《國際兒科學雜志》創(chuàng)刊于1974年，由國家衛(wèi)生健康委員會主管，是中華醫(yī)學會系列雜志。
======================
兒童塑型性支氣管炎(plastic bronchitis，PB)是一種罕見但易危及生命的疾病，其特征是在氣管支氣管樹內(nèi)形成黏液狀塑型，導致氣道阻塞和窒息。既往研究認為本病的發(fā)病率并不高，隨著纖維支氣管鏡技術在兒科的不斷發(fā)展，本病的檢出率逐年提高。近年來PB的定義和分類出現(xiàn)了新的見解，病因相對復雜化，相關機制和病理隨著現(xiàn)代分子生物學的發(fā)展而有了更深層次的研究，治療手段也在不斷優(yōu)化。但是各種原因導致的PB臨床表現(xiàn)及影像學表現(xiàn)依舊缺乏特異性，機制也尚不明確，為提高臨床醫(yī)師對兒童PB的認識，現(xiàn)綜述如下。
1 PB的病因及流行病學
1.1 PB的含義
兒童PB是一種罕見的臨床癥狀較重的肺部疾病，其特征是氣管支氣管不能有效清除支氣管、肺疾病所引起的黏稠滲出物，最終潴留于管腔內(nèi)的分泌物固化，形成厚而黏的肺支氣管樹樣管型，導致支氣管局部或廣泛性阻塞，引起肺部分或全部通氣功能障礙，嚴重者可引起呼吸功能不全甚至窒息[1]。PB既往也被稱為纖維素性支氣管炎、管型支氣管炎、偽膜性支氣管炎等，是累及各個年齡段的臨床少見癥，可從輕癥到危及生命的重癥。
1.2 PB發(fā)生的背景
1902年，Bettman最早報道PB并依據(jù)解剖位置及基礎疾病對其進行分類[2]。國外報道PB多見于發(fā)紺型先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)、鐮狀細胞貧血發(fā)生急性胸部綜合征時，以及哮喘和特應性疾病。國內(nèi)報道多由于肺部細菌、肺炎支原體(MP)和流感病毒感染后引起。常見的病因有：(1)感染：既往最常見的病原為流感病毒。近年MP感染在PB中的作用逐漸被重視，被認為是除病毒外的重要病原體。另外，真菌性感染也可能導致PB的形成，如灰霉病[3]。(2)CHD：是目前并發(fā)PB的較常見原因之一，尤其是單心室心臟病[4]。(3)哮喘：可見于流感、肺炎誘發(fā)的哮喘急性發(fā)作，偶見于輕度間歇發(fā)作的兒童，也有全身麻醉誘發(fā)哮喘發(fā)作并發(fā)PB的報道[2]。(4)淋巴管異常：淋巴管擴張尤其是淋巴液從胸導管向肺實質(zhì)的逆行性流動，是導致本病發(fā)生的重要原因。(5)鐮狀細胞貧血：鐮狀細胞貧血發(fā)生急性胸部綜合征時可并發(fā)PB[5]。(6)其他疾?。喝缒倚岳w維化、支氣管擴張也可能并發(fā)PB，但多在感染后并發(fā)；另外，還有珠蛋白生成障礙性貧血[6]、支氣管熱成型術后[7]、矽肺及肺移植術后[8]、腎病綜合征[9]、吸入中毒[10]、嗜酸性粒細胞性肺炎[11]、長期放置血液透析導管[12]等，肺血管畸形是引起兒童咯血相關PB的病因[13]。
1.3 PB的病理特征
1997年，Seer等基于塑型物的病理特點及病因提出將其分為兩種類型：1型為炎癥細胞浸潤型，和呼吸系統(tǒng)疾病相關，病理切片可見大量炎性細胞；2型為非炎癥細胞浸潤型，主要與CHD相關，病理切片可見纖維素和黏液，偶見單核細胞，此分型目前在國內(nèi)外使用最廣泛。2002年，Brogan等[14]根據(jù)相關疾病狀態(tài)對PB進行了重新分類，提出了三類：過敏/哮喘相關PB、心臟病相關PB和特發(fā)性PB。2005年，Madsen等[15]基于其潛在的基礎疾病，兼顧管型本身的組織學特點，提出了新的分類方案，分別為結構性心臟病合并黏蛋白為主的管型、淋巴管結構紊亂伴乳糜管型、過敏性哮喘伴嗜酸細胞性管型、鐮狀細胞病的急性胸部綜合征伴纖維管型。
1.4 PB近期和遠期危害
兒童PB極少數(shù)表現(xiàn)為咳出相應管型[16]，大多數(shù)缺乏特異性，主要取決于內(nèi)生異物的生成速度及阻塞范圍。兒童PB可表現(xiàn)為咳嗽、氣促、發(fā)熱、呼吸困難、甚至呼吸衰竭。影像學可表現(xiàn)為肺不張、實變或對側代償性過度通氣等，有的患兒會出現(xiàn)縱隔氣腫或皮下氣腫。如果阻塞主氣道，患兒會迅速出現(xiàn)呼吸窘迫或者呼吸衰竭甚至死亡，需呼吸機支持治療。如果低氧血癥明顯且持續(xù)時間較長，出現(xiàn)缺血缺氧性腦損害，可能遺留神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。如果發(fā)生肺實變及肺不張，造成病情進展及難以治愈，部分患兒可能會遺留呼吸道閉塞等慢性呼吸道疾病，影響生命質(zhì)量。本研究團隊發(fā)現(xiàn)PB的發(fā)生是難治性肺炎支原體肺炎(RMPP)患兒發(fā)生閉塞性支氣管炎的獨立危險因素[17]。因此早期及時識別高危因素、積極進行支氣管鏡的干預有助于減少呼吸道堵塞及PB發(fā)生，減少并發(fā)癥的發(fā)生，促進疾病的恢復。
2 PB產(chǎn)生的機制
關于兒童PB的發(fā)生機制目前尚不明確，有學者認為塑型性管型的形成是由多種因素綜合作用的結果。
2.1 非感染因素誘發(fā)PB的機制
2.1.1 遺傳易感性
既往研究提示在CHD相關管型支氣管炎中患者可能存在潛在的遺傳易感性，這種易感性與CHD共同遺傳，在炎性刺激或者手術的情況下暴露，導致黏蛋白分泌反饋抑制失調(diào)，引起黏蛋白分泌過多，氣道中形成管型[15]。
2.1.2 淋巴管異常誘發(fā)塑型形成的機制
胸導管淋巴液部分來源于胃腸系統(tǒng)，富含三酰甘油、乳糜微粒和膽固醇。創(chuàng)傷或惡性腫瘤引起的胸導管梗阻可導致乳糜在胸膜間隙積聚，引起乳糜胸和乳糜痰。乳糜胸出現(xiàn)后，乳糜可通過支氣管胸膜瘺進入氣管支氣管樹。氣管中的乳糜性黏液凝固后形成乳糜性支氣管管型[2]。在與CHD相關的PB中，管型形成機制可能與支氣管黏膜下層灌注異常伴淋巴和淋巴蛋白緩慢滲入支氣管腔有關，淋巴液從胸導管流向支氣管周圍淋巴管和肺實質(zhì)，當支氣管周圍淋巴管內(nèi)的淋巴液循環(huán)超負荷時，支氣管周圍肺淋巴管變得擴張和充血，導致支氣管黏膜突出，并可能破裂進入支氣管腔，蛋白質(zhì)一旦進入氣道就會干燥變性，從而導致塑型形成[18]。另外有報道稱，復發(fā)性PB與心臟外回路中發(fā)現(xiàn)的大血栓形成或肺動脈下心室曠置術(Fontan)回路狹窄有關。這表明，由凝塊形成或手術后疤痕形成產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)可能促進或改變黏液分泌物，為管型形成提供條件[15]。在無先天性淋巴管發(fā)育異常的情況下，手術造成的支氣管周圍淋巴管損傷、胸膜黏連和全身靜脈壓升高可能是形成PB的機制。既往報道，通過胸部淋巴管核磁共振成像發(fā)現(xiàn)CHD術后繼發(fā)PB者其胸導管直徑明顯大于無PB者，原因可能與術后長期腔靜脈循環(huán)壓力升高導致肺部淋巴管擴張、側支循環(huán)形成有關[2]。
2.1.3 哮喘及特應性體質(zhì)誘發(fā)PB的機制
哮喘也可引起PB，有學者認為PB的發(fā)生與特應性體質(zhì)有關。特應性體質(zhì)或哮喘急性發(fā)作時并發(fā)PB的可能機制如下：(1)氣道炎癥或變應原刺激下，呼吸道黏膜產(chǎn)生變態(tài)反應，血管通透性增加，呼吸道黏稠分泌物增多，在組織凝血酶及氣管內(nèi)酸堿度改變等作用下使蛋白沉積、黏液栓形成。(2)在哮喘持續(xù)狀態(tài)時呼吸道失水嚴重，可使痰液變黏稠，從而形成黏液栓。(3)呼吸道上皮纖毛破壞及運動能力下降、氣道痙攣致氣管管腔變小以及在哮喘發(fā)作期間使用鎮(zhèn)靜劑、肌松劑等均不利于分泌物排出。(4)使用正壓輔助通氣也可由于氣道內(nèi)壓的增高而阻礙分泌物的排出。
2.1.4 鐮狀細胞貧血誘發(fā)PB的機制
兒童PB可繼發(fā)于鐮狀細胞貧血發(fā)生急性胸部綜合征時。其發(fā)生可能與以下機制有關：(1)鐮狀細胞貧血病患者由于疼痛而避免咳嗽或深呼吸導致呼吸道機械清除功能下降。(2)血管阻塞引起的支氣管樹缺血可能導致纖毛運動功能障礙，進一步惡化氣道清除機制。(3)急性胸部綜合征期間肺血容量增加，導致淋巴負荷增加。(4)急性胸部綜合征的鐮狀細胞貧血患者也可能因肺微血管閉塞、缺氧性血管收縮或骨髓梗塞引起的肺脂肪栓塞而出現(xiàn)肺血管高壓，這些情況都可能導致淋巴液滲入支氣管，當與氣道清除功能障礙相結合時，最終導致支氣管管型或者黏液栓的形成[2]。
2.1.5 腎病綜合征誘發(fā)PB的機制
兒童腎病綜合征中低蛋白血癥和利尿劑治療引起的血容量減少、淋巴回流異?？赡苁谴龠MPB形成的原因[19]。低蛋白血癥會導致液體從血管滲漏到氣管中，在氣道炎癥因子的影響下，促使血漿滲出液和纖維蛋白在氣道內(nèi)積聚、變性、壞死，最終形成塑型[20]。
2.1.6 肺血管畸形誘發(fā)PB的機制
肺血管畸形是兒童咯血相關PB的病因之一。其可能的發(fā)病機制是主-肺動脈側支血管的存在，使肺血管內(nèi)壓力增高，引起肺毛細血管擴張、迂曲、破裂出血，以及局部肺毛細血管通透性增加致纖維蛋白、細胞滲出、氣管內(nèi)黏液分泌增多，在支氣管內(nèi)積聚、凝固形成塑型[13]。
2.2 感染因素誘發(fā)PB的機制
常見呼吸道感染引發(fā)兒童PB的病原主要有MP、流感病毒、腺病毒等。目前認為，呼吸道感染所致PB的機制共同點有：(1)感染及感染后免疫炎性反應可引起多種炎性細胞浸潤及炎性介質(zhì)的釋放，引起支氣管和細支氣管黏膜水腫、充血、壞死脫落、壞死物阻塞管腔。(2)參與炎癥因子風暴的細胞因子(如白細胞介素IL-13或IL-1)的大量釋放可使呼吸道上皮細胞內(nèi)的黏蛋白生成速度提升10~100倍，引發(fā)黏蛋白快速釋放和支氣管收縮，導致黏液過度分泌并延長氣道高反應時間。(3)感染會破壞支氣管黏膜纖毛清除功能，導致氣道阻塞[21]。(4)氣道炎癥可能會增加淋巴管通透性導致肺部異常淋巴漏出等[1,2]?？傊?，本病發(fā)病機制尚不明確，為多種因素共同作用所致，不同病原導致PB形成也有其各自特點。
2.2.1 MP誘發(fā)PB的機制
MP導致的重癥、難治及壞死性肺炎報道越來越多，MP引起PB也屢見報道[1]。MP感染的致病機制被認為是直接(通過活動性感染)、間接(通過感染誘導的免疫機制)或兩者兼而有之。直接損傷包括：(1)通過黏附作用侵入細胞內(nèi)，MP內(nèi)部的某些酶可以降解宿主細胞中的DNA，干擾宿主細胞內(nèi)酶的活性，對宿主黏膜造成直接損傷。(2)膜融合損傷：MP感染后，細胞膜的脂質(zhì)雙層易受生物膜融合的影響，而且膜融合還可以引起細胞膜中受體識別位點的變化，影響細胞之間的信號傳遞和細胞因子的產(chǎn)生。(3)營養(yǎng)耗竭：在通過貼壁永久黏附到呼吸道上皮后，可以消耗宿主細胞中的營養(yǎng)物質(zhì)，導致宿主細胞的損傷。(4)MP引起呼吸道上皮細胞的氧化應激反應，使其空泡變性、線粒體腫脹、細胞溶解、壞死，最終導致炎性損傷。(5)MP編碼的百日咳毒素樣蛋白，即社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征(CARDS)毒素，可以誘導呼吸道上皮細胞的破壞[22]。除了直接損害外，感染后的免疫炎癥反應也可導致肺部和肺外癥狀。與MP相關的間接損傷(免疫學)機制主要包括：(1)MP感染引起機體細胞免疫功能紊亂：T細胞亞群紊亂、Th1/Th2比例的失衡以及CARDS毒素的作用等。(2)體液免疫損傷：MP感染使患兒血清中IgG、IgM、IgA、IgE和免疫復合物含量增加，交叉抗原導致自身抗體產(chǎn)生以及補體系統(tǒng)的激活等。(3)固有免疫損傷：抑制巨噬細胞的吞噬功能使之不能有效清除體內(nèi)MP從而加重臨床癥狀，同時抑制NK細胞表面的受體，阻斷信號的傳導，使其活性被抑制等。(4)炎癥損傷：炎癥因子在MP誘發(fā)的炎癥反應過程中占重要地位，其通過TLR2識別脂蛋白、自噬介導的信號、炎癥因子的活化、細胞黏附等過程引起機體炎癥損傷。(5)抗原免疫損傷：P1基因可發(fā)生重組使表達的P1蛋白具有不同的結構和功能，使MP無法被有效識別并吞噬，MP黏附抗原的多態(tài)性也減弱特異性抗體的作用，MP上的甘油磷脂細胞膜與宿主細胞共享某些抗原成分可逃避宿主的免疫監(jiān)視，導致患者成為慢性感染或無癥狀攜帶者[23,24,25]。
2.2.2 其他病原菌誘發(fā)PB的機制
灰霉菌肺炎也可導致PB的發(fā)生，可能的機制為誘發(fā)過敏性炎癥反應，最終導致組織病理學為嗜酸性膿腫的PB[3]。
3 PB的治療
3.1 纖維支氣管鏡治療PB
目前最有效、最直接的兒童PB的治療方法就是支氣管鏡直接去除阻塞氣道的塑型性內(nèi)生異物。通過支氣管鏡，不僅可直觀地看到堵塞氣道的支氣管管型，而且經(jīng)氣管鏡取出支氣管樹樣管型是PB的重要診斷依據(jù)。通過支氣管鏡鉗取塑型時，有時遠端較細部分易中斷，遠端支氣管仍處于阻塞狀態(tài)，遺留部分肺葉不張，仍會存在缺氧，因此要進行支氣管內(nèi)灌洗，排出殘余塑型。近年來，MP感染引起的PB病例數(shù)逐漸增加[26]，既往研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)MP感染所致PB患兒在病程4~10 d行支氣管鏡介入治療能取得滿意的臨床效果，但支氣管鏡更早的介入，如在入院12 h內(nèi)行支氣管鏡介入治療可降低肺炎支原體感染PB患兒發(fā)生呼吸困難的概率[27]。
支氣管鏡有軟式和硬式2種，2種支氣管鏡在治療PB上各有其特點及優(yōu)劣性。軟式支氣管鏡可彎曲度大、可視范圍廣，對于遠端支氣管管型更具有優(yōu)勢，且更方便用于多次灌洗或鉗取管型。硬式支氣管鏡操作時可保留開放的氣道空間及較大的操作空間，具有專用通氣接口便于機械通氣，在取黏液栓或異物時更具有優(yōu)勢。但硬式支氣管鏡對麻醉的要求較高，并需要氣管插管機械通氣，而軟式支氣管鏡僅需要普通鎮(zhèn)靜即可完成[27,28]。
值得注意的是，去除支氣管塑型可能損傷支氣管黏膜或暴露出血點引起大咯血，應充分評估病情選擇合適的支氣管鏡時機[13]。
3.2 其他方法治療PB
除使用支氣管鏡外，文獻還報道了很多方法，在臨床上可以單獨使用或者配合支氣管鏡使用，其包括霧化或者鏡下應用組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)[29]、應用肝素對支氣管上皮起到抗炎和抗氧化作用[30]、利用黏液稀釋劑(例如乙酰半胱氨酸)促進管型的清除[31]、以及聯(lián)合應用布地奈德和枸櫞酸西地那非(肺血管擴張劑)與霧化的t-PA的組合等[31,32]。對于RMPP引起的塑型，大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇是最佳選擇[33]，最常使用的是甲基潑尼松龍或潑尼松龍[34]。其他療法包括霧化的輔助藥劑，如高滲鹽水、霧化尿激酶、碘化鉀、重組DNA酶等[11,35,36,37]。還有報道稱可局部應用t-PA結合接觸冷凍探針治療[36]。對于肺淋巴流量異常的患者，Dori等[18]研究表明，淋巴網(wǎng)絡甚至胸導管(TD)的栓塞，或者經(jīng)皮/經(jīng)氣管直接穿刺胸內(nèi)淋巴管/淋巴結并用氰基丙烯酸異丁酯(NBCA)膠水注射能有效去除PB[38,39]。對于不適合支氣管鏡檢查的患兒，可輔助用高頻噴射通氣和胸部物理治療[40]。對于肺血管畸形所致的咯血相關PB，治療則以針對咯血的對癥及病因治療為主[13]。
4 探尋早期發(fā)現(xiàn)PB的方法
通過上述對兒童PB臨床特點、發(fā)病機制以及治療的研究，探尋其發(fā)生的高危因素，早期識別、早期診斷、治療、改善患兒預后是研究本疾病的主要目的，因此在臨床工作中要注意以下幾點。
4.1 肺炎支原體肺炎所致PB的危險因素
發(fā)熱持續(xù)時間長、突然出現(xiàn)呼吸困難加重、呼吸急促、聽診呼吸音減弱、單側肺不張/肺實變、發(fā)生胸腔積液等是MP感染致PB的危險因素，提示發(fā)生PB患兒往往存在更強的炎癥反應、免疫紊亂及更明顯的高凝狀態(tài)，其中存在過敏史的兒童需多加重視[1]。另外部分患兒即使接受氣管插管和機械通氣，缺氧仍然改善不明顯，對這部分患兒，也應注意存在PB的可能。
4.2 病毒感染所致PB的危險因素
流感季節(jié)中出現(xiàn)嚴重氣促、進行性呼吸困難甚至呼吸衰竭、肺部哮鳴音、單側肺呼吸音減低；胸片單側肺不張，另一側代償肺氣腫，部分合并氣胸、縱隔氣腫、皮下氣腫等；機械通氣難以改善通氣狀況，無法用肺部感染、急性呼吸窘迫綜合征解釋的患兒應高度警惕PB出現(xiàn)。特別提出，存在哮喘、過敏性疾病史患兒出現(xiàn)氣促等呼吸窘迫表現(xiàn)，除了考慮哮喘急性發(fā)作外，還要積極完善胸部影像學檢查，若存在肺不張等氣道梗阻表現(xiàn)，要高度懷疑PB存在的可能。同時，哮喘等過敏性疾病作為流感發(fā)生PB的高危因素也應給予重視[41]。
4.3 腎病綜合征所致PB的危險因素
腎病綜合征患兒臨床表現(xiàn)為突發(fā)咳嗽、乏力、呼吸困難時，即使無發(fā)熱等癥狀，也應住院密切觀察呼吸變化。如果出現(xiàn)進行性雙向呼吸困難，聽診發(fā)現(xiàn)呼吸音減弱或左右不對稱，應盡早進行支氣管鏡檢查和灌洗治療。另外，此類患兒因長期使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑而導致免疫力低下，若合并流感等嚴重感染時則更容易形成PB。高IgE血癥也可能是兒童腎病綜合征并發(fā)PB的高危因素之一[20]。
5 小結
兒童PB的病因很多，不同的病因導致的臨床表現(xiàn)不同，如何在臨床工作中早期發(fā)現(xiàn)PB是工作重點和難點。本文對PB的病因、病理特征、發(fā)生機制及治療做了詳細闡述，目的是及時發(fā)現(xiàn)、早期干預和適當治療，改善患兒預后。
參考文獻（略）
聯(lián)系客服
