目錄
1、難治性抑郁癥概述
2、難治性抑郁癥臨床識(shí)別
3、難治性抑郁癥評(píng)估及管理
4、難治性抑郁癥的治療原則
5、常用的抗抑郁藥物
6、聯(lián)合用藥
7、強(qiáng)化策略
8、抗抑郁劑聯(lián)用物理治療
9、抗抑郁劑聯(lián)用心理治療
10、綜合療法
7、強(qiáng)化策略
相比于換藥，增效治療可能更有效。遇到TRD患者，你會(huì)更換抗抑郁藥還是聯(lián)用其他藥物增效？這個(gè)爭(zhēng)論由來(lái)已久，但現(xiàn)在天平逐漸偏向后者。一項(xiàng)納入8項(xiàng)對(duì)照研究的meta分析顯示，更換抗抑郁藥并不比繼續(xù)使用原先治療失敗的藥物更有效；與之形成對(duì)比的是，另一項(xiàng)meta分析顯示，增效治療針對(duì)TRD的有效率是聯(lián)用安慰劑時(shí)的2倍。
抗抑郁劑＋增效劑：常用的增效劑有鋰鹽，甲狀腺素 (T3)，丁螺環(huán)酮，苯二氮?類（BZD）；新型抗精神病藥物：利培酮，奧氮平。抗癲癇藥：丙戊酸鈉，卡馬西平。
（1）抗抑郁劑＋第二代抗精神病藥物
抗抑郁藥聯(lián)合抗精神病藥常作為精神病性抑郁的首選治療，其療效優(yōu)于單用其中一種，這一點(diǎn)擁有大量支持證據(jù)。其中，一些組合在精神病性抑郁患者中得到了專門的研究，如奧氮平+舍曲林的療效優(yōu)于單用奧氮平，奧氮平+氟西汀的療效優(yōu)于單用奧氮平，文拉法辛+喹硫平的療效優(yōu)于單用文拉法辛。
在Allan Young的帶領(lǐng)下，英國(guó)和加拿大的研究人員收集了27項(xiàng)藥物試驗(yàn)和3項(xiàng)心理療法試驗(yàn)，并以兩種不同的方式分析了數(shù)據(jù)。發(fā)現(xiàn)，非典型抗精神病藥物具有顯著益處，特別是(括號(hào)中為試驗(yàn)數(shù)量)：阿立哌唑(5)，依匹哌唑 (5)，卡利拉嗪(1)，奧氮平(與氟西汀組合)(1)和喹硫平(2)。除卡利拉嗪外，所有這些藥物都是FDA批準(zhǔn)的抗抑郁藥物增強(qiáng)劑，卡利拉嗪在其發(fā)表的3個(gè)試驗(yàn)中僅有2個(gè)起作用。
與聯(lián)用安慰劑相比，抗抑郁藥聯(lián)用第二代抗精神病藥可以將臨床治愈率提高10%左右。FDA批準(zhǔn)的治療TRD的藥物:奧氮平/氟西汀聯(lián)合用藥(Symbyax, 2009年獲批)和鼻內(nèi)艾司氯胺酮(Spravato, 2019年獲批)。阿立哌唑，依匹哌唑以及喹硫平，均已獲得FDA批準(zhǔn)用于增效抗抑郁。
用于增效抗抑郁時(shí)，第二代抗精神病藥的起始劑量低于治療精神分裂癥時(shí)。應(yīng)注意此類藥物的代謝副作用及錐體外系反應(yīng)（EPS）風(fēng)險(xiǎn)。
維持治療4個(gè)月？與不伴精神病性癥狀的抑郁一樣，精神病性抑郁也需要維持治療。然而，在抗抑郁藥基礎(chǔ)上聯(lián)用的抗精神病藥宜使用多長(zhǎng)時(shí)間？維持治療方面，專家建議抗精神病藥維持治療至少4個(gè)月，同時(shí)抗抑郁藥可能需要終生使用。
2019年發(fā)表于JAMA的STOP-PD II研究是STOP-PD研究的延續(xù)，納入了舍曲林+奧氮平急性期治療后獲得臨床治愈的患者，將其隨機(jī)分入舍曲林+奧氮平維持治療組及舍曲林+安慰劑組（即直接停用奧氮平），比較了兩組患者在36周維持期治療內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
隨機(jī)化時(shí)，舍曲林及奧氮平的中位劑量分別為150mg/d和15mg/d。結(jié)果顯示，奧氮平維持治療組的復(fù)發(fā)率顯著低于停用奧氮平組（20.3% vs. 54.8%）；相比于直接停用奧氮平，奧氮平維持治療36周可降低75%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.25; 95%CI, 0.13 - 0.48; P<.001），但體重增加等副作用的風(fēng)險(xiǎn)也更高。
用藥1年后可考慮減停？目前看來(lái)，如果患者對(duì)抗抑郁藥+抗精神病藥急性期治療反應(yīng)良好，則可能需要繼續(xù)接受至少9個(gè)月的抗精神病藥維持治療；加上急性期治療，或許可以考慮在用藥1年后減?？咕癫∷?。
一旦診斷為TRD，可嘗試聯(lián)用兩種抗抑郁藥，或采用另一種藥物（鋰鹽、甲狀腺激素、非典型抗精神病藥）作為增效藥物。證據(jù)最可靠的是常規(guī)抗抑郁藥聯(lián)用非典型抗精神病藥。換用另一種抗抑郁藥也是可用的選擇。臨床經(jīng)驗(yàn)及初步證據(jù)支持當(dāng)前抗抑郁藥治療時(shí)若癥狀部分改善，應(yīng)采取增效治療。
（2）碳酸鋰與SSRIs聯(lián)用：
重度抑郁、難治性抑郁可以碳酸鋰與氟伏沙明（或帕羅西?。┞?lián)合使用。但鋰和色氨酸可能加重氟伏沙明的5-羥色胺能作用。與SSRIs合用可能會(huì)增加發(fā)生5—羥色胺綜合征的危險(xiǎn)。中樞5—羥色胺受體活動(dòng)過(guò)度（亢進(jìn)）引起的意識(shí)改變、植物神經(jīng)功能紊亂和神經(jīng)-肌肉功能障礙三聯(lián)征，表現(xiàn)譫妄、動(dòng)作增多、激惹、敵對(duì)、腹痛、腹瀉、出汗、高熱、心動(dòng)過(guò)速、強(qiáng)直、肌痙攣、甚至昏迷死亡）。
探討聯(lián)用鋰鹽增效抗抑郁的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究很多。Meta分析顯示，抗抑郁藥聯(lián)用鋰鹽（血鋰≥0.5 mEq/L）的患者治療有效的可能性為聯(lián)用安慰劑者的3倍以上。
（3）氯胺酮和兩種抗生素
研究發(fā)現(xiàn)是谷氨酰胺類藥物的巨大效果：氯胺酮和兩種抗生素米諾環(huán)素和d-環(huán)絲氨酸。當(dāng)把它們放在一起時(shí)，它們的效應(yīng)值較大(0.9)，而非典型抗精神病藥物的效應(yīng)值相對(duì)較小(0.2)。這一發(fā)現(xiàn)支持谷氨酸能系統(tǒng)作為難治性抑郁癥的一個(gè)的靶標(biāo)，但也有一些警告。首先，作用機(jī)制尚不清楚，這些藥物有可能通過(guò)其他途徑發(fā)揮作用。米諾環(huán)素還具有抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用。氯胺酮是通過(guò)谷氨酸或阿片系統(tǒng)起作用，還是通過(guò)兩者的結(jié)合起作用，這一問(wèn)題還存在爭(zhēng)議。其次，氯胺酮的療效是迅速但短暫的，控制癥狀持續(xù)4周，但隨著時(shí)間的推移，其療效下降。
（4）抗抑郁劑聯(lián)用三碘甲狀腺原氨酸（T3）
STAR*D研究的第三階段包括T3增效治療；結(jié)果顯示，針對(duì)前兩個(gè)階段治療失敗的患者，T3增效治療的臨床治愈率為24.7%。該研究中，T3的平均劑量為45.2μg/d，平均治療時(shí)長(zhǎng)為9周。
換藥和加藥或合并用藥兩種治療方法的比較。換藥：優(yōu)點(diǎn)增加依從性，降低治療成本，藥物相互作用少。加藥或聯(lián)合用藥：見效快，勿需增加藥物劑量，維持原藥的療效。
（5）三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs ） + 丁螺環(huán)酮（Buspirone）
丁螺環(huán)酮（Buspirone）屬氮雜螺環(huán)葵烷二酮類化合物。具有激動(dòng)5-HT1A受體作用，其抗焦慮作用可能與此有關(guān)。由于本品能減少體內(nèi)5-HT受體敏感性而具有抗抑郁作用。在腦中側(cè)縫際區(qū)與5-HT受體高度結(jié)合?？稍黾铀{(lán)斑區(qū)去甲腎上腺素（NA）細(xì)胞放電。對(duì)D2受體有中度親和力，可能通過(guò)D2受體間接影響其他神經(jīng)遞質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞。無(wú)鎮(zhèn)靜、催眠、中樞性肌肉松弛和抗驚厥作用，未發(fā)現(xiàn)其依賴性。
丁螺環(huán)酮常用于治療廣泛性焦慮障礙（GAD）。一項(xiàng)研究顯示，聯(lián)用丁螺環(huán)酮（平均劑量40.9mg/d）增效治療抑郁癥的臨床治愈率≥30%。
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