廣東省精神衛(wèi)生研究所 許明智
非典型抗精神病藥（Atypical antipsychotic）又稱第二代抗精神病藥，其發(fā)展見于近20年，由于其具有療效穩(wěn)定、耐受性和依從性好、不良反應(yīng)少等特點，目前已取代傳統(tǒng)抗精神病藥物，成為精神科臨床一線用藥。非典型抗精神病藥物主要用于治療精神分裂癥，但由于其獨特的精神藥理學(xué)特點，近年來精神科臨床亦將其用于雙相障礙、抑郁癥和焦慮障礙及其他精神障礙的治療?，F(xiàn)對非典型抗精神病藥物的發(fā)展及其在精神科臨床中的應(yīng)用綜述如下。
上世紀50年代氯丙嗪（Chlorpromazine）治療精神病獲得成功，開辟了精神疾病藥物治療的新紀元。20世紀60年代相繼合成了第一代抗精神病藥（也稱之為傳統(tǒng)抗精神病藥物），包括氟奮乃靜（Fluphenazine）、氟哌啶醇（Haloperidol）、奮乃靜（Perphenazine）和甲硫噠嗪（Thioridazine）等，這些藥物盡管結(jié)構(gòu)和藥理性質(zhì)與氯丙嗪相似，但其治療效果并沒有明顯的進步[1]。隨著20世紀70年代氯氮平（Clozapine）的問世，新一代抗精神病藥物由于其獨特的藥理作用，已逐漸取代傳統(tǒng)抗精神病藥物，開始在臨床應(yīng)用中發(fā)揮主導(dǎo)作用，這類藥物被統(tǒng)稱為非典型抗精神病藥物。非典型抗精神病藥物是指對精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀有效，并能改善認知功能，對傳統(tǒng)抗精神病藥難治病例有效，且較少有錐體外系反應(yīng)（extra pyramidal syndrome，EPS）和催乳素水平升高的一類藥物[2]，包括氯氮平、利培酮（Risperidone）、奧氮平（Olanzapine）、喹硫平（Quetiapine）、齊拉西酮（Ziprasidone）、阿立哌唑（Aripiprazole）和帕利哌酮（Paliperidone）等，以及最近上市的阿塞那平（Asenapine）、伊洛哌酮（Iloperidone）等。此外，隨著對精神分裂癥病理機制研究的進一步深入，非典型抗精神病藥物研發(fā)的新方向主要集中在兩個方面：一是針對抗精神病治療靶點，對新藥化學(xué)結(jié)構(gòu)繼續(xù)進行變構(gòu)，探索相應(yīng)受體的高效激動劑和拮抗劑，開發(fā)出效果更好、副作用更少的新藥物；二是根據(jù)個體對抗精神病藥物反應(yīng)的差異性，通過藥物基因組、蛋白質(zhì)組研究相應(yīng)的方法，開發(fā)出更加個體化的藥物，以更好地避免副作用的發(fā)生，達到安全性和有效性的統(tǒng)一。
與傳統(tǒng)抗精神病藥相比，非典型抗精神病藥物存在如下特點：對多巴胺D2受體的親和力相對較低，而對5-羥色胺（5-HT）和α1、α2腎上腺素受體的親和力相對較高，并且對中腦-邊緣系統(tǒng)作用比對紋狀體系統(tǒng)作用更具選擇性，從而對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀、認知缺陷癥狀和情感癥狀均有效，EPS和泌乳素升高等相關(guān)不良反應(yīng)較少，鎮(zhèn)靜作用較弱，廣泛地用于精神分裂癥的治療[3]。
二. 非典型抗精神病藥物的臨床應(yīng)用
氯氮平是第一個非典型抗精神病藥，其對精神分裂癥及其他精神病性障礙的療效已被臨床所驗證，特別是對難治性病例效果較好，但由于它較多而嚴重的不良反應(yīng)，如粒細胞減少等，已不被作為一線用藥，僅在一線藥物治療無效時選用[4]。目前臨床常用的非典型抗精神病藥物有利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、阿立哌唑等，均被證實對精神分裂癥具有較好的療效，但又具有自身特點。
利培酮對D2受體和5-HT2受體的親和力均較氯氮平強，對α1、α2和H1受體也有較低的親和力。利培酮在較低劑量即可改善陽性和陰性癥狀，而在高劑量時EPS也較為常見。與其他非典型抗精神病藥物相比，利培酮對難治性精神分裂癥具有中等程度的療效，與傳統(tǒng)抗精神病藥療效相當，但弱于氯氮平。利培酮也可改善精神分裂癥患者的認知功能。注射用利培酮微球是第一個長效非典型抗精神病藥，其有機結(jié)合了長效劑型和非典型抗精神病藥的優(yōu)勢[5]，對精神分裂癥療效好，相關(guān)副反應(yīng)少。
奧氮平為多受體拮抗劑，它可阻滯多巴胺D1-4、5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6、5-HT7、腎上腺素α1、α2、毒蕈堿M1、組胺H1等10余種受體[6]，起效較快，可用于急性興奮、激越狀態(tài)的精神障礙患者，尤其是對幻覺、妄想、興奮等精神病性癥狀改善較快。同時，奧氮平亦可用于治療難治性精神分裂癥，對陽性癥狀及陰性癥狀均有效。但可引起過度鎮(zhèn)靜、體重增加、直立性低血壓和眩暈等不良反應(yīng)，尤以體重增加較為明顯。
喹硫平與奧氮平類似，它可與D1、D2、5-HT2A、腎上腺素a1、a2、Ach等多個受體相結(jié)合。正電子斷層掃描（PET）掃描顯示它能阻斷50%的5-HT受體和25%的多巴胺受體，成為阻斷多巴胺受體最少的非典型抗精神病藥，因而較少出現(xiàn)EPS [7]。喹硫平有效劑量范圍較寬，對精神分裂癥的情感癥狀也有一定療效，幾乎不引起EPS及遲發(fā)性運動障礙，治療依從性較好。其主要不良反應(yīng)是嗜睡、直立性低血壓等。
齊拉西酮對5-HT2A受體親和力最強，與大腦中的5-HT2C和5-HT1A也有較強結(jié)合作用。這些特點有利于緩解陰性癥狀，提高情緒調(diào)節(jié)能力，改善認知和減少錐體外系運動障礙。對于5-HT和去甲腎上腺素（NE）再攝取相關(guān)受體具有中等程度親合力，對于a1受體、H1受體和毒蕈堿M1受體親合力較低[8]，提示它具有抗抑郁和抗焦慮作用，并且引起體位性低血壓、認知損害、體重增加和高催乳素血癥等不良反應(yīng)相對較少。
阿立哌唑作用較為特殊，它與受體的結(jié)合較奇特，可部分拮抗D2和5-HT1A受體，并且對5-HT2A受體亦存在潛在的拮抗作用[9]。研究顯示，阿立哌唑?qū)穹至寻Y及分裂情感障礙的陽性、陰性和認知癥狀療效顯著，且耐受性好，內(nèi)分泌和代謝相關(guān)副反應(yīng)少。
此外，帕利哌酮、伊洛哌酮和阿塞那平為新近上市的非典型抗精神病藥物，其中帕利哌酮又名9-羥利培酮，是利培酮的主要活性代謝產(chǎn)物，藥理作用與利培酮相似[10]。而伊洛哌酮和阿塞那平對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀、認知缺陷癥狀均有效， EPS、抗膽堿能及代謝方面的不良反應(yīng)較少[11]。
雙相障礙是非典型抗精神病藥物治療的主要適應(yīng)證之一。隨機雙盲對照研究已證實非典型抗精神病藥物對急性躁狂發(fā)作單藥治療療效確切，包括奧氮平[12]、利培酮[13]、喹硫平[14]、齊拉西酮[15]和阿立哌唑[16]。上述5種藥物已被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于治療急性躁狂發(fā)作，其中喹硫平亦被用于治療混合發(fā)作。這些藥物作為鋰鹽或丙戊酸鹽的替代藥物或與這些心境穩(wěn)定劑聯(lián)合應(yīng)用效果更佳。而奧氮平和喹硫平對雙相障礙抑郁發(fā)作效果理想。奧氮平/氟西汀聯(lián)合治療雙相障礙抑郁發(fā)作的研究顯示，奧氟合劑組療效明顯優(yōu)于奧氮平組和安慰劑組，而轉(zhuǎn)躁風(fēng)險各組間無差異[17]。Calabrese等報告雙相抑郁患者選用喹硫平治療臨床實驗發(fā)現(xiàn)，不同劑量喹硫平的有效率和臨床緩解率均顯著高于對照組，且轉(zhuǎn)躁率低于對照組[18]。
雖然目前抗抑郁劑種類繁多，但相當一部分抑郁癥患者對抗抑郁治療反應(yīng)欠佳，有30%的患者經(jīng)過一系列的抗抑郁治療后病情仍不能緩解[19]。有研究表明，非典型抗精神病藥與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）合并用藥可以提高抑郁癥的療效[20]。例如，SSRI治療失敗的抑郁癥患者加用小劑量利培酮能提高抗抑郁癥的療效，且利培酮對睡眠障礙、激越等均有良好的改善作用[21]。有研究顯示，抗抑郁藥物合并低劑量抗精神病藥治療抑郁癥，為期2-4周，可顯著提高抑郁癥的治療效果[22]。一項為期20周的抑郁癥開放性研究報告，抗抑郁藥物治療4周后，加用喹硫平治療，可顯著改善漢密爾頓抑郁量表分值[23]。
非典型抗精神病藥物對于難治性焦慮障礙（包括創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，PTSD；泛焦慮癥，GAD；強迫性神經(jīng)失調(diào)癥，OCD；季節(jié)性情感精神病，SAD；精神病性抑郁，PD）具有增效作用，抗焦慮作用主要通過5-HT1A受體的激動作用而實現(xiàn)，尤其是阿立哌唑和齊拉西酮[24]。有隨機對照研究顯示，奧氮平能夠顯著改善精神分裂癥患者的焦慮癥狀 [25]。也有研究顯示，奧氮平對SSRI治療PTSD和GAD具有增效作用[26]。Barnett等報告奧氮平單藥治療社交焦慮癥療效顯著，但有體重增加、口干等不良反應(yīng)[27]。有研究表明，奧氮平[28]、利培酮[29]和喹硫平[30]等對OCD治療具有增效作用。Maina等報告SSRIs治療無效強迫癥患者，加服奧氮平和利培酮治療，發(fā)現(xiàn)二者均可顯著改善強迫癥狀，但利培酮閉經(jīng)副反應(yīng)較為常見，奧氮平體重增加較為突出[31]。雖然非典型抗精神病藥物治療焦慮障礙有循證治療證據(jù)，但其有關(guān)副作用也值得關(guān)注。
非典型抗精神病藥物還可治療譫妄、兒童孤獨癥、神經(jīng)性厭食、阿爾茨海默病的精神行為障礙等。Ushijima等報告16例利培酮和哌羅匹?。?/span>Perospirone）治療的譫妄狀態(tài)患者，經(jīng)過10天的治療，譫妄狀態(tài)量表（DRS）分值較基線明顯降低[32]。非典型抗精神病藥亦可用于治療兒童孤獨癥，有研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平可顯著改善孤獨癥易激惹癥狀、精神病性癥狀及睡眠障礙，對于刻板的行為模式、自傷行為、活動過度和注意力不集中也有一定治療效果[33]。也有研究表明，奧氮平、喹硫平和利培酮對神經(jīng)性厭食具有治療作用，可安全有效的改善抑郁、焦慮及進食癥狀[34]。此外，奧氮平尚可有效減輕急性頭痛程度，其作用與氟哌啶（Droperidol）相當[35]。另外，非典型抗精神病藥物可緩解阿爾茨海默病的精神行為障礙，但必須短期、間斷用藥。
非典型抗精神病藥物以其獨特的藥理學(xué)機制，廣泛地應(yīng)用于精神科臨床，對精神分裂癥陰性癥狀、認知功能障礙、敵對和情感癥狀的療效優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥物，對雙相障礙、抑郁癥、焦慮障礙等具有治療或增效作用，且安全性和耐受性好[36]。但非典型抗精神病藥物的體重增加和代謝異常等不良反應(yīng)亦不容忽視，今后研究和發(fā)展的方向應(yīng)當是進一步提高療效，減少或避免不良反應(yīng)。
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本文來自于《雙相障礙新進展》2011年第二期
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