王菲 尚云曉
中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛小兒呼吸內(nèi)科
盡管對(duì)肺炎支原體肺炎發(fā)病機(jī)制的研究已有40余年歷史，但有關(guān)肺炎支原體與宿主細(xì)胞相互作用、對(duì)免疫系統(tǒng)的影響及如何導(dǎo)致肺外系統(tǒng)受累至今尚不十分清楚，給臨床治療帶來較大困難。近年來，難治性肺炎支原體肺炎(refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia RMPP ) 的比例也大幅增加[4]。因RMPP多病程遷延，遺留肺不張、支氣管擴(kuò)張、閉塞性支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎、單側(cè)透明肺及肺間質(zhì)纖維化等肺部后遺癥，嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量，甚至危及生命。因此，探討肺炎支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制對(duì)早期選擇合理的藥物治療、確定合理的治療方案、預(yù)防并發(fā)癥的產(chǎn)生、縮短病程、改善預(yù)后等將有重要的臨床意義。本文旨在探討肺炎支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制、難治性原因及治療等臨床相關(guān)問題。
1. 肺炎支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制
1.1 肺炎支原體直接毒性作用
肺炎支原體[5]在呼吸道致病，主要認(rèn)為是通過對(duì)氣道上皮的細(xì)胞粘附作用。有研究認(rèn)為肺炎支原體與宿主細(xì)胞相互作用是通過極化的固著微小器[6] 完成的，肺炎支原體通過固著微小器與宿主細(xì)胞表面受體（如唾液酸糖化合物，無唾液酸的糖蛋白，及硫化糖脂）相結(jié)合進(jìn)行細(xì)胞粘附，產(chǎn)生過氧化或超氧化自由基，與宿主產(chǎn)生內(nèi)源性毒性氧分子共同作用，產(chǎn)生氧化應(yīng)激。另外，肺炎支原體產(chǎn)生的過氧化陰離子可以抑制宿主產(chǎn)生的過氧化酶，進(jìn)而減少肺炎支原體及宿主產(chǎn)生的過氧化物的酶解，進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激。其中，固著微小器包含170Kda蛋白，P1，以及其它蛋白分子包括HMW1,2，3及P90,40,30[7]。HMW1,2,3對(duì)于固著微小器的形成及穩(wěn)定性有重要作用，并介導(dǎo)其它粘附分子的聚集。極化的結(jié)構(gòu)形成后，蛋白B、C及P1形成復(fù)合物，與極化結(jié)構(gòu)組裝形成有功能的固著微小器[8]。
有研究表明固著微小器由富含蛋白的尖端、電子致密核心及基礎(chǔ)復(fù)合物組成。尖端主要由P30、65，P1/B/C組成，起始肺炎支原體與呼吸道上皮細(xì)胞相互作用[9] [10]，產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀。電子致密核心主要由一對(duì)非等價(jià)的桿狀物（P1/B/C, HMW1， HMW2）及多個(gè)橫紋體組成，是細(xì)胞粘附及致病的分子學(xué)基礎(chǔ)，并且通過由P65及HWM3組成的末端結(jié)構(gòu)與尖端相連接[11] [12]。其它蛋白包括P41和-24形成基礎(chǔ)復(fù)合物與肺炎支原體胞體相連接，在細(xì)胞復(fù)制過程中，與固著微小器的附著位置及時(shí)間有關(guān)[13] [14] [15]。其它的粘附分子，包括P1[16]、-30[17] ，認(rèn)為與細(xì)胞的移動(dòng)有關(guān)。包括核心蛋白及粘附分子，它們對(duì)細(xì)胞移動(dòng)的作用程度還有待研究。
盡管肺炎支原體被認(rèn)為是單血清型的，但由于P1氨基酸和核苷酸序列的變異，P1粘附分子原始結(jié)構(gòu)存在多樣性，肺炎支原體被認(rèn)為具有不同亞型[18]。P1結(jié)構(gòu)的多樣性，考慮與肺炎支原體短期免疫，個(gè)體產(chǎn)生亞型特異性抗體，及重復(fù)感染其它亞型有關(guān)。
肺炎支原體基因譜中包含九個(gè)編碼調(diào)控蛋白，其中HPr激酶/磷酸化酶（HPrK）基因在G+細(xì)菌中的碳代謝中有關(guān)鍵的調(diào)控作用。根據(jù)細(xì)胞的營養(yǎng)狀態(tài)，HPrK通過磷酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)對(duì)HPr蛋白的絲氨酸殘基進(jìn)行磷酸化及去磷酸化；并且與其它病原微生物不同（如百日咳桿菌）的是，HPrK在低ATP濃度活化，在活化過程中需要自宿主細(xì)胞表面磷脂中獲取的甘油[19]。盡管這條通路目前研究不是很清楚，但對(duì)宿主甘油的代謝可能與肺炎支原體過氧化物的產(chǎn)生及毒力有關(guān)。
1.2 產(chǎn)生社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合癥毒素（the community-acquired respiratory distress syndrome toxin CARDS TX）
2005年肺炎支原體產(chǎn)生毒素致病首次被報(bào)道，文中指出毒素蛋白與百日咳毒素S1亞基同源，發(fā)揮作用與ADP核糖化活性有關(guān)，與肺泡表面活性物質(zhì)A相結(jié)合[20] 。研究表明毒素蛋白具有ADP核糖轉(zhuǎn)移酶功能，在ADP核糖轉(zhuǎn)移酶功能完善的培養(yǎng)細(xì)胞中，毒素蛋白導(dǎo)致宿主細(xì)胞空泡變性及纖毛脫落，表明毒素蛋白具有外毒素作用。根據(jù)肺炎支原體導(dǎo)致的臨床特征，毒素蛋白又被稱為社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合癥毒素（the community-acquired respiratory distress syndrome toxin (CARDS TX)）[21]。到目前為止，CARDS TX如何進(jìn)入宿主細(xì)胞、作用靶點(diǎn)、如何與肺表面活性蛋白A相互作用仍有待研究，但已有試驗(yàn)證明，CARDS toxin 與細(xì)胞表面結(jié)合，并且迅速通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)途徑以劑量及時(shí)間依賴型模式進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部[22] 。
在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，肺炎支原體表現(xiàn)的細(xì)胞毒性及對(duì)代謝的破壞，導(dǎo)致局部損傷，從而導(dǎo)致呼吸道上皮細(xì)胞纖毛脫落，空泡變性，減低氧耗、葡萄糖利用、氨基酸攝取、大分子合成，導(dǎo)致表皮剝脫。以上的分子機(jī)制，在臨床上表現(xiàn)為上呼吸道感染、支氣管炎或肺炎中持續(xù)或刺激樣咳嗽，局部炎癥反應(yīng)還可導(dǎo)致喉炎，聲嘶，鼻炎，耳痛，結(jié)膜炎，頸部淋巴結(jié)腫大。
1.3 肺炎支原體引起的免疫性損傷
肺炎支原體侵襲下呼吸道，引起抗體、補(bǔ)體的調(diào)理作用，巨噬細(xì)胞的吞噬作用。巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的炎性滲出，其中補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解作用在限制肺炎支原體的生長(zhǎng)至關(guān)重要。體外實(shí)驗(yàn)證明，肺炎支原體感染可使肥大細(xì)胞產(chǎn)生IL-4，這個(gè)過程需要靶細(xì)胞膜上的唾液酸殘基與固著微小器P1粘附分子相互作用，而后產(chǎn)生唾液酸化的FcεRI α；肺炎支原體通過正常的受體細(xì)胞信號(hào)途徑與唾液酸糖蛋白結(jié)合，使細(xì)胞活化[23]；肺炎支原體產(chǎn)生的過氧化氫可逆地使肥大細(xì)胞表面催化位點(diǎn)的半胱氨酸氧化，顯著抑制酪氨酸磷酸酶、脂質(zhì)磷酸酶以及張力蛋白同源物質(zhì)活性；肺炎支原體還可直接激活并誘導(dǎo)外周血白細(xì)胞、呼吸道上皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子。感染肺炎支原體的人肺泡Ⅱ上皮細(xì)胞培養(yǎng)過程中發(fā)現(xiàn)有TNF-α, IL-8及IL-1β的mRNA的表達(dá)，表明肺炎支原體感染呼吸道上皮細(xì)胞后，產(chǎn)生細(xì)胞因子，并且募集淋巴細(xì)胞及其它炎癥細(xì)胞 ，進(jìn)一步加重炎性浸潤(rùn)；肺炎支原體不需與細(xì)胞直接接觸，只需其培養(yǎng)的上清液就可使巨噬細(xì)胞活化產(chǎn)生TNF-α，這個(gè)過程中需要肺炎支原體的脂多肽與 Toll-like receptor (TLR)-1 and -2[24]的相互作用。肺炎支原體感染后可刺激機(jī)體防御機(jī)制產(chǎn)生細(xì)胞因子及淋巴細(xì)胞活化，一方面可增強(qiáng)機(jī)體抵抗及清除病原，另一方面，可能通過機(jī)體超敏反應(yīng)加重肺炎支原體對(duì)機(jī)體呼吸道上皮的損害及炎癥反應(yīng)。肺炎支原體誘導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)及細(xì)胞因子產(chǎn)生的越嚴(yán)重，導(dǎo)致的臨床癥狀及肺損害也就越重。
1.4 肺炎支原體侵入白細(xì)胞作用
肺炎支原體最初被認(rèn)為是黏膜致病菌，主要通過與宿主上皮細(xì)胞相互作用致病，但有研究認(rèn)為，肺炎支原體可以侵入白細(xì)胞內(nèi)。對(duì)肺炎支原體基因譜的分析表明，一些肺炎支原體獨(dú)立存活基因在消失[25]。一些體外實(shí)驗(yàn)也表明，肺炎支原體可以在胞內(nèi)生長(zhǎng)及復(fù)制。肺炎支原體感染后的臨床癥狀包括潛伏或慢性感染，抗生素效果不佳，及需要延長(zhǎng)療程及宿主的免疫反應(yīng)都與胞內(nèi)寄生相關(guān)[5]。但在自然感染過程中，肺炎支原體在胞內(nèi)的改變還沒有被報(bào)道。
2.肺炎支原體肺炎的臨床相關(guān)問題
2.1關(guān)于難治性肺炎支原體肺炎（RMPP）
2.1.1 RMPP發(fā)病原因：主要涉及M P對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥、患兒機(jī)體免疫功能異常、病程中合并其他病原感染及患兒基礎(chǔ)疾患等因素。
2.1.2 RMPP的臨床特點(diǎn)：高熱、咳嗽為主要癥狀，多數(shù)患者以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，部分重癥患者呼吸道癥狀出現(xiàn)晚，文獻(xiàn)報(bào)道 MP感染除能引起肺部病變外，可以引起多種肺外并發(fā)癥，常見皮疹、心包炎、胸腔積液、貧血、神經(jīng)系統(tǒng)損害，甚至關(guān)節(jié)炎[26]。
2.1.3 RMPP診斷標(biāo)準(zhǔn)：尚無明確規(guī)定，通常認(rèn)為在符合肺炎支原體肺炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上符合以下難治性支原體肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)4項(xiàng)中任意1項(xiàng): 1.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療效果不佳（正規(guī)應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 1 周左右，患兒病情仍未見好轉(zhuǎn)）；2.患兒合并肺外多系統(tǒng)并發(fā)癥；3.病情重（除嚴(yán)重肺部病變外還伴肺外多系統(tǒng)損害）；4.病程較長(zhǎng)（一般可 > 3 ~ 4 周），甚至遷延不愈 而且其中相當(dāng)一部分是重癥支原體肺炎（兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013修訂)指出符合以下任何一項(xiàng)為重癥肺炎：一般情況差，拒食或脫水征，意識(shí)障礙，呼吸頻率增快，紫紺，呼吸困難，肺浸潤(rùn)范圍≥2/3的肺，胸腔積液，脈搏血氧飽和度≤0.92，肺外并發(fā)癥。）[27]。
2.1.4 RMPP高危因素：有研究將肺炎支原體肺炎患兒分為≤2歲組，3-5歲組，≥6歲組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年長(zhǎng)兒較嬰幼兒發(fā)熱時(shí)間長(zhǎng)，CRP值高，肺部炎癥嚴(yán)重；累及段或葉的肺炎相對(duì)于支氣管肺炎而言，多發(fā)生在年齡較大兒童中，且發(fā)熱時(shí)間長(zhǎng)，白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)值較低；重癥肺炎組患兒發(fā)熱時(shí)間最長(zhǎng)，血清IgM由陰轉(zhuǎn)陽率最高，且CRP最高，肺炎支原體IgM由陰轉(zhuǎn)陽率最高 ，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)最低。部分患者在入院或出院時(shí)發(fā)現(xiàn)血小板增多[28]。研究表明肺炎支原體肺炎患兒發(fā)熱持續(xù)10 d以上、CRP大于40 mg／L、肺部高密度均勻一致實(shí)變陰影(超過2／3肺葉，CT值大于40 HU，伴或不伴有胸腔積液)，提示難治性肺炎支原體肺炎可能[29]。成人肺炎支原體感染病例研究中表明，咽喉部肺炎支原體DNA載量住院患者明顯高于輕癥的門診患者，CRP水平也較其增高。咽喉部肺炎支原體DNA載量越高，呼吸系統(tǒng)疾病越重，但肺炎支原體感染亞型不同，則對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病嚴(yán)重程度無關(guān)[30]。肺炎支原體損害纖毛超微結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致功能障礙。對(duì)22名肺炎支原體肺炎患者研究發(fā)現(xiàn)纖毛結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)存在各種異常，并且結(jié)構(gòu)異常明顯者，尤其是中心復(fù)合物結(jié)構(gòu)異常，提示肺炎預(yù)后較差[31]。
2.2肺炎支原體耐藥
通常而言，肺炎支原體對(duì)于大環(huán)內(nèi)酯類及四環(huán)素類及喹諾酮類抗生素敏感。但近來越來越多的報(bào)道肺炎支原體對(duì)于大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類及喹諾酮抗生素的耐藥。有體外研究表明，肺炎支原體通過變異對(duì)喹諾酮類藥物產(chǎn)生耐藥區(qū)域，最終導(dǎo)致對(duì)環(huán)丙沙星MICs上升至32ug/ml[32].自1970年代開始有報(bào)道肺炎支原體對(duì)于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥。通過PCR檢測(cè)表明肺炎支原體耐藥與23SrRNA突變有關(guān)[33] ，其突變位點(diǎn)多位于A2063G，需要指出的是即便在輕癥MPP中也存在MP耐藥[34] 。在歐洲，美國，日本[35] [36] 等地，尤其是在中國[37] [38]的研究中90%存在肺炎支原體對(duì)紅霉素或者阿奇霉素的耐藥。
2.3 MPP支氣管鏡下表現(xiàn)
研究表明MPP急性期支氣管鏡下表現(xiàn)(發(fā)病 2周內(nèi))主要包括黏膜改變：氣管、支氣管黏膜充血、粗糙、呈花斑樣改變，可因氣道黏膜脫落形成黏膜潰瘍、糜爛。分泌物阻塞：表現(xiàn)為管腔內(nèi)黏稠分泌物增多，呈膠凍樣，常造成壅塞。嚴(yán)重者可見支氣管塑形分泌物栓，阻塞氣道在非急性期支氣管鏡下表現(xiàn)( 發(fā)病大于2周) 除氣管黏膜除充血、糜爛外，可見葉以下支氣 管黏膜壞死脫落堵塞氣道；管壁增厚、縱形皺褶明顯、肉芽生長(zhǎng)；管腔內(nèi)逐漸形成纖維網(wǎng)格，管壁見瘢痕，最終管腔變形、管壁塌陷、管腔閉鎖[39]。
2.4肺炎支原體肺炎的治療
2.4.1大環(huán)內(nèi)酯類抗生素
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素屬于抑菌劑，通過結(jié)合于核糖體50 s亞基的轉(zhuǎn)肽酶中心與肽輸出通道之間的部分，機(jī)械性阻塞通道而抑制肽的延伸，抑制病原微生物蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抑菌作用，是治療肺炎支原體感染首選藥物。但最新的meta分析指出，繼發(fā)于肺炎支原體感染的兒童社區(qū)獲得性下呼吸道感染應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療盡管可能減少發(fā)熱時(shí)間，但是臨床療效是不確定的，需要更多的高質(zhì)量前瞻性研究來探討[40]。
2.4.2 四環(huán)素、喹諾酮類、氨基糖苷類抗生素
四環(huán)素、喹諾酮類、氨基糖苷類抗生素通過干擾和抑制蛋白質(zhì)合成治療肺炎支原體感染。 但因?yàn)榘被擒疹愃幬锞哂忻黠@的耳毒性和腎毒性，喹諾酮類可引起軟骨損害，對(duì)骨骼發(fā)育有影響；所以兒童患者不宜選用。因四環(huán)素類抗生素有牙齒黃染和牙釉質(zhì)發(fā)育不全等副作用，并能抑制嬰幼兒骨骼生長(zhǎng)，僅用于8歲以上患兒。
2.4.3丙種球蛋白（gamma globulin IVIG）及激素
陳志敏指出大環(huán)內(nèi)酯炎抗生素仍是目前主要的治療藥物，肺部或全身炎性反應(yīng)強(qiáng)烈或合并嚴(yán)重肺外并發(fā)癥者應(yīng)早期使糖皮質(zhì)激素和(或)IVIG，并及時(shí)控制制合并感染與肺內(nèi)外并發(fā)癥[41]。有報(bào)道表明，難治性肺炎支原體肺炎治療應(yīng)聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑、四環(huán)素類抗生素以及喹諾酮類抗生素效果明顯[42]。對(duì)于糖皮質(zhì)激素應(yīng)用劑量及時(shí)間目前無統(tǒng)一規(guī)定。 Akihiro Tamura等對(duì)難治性肺炎支原體肺炎患兒研究表明，在病程的 10.2±2.8日，加用30mg/kg甲強(qiáng)龍日1次連續(xù)靜點(diǎn)3天，可以使患兒在加用甲強(qiáng)龍的4-14小時(shí)體溫降至正常，肺部浸潤(rùn)及胸水明顯改善，化驗(yàn)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，且沒有發(fā)現(xiàn)明顯副作用[43]。Kyung-Yil Lee等對(duì)重癥肺炎支原體肺炎患兒在入院后第6±1.5天應(yīng)用1mg/kg強(qiáng)的松龍3-7天，然后逐漸減量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以明顯改善患兒的臨床癥狀及肺部影像，并且降低大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的重癥肺炎支原體肺炎患兒的死亡率[44]。Lu 等研究發(fā)現(xiàn)予患者2mg/kg*d甲強(qiáng)龍靜點(diǎn)，在熱退后改為1mg/kg*d口服，患者癥狀體征及影像均有明顯好轉(zhuǎn)[45]。
2.4.4支氣管鏡
RMPP的成因多樣，而支氣管鏡下所見的呼吸道黏液增多、黏液栓阻塞、塑型性支氣管炎、段支氣管通氣不良等諸多環(huán)節(jié)均可為其“難治性”的原因之一。在這些環(huán)節(jié)中，經(jīng)支氣管鏡的呼吸道灌洗治療[46]可直接清理黏液栓，減少管腔阻塞，減輕炎性反應(yīng)，暢通呼吸道，對(duì)改善RMPP的預(yù)后有積極作用。在某些病情進(jìn)展迅速、 臨床表現(xiàn)為呼吸窘迫綜合征的重癥MPP患者，其呼吸道黏膜呈重度損害，可有廣泛的黏膜糜爛、壞死上皮脫落阻塞管腔，可有廣泛的支氣管塑型形成。在這種情況下，雖予以機(jī)械通氣輔助呼吸，仍不能有效緩解患者呼吸窘迫癥狀。而經(jīng)支氣管鏡灌洗介入治療，可在短期內(nèi)有效疏通呼吸道，改善呼吸道通氣， 從而為進(jìn)一步的救治贏得時(shí)間。此時(shí)，其治療作用具有不可替代性。同樣，在病程遷延的MP中，有相當(dāng)比例的患兒存在黏液栓阻塞或局部支氣管塑型的形成，經(jīng)支氣管鏡取出支氣管塑型及黏液栓是確定有效的方法。另外，盡管有研究表明肺炎支原體肺炎患者肺CT 81%可發(fā)現(xiàn)有支氣管壁增厚，78%有小葉中心結(jié)節(jié)，78%有磨玻璃樣改變，61%有實(shí)變，且雙軌征及小葉中心結(jié)節(jié)只在肺炎支原體肺炎中發(fā)現(xiàn)，但是對(duì)于重癥難治性肺炎支原體肺炎，肺CT并未有特征性改變[47]。且RMPP在病情進(jìn)展期、病程遷延或合并其他肺部感染時(shí)，其臨床表現(xiàn)往往缺乏特異性。行支氣管鏡檢查可了解呼吸道黏膜損害情況，判斷是否符合MPP黏膜損害特點(diǎn)；適時(shí)行支氣管肺泡灌洗液涂片及培養(yǎng)，可及早發(fā)現(xiàn)是否合并其他病原感染，及時(shí)調(diào)整抗生素應(yīng)用；針對(duì)呼吸道黏膜損害程度及可能的預(yù)后，適時(shí)調(diào)整綜合治療方案。
有研究表明，支氣管鏡肺泡灌洗術(shù)可縮短療程，發(fā)熱天數(shù)，有利于肺部影像改變恢復(fù)。但國內(nèi)外研究報(bào)道中，納入研究病例較少，且對(duì)于行支氣管鏡肺泡灌洗術(shù)輔助治療的最佳時(shí)間[48]少有研究，對(duì)累及不同肺葉療效未有報(bào)道，需要進(jìn)一步探索研究。有研究表明，RMPP患者BALF細(xì)胞數(shù)顯著增加，尤以中性粒細(xì)胞為甚。RMPP患兒 BALF中INF-γ、 I L - 4水平明顯升高[49]，但尚不能證實(shí) R MP P患兒存在 T h 2占主導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。RMPP的BALF中細(xì)胞及細(xì)胞因子的改變特點(diǎn)需要進(jìn)一步探討。
2.4.5 抗凝治療
另外需要指出，肺炎支原體感染后導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，發(fā)生血栓時(shí)有報(bào)道，多發(fā)生于兒童，且主要與抗磷脂抗體（aPL）（包括抗心磷脂抗體（aCL）及狼瘡抗凝物）與細(xì)胞膜表面磷脂結(jié)合蛋白相互作用，產(chǎn)生血栓有關(guān)。在應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及抗凝治療3-6月后一般預(yù)后較好，但是也有患者有中風(fēng)后遺癥出現(xiàn)[50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58]。
（資料來源于《中國實(shí)用兒科雜志》2015年3月第30卷第3期）
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