shù)據(jù)來自比較伊匹單抗聯(lián)合全腦放療或放射外科治療（ipilimumab+ WBRT或SRS）在黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用的第一階段試驗(yàn) (NCT01703507)。這個(gè)試驗(yàn)中有5例患者接受使用伊匹單抗聯(lián)合全腦放療（ipilimumab + WBRT）治療，11例接受伊匹單抗聯(lián)合放射外科（ipilimumab + SRS）治療。作者們沒有發(fā)現(xiàn)兩組之間在無進(jìn)展生存率方面存在差異。然而，全腦放療組的中位數(shù)總體生存期有8個(gè)月，而放射外科組中位數(shù)總體生存期尚未得出，可能提示放射外科治療更為有效。兩個(gè)更大的試驗(yàn)?zāi)壳罢谘芯柯?lián)合免疫治療和同步放射治療。一項(xiàng)II期試驗(yàn)(NCT03340129)正在研究聯(lián)合使用伊匹單抗ipilimumab和納武單抗nivolumab治療的療效，并與聯(lián)合上述藥物治療加上放射外科SRS或全腦放療的治療療效相比較。另一個(gè)II期試驗(yàn)(NCT02696993)將納武單抗nivolumab與全腦放療WBRT或放射外科治療SRS的其中一種聯(lián)合進(jìn)行治療，與ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療結(jié)合全腦放療WBRT或放射外科治療SRS的其中一種進(jìn)行治療作比較。這些試驗(yàn)的結(jié)果將確定同步免疫治療和放射外科治療腦轉(zhuǎn)移瘤的益處有所幫助。

免疫治療藥物的副作用

免疫治療藥物使許多腫瘤的治療方法發(fā)生徹底性的變化。然而，在對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行免疫治療時(shí)一定要考慮到幾個(gè)副作用。免疫治療的本質(zhì)是激活免疫系統(tǒng)，會(huì)引起炎癥副作用，通常也稱為免疫相關(guān)副反應(yīng)事件（immune-related adverse events）。如上所述，CTLA-4和PD-1具有不同的功能，并激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的不同位點(diǎn)起作用。最好的舉例說明可以借助小鼠模型不同的毒性基因敲除。缺乏CTLA-4的小鼠死于淋巴組織增生，而缺乏PD-1的小鼠則毒副作用更為有限，包括關(guān)節(jié)炎和心肌病。這些差異在人類身上也能看到，抗CTLA-4治療中，結(jié)腸炎和垂體炎較常見；而肺炎和甲狀腺炎更常出現(xiàn)于抗PD -1治療中。確切的自身免疫反應(yīng)背后的機(jī)制尚不清楚，但提出了一些潛在的機(jī)制。例如,正常垂體細(xì)胞表達(dá)CTLA-4，CTLA-4被抑制可能是發(fā)生垂體炎的原因。其他人則認(rèn)為免疫檢查點(diǎn)被抑制可能調(diào)節(jié)體液免疫，增加預(yù)先存在的抗體。因黑色素瘤接受免疫治療的患者，由于交叉免疫反應(yīng)，黑色素細(xì)胞受到自身免疫攻擊出現(xiàn)白癜風(fēng)。最后,免疫檢查點(diǎn)被抑制后細(xì)胞因子譜發(fā)生變化，也可能促成進(jìn)展發(fā)生免疫相關(guān)副反應(yīng)事件。

多達(dá)25%的接受免疫治療的患者會(huì)發(fā)生高級(jí)別免疫相關(guān)副反應(yīng)事件。而僅大約1%的患者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)。有很多關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的自身免疫神經(jīng)系統(tǒng)副作用的報(bào)道，包括垂體炎，腦炎，脫髓鞘多發(fā)神經(jīng)病變和腦脊髓炎。

對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行免疫治療中出現(xiàn)副反應(yīng)事件的最佳的前瞻性證據(jù)來自NCT00623766第二階段試驗(yàn)和CheckMate-204試驗(yàn)。最常見的副反應(yīng)包括疲勞，

腹瀉，惡心，頭痛，皮疹和瘙癢。在第二階段試驗(yàn)使用伊匹單抗ipilimumab治療黑素素瘤腦轉(zhuǎn)移的試驗(yàn)中，2例患者出現(xiàn)4級(jí)副反應(yīng)，3例患者出現(xiàn)腦水腫。研究中一例患者死于歸因于治療的壞死性結(jié)腸炎。在CheckMate-204試驗(yàn)中，8%的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，其中的一半患者因?yàn)?/span>出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的副反應(yīng)而隨后停止治療。一例患者死于與免疫相關(guān)的心肌炎。

正確處理與免疫相關(guān)的副反應(yīng)事件仍在開展。免疫相關(guān)副反應(yīng)事件其本身的性質(zhì)表明這種療法激活免疫系統(tǒng)是成功的。一些研究認(rèn)為出現(xiàn)免疫相關(guān)副反應(yīng)事件的患者實(shí)際上比沒有出現(xiàn)副反應(yīng)的患者有更好的有效率。這些免疫相關(guān)的副反應(yīng)事件，一般使用口服類固醇激素治療。然而,一些人認(rèn)為這種免疫抑制會(huì)降低免疫治療的療效法。例如，研究使用伊匹單抗Ipilimumab治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者的療效的第二階段試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)10天內(nèi)沒有服用類固醇激素的患者中，與沒有使用免疫抑制的患者相比，伊匹單抗ipilimumab有更好的有效率和中位生存率。

結(jié)論

多年以來，腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療選擇僅局限于放射治療、手術(shù)和相對(duì)無效的化療。在過去的五年中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)為這些腦轉(zhuǎn)移瘤患者提供新開發(fā)的有潛力的治療方案。循證證據(jù)證明免疫檢查點(diǎn)抑制劑的有效性仍處于初始階段，多項(xiàng)回顧性研究已證實(shí)其對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤具有療效。此外,極少的臨床試驗(yàn)也顯示出療效，總體有效率在10-56%。其中一個(gè)不斷推進(jìn)的主要的關(guān)注領(lǐng)域是以最好的方式將免疫治療整合到我們目前的治療方案中?；?/span>介紹免疫治療的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)隔效應(yīng)（abscopal effect）的臨床前的證據(jù)和發(fā)生率增加，將免疫治療與放射治療整合，十分令人關(guān)注。目前至少有六項(xiàng)試驗(yàn)正在對(duì)這些特定問題進(jìn)行研究。最近的試驗(yàn)結(jié)果強(qiáng)調(diào)聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑治療會(huì)在細(xì)胞毒性T細(xì)胞激活（different steps of cytotoxic T cell activation）的不同階段起作用，聯(lián)合免疫治療會(huì)增強(qiáng)有效性。然而，由于它們能讓免疫系統(tǒng)不受制約，免疫治療的副作用是危險(xiǎn)的。有報(bào)道，自身免疫的副作用會(huì)導(dǎo)致死亡。有必要作進(jìn)一步的研究，以了解處理自身免疫副作用的最好方法以及類固醇激素的治療療效。下一步，研究人員和臨床醫(yī)生在開發(fā)應(yīng)用免疫治療藥物治療腦轉(zhuǎn)移瘤方面將面臨更多挑戰(zhàn)。免疫治療已經(jīng)徹底改變了黑素素瘤，腎細(xì)胞癌，非小細(xì)胞肺癌NSCLC等全身系統(tǒng)性癌癥的治療方式，有可能會(huì)改變腦轉(zhuǎn)移瘤標(biāo)準(zhǔn)化治療的進(jìn)程方向。