無論經(jīng)歷多少滄海桑田，人類永恒不變的除了愛，另一個(gè)話題大概就是長壽了吧。尋找一種能夠延長壽命、延緩衰老的長生不老藥的探索從古代就開始了，然而，直到現(xiàn)代分子遺傳學(xué)成功地確定了一些與衰老過程有關(guān)的基因和途徑，才使我們與實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)更接近了一些。
衰老是許多疾病的主要危險(xiǎn)因素，包括癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化和神經(jīng)退行性病變等。因此，如果能從生物學(xué)角度理解衰老，使衰老成為一種可改變的疾病風(fēng)險(xiǎn)因素，那么就可以同時(shí)對抗目前基本上無法治療的許多疾病狀況。已有多項(xiàng)研究證明，胰島素信號(hào)通路、AMPK信號(hào)通路、TOR信號(hào)通路以及Sir2基因可以調(diào)節(jié)不同生物體的壽命【1】。此外，最近也有研究發(fā)現(xiàn)，通過飲食和藥物干預(yù)可以延長壽命、預(yù)防與衰老相關(guān)的疾病【2】。
基于無脊椎動(dòng)物和哺乳動(dòng)物模型的研究表明，大腦，尤其是下丘腦，是外周組織和神經(jīng)信息之間的一個(gè)關(guān)鍵的雙向整合器，可以影響大腦和“系統(tǒng)”層面的衰老。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的衰退會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知、社交和生理能力的進(jìn)行性損害，而CNS調(diào)控衰老過程的機(jī)制正在被逐漸揭示，如小膠質(zhì)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)和一類依賴于NAD+的去乙?；竤irtuins的活動(dòng)【3】，再比如在秀麗隱桿線蟲中，特定感覺或神經(jīng)分泌神經(jīng)元的消融會(huì)改變壽命【4】，而胰島素/ IGF樣信號(hào)減少導(dǎo)致的壽命延長可以通過恢復(fù)神經(jīng)元的特定功能來逆轉(zhuǎn)【5】等等，這些機(jī)制是預(yù)防或治療衰老相關(guān)功能障礙和延長健康壽命的潛在靶標(biāo)。但是，神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)狀態(tài)是否會(huì)影響衰老過程仍舊是未解之謎，深入了解什么是人類壽命的關(guān)鍵調(diào)控分子依然是生物學(xué)中最重要且尚未解決的問題之一。
2019年10月17日，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院的Bruce A. Yankner研究團(tuán)隊(duì)在Nature上在線發(fā)表題為Regulation of lifespan by neural excitation and REST的文章，首次在無脊椎動(dòng)物模型和哺乳動(dòng)物模型上共同揭示了一種由整體神經(jīng)活動(dòng)介導(dǎo)的并由REST基因調(diào)控的保守的衰老機(jī)制，為生命體減緩衰老、延長壽命提供了新的方向。
為了深入了解與人類壽命延長相關(guān)的大腦基因表達(dá)的變化，本文研究者首先分析了來自三個(gè)隊(duì)列（ROSMAP、Common Mind Consortium和Gibbs）的老年個(gè)體的額葉皮層的RNA測序和基因芯片數(shù)據(jù)，結(jié)果表明人類壽命的延長與大腦皮層中獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄組特征有關(guān)——與神經(jīng)興奮和突觸功能相關(guān)的基因下調(diào)（圖1）。
圖1. 認(rèn)知完整的老年個(gè)體的皮質(zhì)轉(zhuǎn)錄組特征分析
隨后，為了進(jìn)一步地探討神經(jīng)系統(tǒng)對長壽的調(diào)節(jié)作用，研究人員利用秀麗線蟲（一個(gè)成熟的衰老研究模型）作為研究對象，通過GCaMP鈣離子成像監(jiān)測線蟲谷氨酸能ASH神經(jīng)元的神經(jīng)興奮活動(dòng)，結(jié)果顯示，在秀麗線蟲中，突觸神經(jīng)傳遞和神經(jīng)肽信號(hào)都有助于調(diào)節(jié)壽命，隨著年齡的增長，其神經(jīng)興奮性增加，而從整體上抑制神經(jīng)興奮、亦或是抑制谷氨酸能或膽堿能神經(jīng)元的興奮性，均能增加壽命。
通過染色質(zhì)免疫共沉淀測序（ChIP-seq）分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，在長壽個(gè)體大腦中表達(dá)下調(diào)的基因大多數(shù)都富集在REST RE1基序上，進(jìn)一步的，這些下調(diào)基因的表達(dá)，以及突觸基因的表達(dá)都與REST mRNA的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。在壽命延長的人群中，轉(zhuǎn)錄因子REST被上調(diào)，并抑制與興奮相關(guān)的基因表達(dá)，值得注意的是，在衰老過程中，REST缺失的小鼠表現(xiàn)出皮層活動(dòng)和神經(jīng)元興奮性的增加。
與此同時(shí)，研究人員在秀麗線蟲中發(fā)現(xiàn)了REST的同源基因spr-3和spr-4也有同樣的功能，spr-4的過表達(dá)抑制了線蟲神經(jīng)元興奮性而促進(jìn)其壽命的延長。已知DAF-2-insullin/IGF信號(hào)通路可以調(diào)控線蟲的壽命，daf-2的功能缺失可以延長線蟲的壽命，而本文的研究者發(fā)現(xiàn)，在daf-2突變的線蟲中對spr-3和spr-4的進(jìn)行功能缺失突變，可以提高神經(jīng)元的興奮性，從而促進(jìn)其衰老，從而證明神經(jīng)元表達(dá)的spr3和spr4有助于daf-2突變體的壽命延長。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，REST及其引起的神經(jīng)元興奮性的降低激活了哺乳動(dòng)物中與長壽相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子FOXO1的表達(dá)，而在線蟲中spr3和spr4及其引起的神經(jīng)元興奮性的降低則是激活了同源基因DAF-16的表達(dá)。
綜上所述，本研究首次證實(shí)，人類壽命的延長和認(rèn)知能力的保持與介導(dǎo)興奮性神經(jīng)傳遞的基因的協(xié)調(diào)性下調(diào)有關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)壽命是由神經(jīng)回路的興奮-抑制平衡動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的，因此，神經(jīng)興奮和抑制之間的不平衡可能會(huì)降低神經(jīng)功能，導(dǎo)致衰老。所以，似乎，在這個(gè)物欲橫流的聒噪時(shí)代，適當(dāng)?shù)刈屛覀兊拇竽X“安靜”下來才是養(yǎng)生吧！
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