上期學習了普通肝素的相關(guān)知識，本期學習一下低分子量肝素在血液透析中的應(yīng)用。
低分子肝素（LMWH）是一類抗凝藥物。低分子肝素被定義為平均分子量小于8000Da且所有鏈中至少60%的分子量小于8000Da的肝素鹽。這些是通過聚合肝素的各種分級或解聚方法獲得的，來源于豬腸或牛肺提取的天然來源的肝素。1976 年由法國 CHOAY博士研究所發(fā)明了首個低分子肝素（LMWH），并在 1978 年獲得專利，即那屈肝素。低分子肝素的問世堪稱抗凝治療里程碑式的重大發(fā)現(xiàn)，并產(chǎn)生深遠的影響。
LMWH靜脈注射后的半衰期約2小時，皮下注射后的半衰期約4小時，與血管內(nèi)皮細胞、巨噬細胞及血漿蛋白結(jié)合，在肝臟代謝，主要由腎臟排泄。
LMWH種類繁多，每種分子量不同，隨著LMWH分子量的降低，產(chǎn)生抗凝血Xa因子與抗Ⅱa因子的比例為2-4：1，抗血栓作用明顯強于抗凝血作用，而肝素是抗Ⅱa因子為主，抗凝作用明顯強于抗栓作用。
由于LMWH與血漿蛋白，如組氨酸糖蛋白、纖維結(jié)合素、血小板因子4（PF4）等，及與內(nèi)皮細胞、巨噬細胞結(jié)合弱，LMWH的清除減慢；如合并腎功能衰竭，LMWH的排泄也減慢；由此，LMWH的生物利用度提高，抗栓作用也增強。
LMWH的抗凝作用減弱還表現(xiàn)在對血小板功能及血管滲透性的影響減弱，主要是由于LMWH不抑制膠原誘導的血小板聚集，不抑制維勒布蘭德氏因子（VWF）誘導的血小板聚集；也因此，出血的危險性減小。
LMWH也具備溶栓作用，是由于LMWH能刺激血管內(nèi)皮細胞釋放血漿組織型纖溶酶激活劑（t-PA）。
和肝素一樣，LMWH在藥物過量時，其引起的凝血時間延長也可以被魚精蛋白中和，但只能中和抗Xa因子活性的25~50%，而且每一種LMWH的魚精蛋白中和指數(shù)是不同的，這需要參照廠家的藥物說明書。
低分子量肝素由于制備工藝的區(qū)別，可分為低分子量肝素鈣和低分子量肝素鈉，二者只是分子結(jié)構(gòu)不同，在分子結(jié)構(gòu)方面，低分子量肝素鈉是結(jié)合一價的鈉離子，低分子量肝素鈣是結(jié)合二價鈣離子；二種制劑的藥理作用與適應(yīng)癥基本相同，只是在皮下注射應(yīng)用時有不同的耐受性，鈣制劑的疼痛和血腫的發(fā)生率低于鈉制劑。
優(yōu)勢和局限性 — 低分子量肝素與普通肝素相比有許多優(yōu)勢：
●生物利用度高于普通肝素。
●皮下給藥非常方便，常常便于門診治療。
●抗凝作用持續(xù)時間較長，比肝素作用時間明顯延長，因此可以一日僅給藥1次或2次，方便門診給藥。
●劑量與抗凝反應(yīng)之間的相關(guān)性更好，可以固定劑量給藥，無需實驗室監(jiān)測凝血指標。
●肝素相關(guān)的血栓（HIT）風險較低。
●比肝素有更低的骨質(zhì)疏松發(fā)生率。
與普通肝素相比，低分子量肝素給藥相對容易且不會通過胎盤，因此其為妊娠期首選的抗凝藥。
低分子量肝素與普通肝素相比的潛在劣勢包括：
●起效略慢(例如，20-30分鐘，而不像靜脈快速給予普通肝素那樣立即起效)。
●作用持續(xù)時間較長，更難以快速終止抗凝作用。
●硫酸魚精蛋白不太容易使其失活。
●在腎衰竭患者中半衰期延長，4小時透析結(jié)束后仍有抗凝作用，尤其是依諾肝素。
●罕見情況下需要監(jiān)測凝血指標，快速得出結(jié)果的抗因子Ⅹa活性測定可能還不太普及。
現(xiàn)有產(chǎn)品 — 市售低分子量肝素是由普通肝素經(jīng)多種加工過程(如亞硝酸、堿或酶解聚)而來，不同低分子量肝素產(chǎn)品的化學和藥代動力學有所不同。不同低分子量肝素制劑的分子量差異也會導致其抑制因子Ⅹa與抑制凝血酶的比例存在差異，但這些差異的臨床意義尚不清楚。
現(xiàn)有的低分子量肝素產(chǎn)品包括：
●依諾肝素（以克賽為例）–依諾肝素(Lovenox)是一種抗因子Ⅹa活性為100U/mg和較低抗Ⅱa或抗凝血酶（28U/mg）的低分子量肝素。
注：上述劑量藥物的作用時間一般為4小時。然而，當出現(xiàn)纖維蛋白環(huán)時，應(yīng)再給予50至100 Axa IU/kg劑量。
●達肝素（以法安明為例）–達肝素(Fragmin)是一種抗因子Ⅹa活性約為156U/mg的低分子量肝素。
注：正常情況下，患者進行長期血液透析應(yīng)用本品時，需要調(diào)整劑量的次數(shù)很少，因而檢測抗-Ⅹa的次數(shù)也很少。給予的劑量通常使血漿抗-Ⅹa濃度保持在0.5~1.0IU/ml的范圍。
●亭扎肝素–亭扎肝素(Innohep)是一種抗因子Ⅹa活性為70-120U/mg的低分子量肝素。
注：禁用于過敏性易感染病人，有出血傾向者，嚴重高血壓病人，急性大腦損傷病人，潰瘍性心內(nèi)膜炎。
●那屈肝素（以速碧林為例）0.4ml:4100AXaIU。
注：若血透時間超過4小時，應(yīng)根據(jù)最初血透觀察到的效果進行調(diào)整，再給予小劑量本品。
比較不同低分子量肝素產(chǎn)品臨床結(jié)局的研究極少。因此，不同低分子量肝素的劑量不一定能互換。
目前較常用的低分子量肝素有依諾肝素、那屈肝素、亭扎肝素和達肝素鈉等，相比于肝素，其抗血栓活性更優(yōu)，具體表現(xiàn)在生物利用度高，半衰期長，抗凝效果可以預(yù)測無需實驗室監(jiān)測，出血副作用小等，故其適應(yīng)癥也較廣。再后來人工合成的磺達肝癸鈉戊糖則起效更迅速，作用更持久，安全性也更佳。
特別注意：普通肝素和低分子量肝素不能通過胎盤，但多劑量瓶裝肝素可能含有苯甲醇，其可通過胎盤，因而可能對胎兒造成傷害。因此，妊娠女性應(yīng)使用不含防腐劑的制劑。由于普通肝素和低分子量肝素均不會在乳汁中積聚，所以哺乳期可以使用。
那么在血液透析中肝素應(yīng)該具體怎么使用呢？根據(jù)相關(guān)文獻及血液凈化標準操作規(guī)程（2021版）進行論述。
1、對于臨床上沒有活動性出血性疾病，血漿抗凝血酶活性在50%以上，血小板數(shù)量基本正常；但脂代謝和骨代謝的異常程度較重，或活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間延長和國際標準化比值增加的具有潛在出血風險的患者，推薦選擇低分子量肝素作為抗凝藥物。
2、對于長期臥床具有血栓栓塞性疾病發(fā)生的風險，國際標準化比值較低、血漿D-二聚體水平升高，血漿抗凝血酶活性在50％以上的患者，推薦每天給予低分子量肝素為基礎(chǔ)治療。
低分子量肝素劑量的選擇
一般給予60~80IU/ kg 靜脈注射。血液透析、血液灌流、血漿吸附或血漿置換的患者無需追加劑量；CRRT 患者可每4~6h給予30~40IU/ kg 靜脈注射治療時間越長，給予的追加劑量應(yīng)逐漸減少。有條件的單位應(yīng)監(jiān)測血漿抗凝血因子 Xa 活性，根據(jù)測定結(jié)果調(diào)整劑量。
低分子量肝素抗凝的并發(fā)癥及處理
（同普通肝素）
注意：使用普通肝素或低分子量肝素時均可見到大多數(shù)肝素相關(guān)并發(fā)癥。一般來說，普通肝素的并發(fā)癥比低分子量肝素多。但在許多情況下，潛在的患者因素可能比具體藥物引起并發(fā)癥的風險更大。（出血并發(fā)癥中魚精蛋白的具體使用詳見魚精蛋白章節(jié)）
低分子量肝素引起的過敏反應(yīng)及特殊注意事項
●禁止肌肉注射；
●過敏反應(yīng)較為少見，偶發(fā)如紫癜、皮疹、發(fā)熱、注射部位瘙癢、皰疹等和皮膚壞死、血小板下降、高鉀血癥等。
血液凈化的抗凝治療是在評估患者凝血狀態(tài)的基礎(chǔ)上，個體化選擇合適的抗凝劑和劑量，定期監(jiān)測、評估和調(diào)整，以維持血液在透析管路和透析器中的流動狀態(tài)，保證血液凈化的順利實施；保障血液凈化的有效性和安全性。低分子量肝素的上市為血液透析技術(shù)提供了一種新的抗凝劑，它具有使用方便，降低血液透析過程中的風險，提高血液透析效果，降低透析器成本，彌補肝素副作用等優(yōu)點。 但是考慮到成本效益比，多數(shù)血透患者還是更適合使用普通肝素，低分子肝素只是一個抗栓作用更好的抗凝劑。
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