原文作者：Nektarios Tavernarakis
神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出的信號(hào)可以有效地調(diào)控壽命。現(xiàn)在看來，總神經(jīng)興奮也似乎是壽命的關(guān)鍵決定因素。
我們為什么會(huì)衰老，如何衰老，以及為什么只有少部分人可以活到百歲，這些問題使我們著迷了千年。在過去的幾十年里，我們了解了衰老的速率對(duì)內(nèi)因和外因都高度敏感，這些因素通過各種基因通路來調(diào)控細(xì)胞和系統(tǒng)過程，進(jìn)而影響衰老1。
Zullo和同事在《自然》雜志上發(fā)表文章揭示了這一持久探索的新轉(zhuǎn)折：神經(jīng)系統(tǒng)與衰老之間的意外聯(lián)系2。他們發(fā)現(xiàn)總神經(jīng)元興奮性是壽命長短的一個(gè)主要決定因素，興奮性在短壽命個(gè)體中較高，而在長壽命個(gè)體中較低。作者也描述了這一作用中的一些分子因子，并將其與一個(gè)著名的壽命調(diào)控因素——胰島素或胰島素樣生長因子1（IGF1）信號(hào)傳導(dǎo)——聯(lián)系起來。
《自然》論文：
Regulation of lifespan by neural excitation and REST
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衰老以一種未被完全理解的復(fù)雜方式影響著神經(jīng)系統(tǒng)3-5。也許沒那么直觀，但反過來神經(jīng)系統(tǒng)也在影響著衰老：神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)可以調(diào)控機(jī)體的衰老速率6-10。雖然已知神經(jīng)系統(tǒng)可以影響從無脊椎動(dòng)物到哺乳動(dòng)物的物種的壽命，但是其潛在的分子機(jī)制尚未明確。
Zullo和同事通過研究去世前沒有表現(xiàn)出認(rèn)知缺陷的老年人的大腦組織來開展這項(xiàng)研究。作者分析了額皮質(zhì)的基因表達(dá)圖譜，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的相關(guān)性：長壽個(gè)體中的神經(jīng)興奮相關(guān)基因和神經(jīng)元突觸連接功能相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，但抑制性神經(jīng)傳遞的相關(guān)基因表達(dá)則沒有下調(diào)。
這是如何發(fā)生的呢？作者發(fā)現(xiàn)下調(diào)的基因可能是轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白R(shí)EST的目標(biāo)基因，該蛋白通?？梢砸种粕窠?jīng)元興奮相關(guān)基因和突觸功能相關(guān)基因11。先前的研究12，13暗示了REST在防止神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)過度興奮、保持其穩(wěn)態(tài)、抗氧化壓力和隨時(shí)間推移保護(hù)神經(jīng)元中的作用。（例如，刪除REST基因增加了小鼠皮質(zhì)的神經(jīng)活動(dòng)，使小鼠容易受到抑制性神經(jīng)傳遞阻滯劑的影響，進(jìn)而加劇神經(jīng)元興奮并導(dǎo)致癲癇。）這些新發(fā)現(xiàn)直接將長壽與REST活性增加和神經(jīng)興奮下降關(guān)聯(lián)了起來。
這一相關(guān)性僅僅是衰老過程的必然結(jié)果，還是其中包含著因果關(guān)系呢？為了找出答案，Zullo和同事轉(zhuǎn)向了秀麗隱桿線蟲這一具有可塑性的試驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)，其在揭示調(diào)控壽命機(jī)制方面有著不可估量的價(jià)值14。
作者發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)活動(dòng)伴隨著線蟲衰老而增加。此外，無論是抑制總神經(jīng)興奮和突觸神經(jīng)傳遞，或是抑制神經(jīng)肽分子信號(hào)傳導(dǎo)，都會(huì)延長秀麗隱桿線蟲的壽命。實(shí)際上，緩和興奮性神經(jīng)傳遞以減少總神經(jīng)活動(dòng)足以使線蟲更長壽。相反，抑制抑制性神經(jīng)傳遞會(huì)增加神經(jīng)活動(dòng)并縮短壽命。因此，總神經(jīng)興奮是線蟲和人類壽命的重要調(diào)節(jié)器。
為進(jìn)一步挖掘線蟲中的這一過程，作者集中研究了哺乳動(dòng)物REST蛋白在線蟲中的對(duì)應(yīng)蛋白SPR-3和SPR-4蛋白15。正是由此，這一研究開始揭示與胰島素/IGF1信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)聯(lián)，這是對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞響應(yīng)的關(guān)鍵所在。低胰島素/IGF1信號(hào)傳導(dǎo)與線蟲的長壽有關(guān)。
Zullo等人發(fā)現(xiàn)減少神經(jīng)活動(dòng)帶來的長壽需要DAF-16，在秀麗隱桿線蟲中與低胰島素/IGF1信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的壽命延長也需要這一轉(zhuǎn)錄因子。同時(shí)，神經(jīng)元SPR-3和SPR-4是低胰島素/IGF1信號(hào)傳導(dǎo)條件下壽命延長的關(guān)鍵因素。神經(jīng)元興奮所需基因在低胰島素/IGF1信號(hào)傳導(dǎo)條件下以SPR-3/4依賴性方式下調(diào)表達(dá)。另外，攜帶胰島素受體DAF-2突變的線蟲顯示出SPR-3和SPR-4導(dǎo)致的神經(jīng)興奮下降，這是激活DAF-16所必需的。同樣，在氧化壓力條件下，需要SPR-3和SPR-4才能激活DAF-16。值得注意的是，在攜帶 DAF-2突變的動(dòng)物中刪除SPR-3/4會(huì)使其恢復(fù)較高水平的神經(jīng)興奮，縮短它們的超常壽命。
總的來說，這些在秀麗隱桿線蟲中得到的發(fā)現(xiàn)表明，壓力和胰島素/IGF1信號(hào)傳導(dǎo)都通過SPR-3和SPR-4來調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)。反過來，這會(huì)影響DAF-16——整合神經(jīng)興奮和胰島素/IGF1信號(hào)以提高壓力耐受性和延長壽命的另一關(guān)鍵聚焦點(diǎn)（圖1a）。究竟如何通過減少神經(jīng)興奮來激活DAF-16還有待研究。
圖1 | 線蟲和哺乳動(dòng)物的壽命受神經(jīng)興奮調(diào)節(jié)。a，Zullo和同事指出，在秀麗隱桿線蟲中，SPR-3和SPR-4蛋白降低了參與神經(jīng)興奮和突觸神經(jīng)傳導(dǎo)的基因的表達(dá)。SPR-3和SPR-4因此起到抑制神經(jīng)興奮的作用。由此導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子DAF-16的激活（通常被神經(jīng)興奮抑制），促進(jìn)了長壽和抗氧化壓力。氧化壓力和胰島素/胰島素樣生長因子I(IGF1)信號(hào)傳導(dǎo)都是影響壽命的因素。新發(fā)現(xiàn)暗示，這兩種因素一定程度上是通過影響SPR-3/4和神經(jīng)興奮起作用的。b，作者還發(fā)現(xiàn)在人類和小鼠中，SPR-3和SPR-4的對(duì)照蛋白R(shí)EST下調(diào)了大腦皮質(zhì)中神經(jīng)興奮所涉及的基因。隨后被抑制的神經(jīng)興奮激活了DAF-16的對(duì)照蛋白FOXO1。REST在長壽人類的皮質(zhì)中表達(dá)增加，但與神經(jīng)興奮相關(guān)的基因表達(dá)被下調(diào)了。
一條類似信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路似乎也在哺乳動(dòng)物中起作用（圖1b）。Zullo等人發(fā)現(xiàn)在人類中，REST在細(xì)胞核中的表達(dá)和水平與DAF-16對(duì)應(yīng)蛋白FOXO1的表達(dá)和水平相關(guān)。此外，在人前額皮質(zhì)神經(jīng)元中也發(fā)現(xiàn)了REST和FOXO1。
作者指出，抑制體外培養(yǎng)的小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元的神經(jīng)興奮會(huì)增加FOXO1的細(xì)胞核表達(dá)水平。并且小鼠中年齡依賴性的核FOXO1表達(dá)水平上升需要REST。線蟲和哺乳動(dòng)物之間的相似之處表明，REST–FOXO1（或SPR-3 / 4–DAF-16）軸是神經(jīng)系統(tǒng)功能影響衰老機(jī)制的關(guān)鍵部分。此外，總神經(jīng)興奮的減少是由低胰島素/ IGF1信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致的壽命延長的主要因素。
這些發(fā)現(xiàn)為之前的研究工作提供了新的啟示。例如，一些抗痙攣藥物可以延長秀麗隱桿線蟲的壽命——這再次表明總神經(jīng)活動(dòng)對(duì)壽命的調(diào)控作用。然而，這些化合物以復(fù)雜的方式起著作用，并且它們的抗衰老作用可能并不完全依賴于神經(jīng)系統(tǒng)。與REST介導(dǎo)的神經(jīng)興奮下降不同，一些抗痙攣藥物的作用不依賴于DAF-16，并會(huì)進(jìn)一步延長攜帶DAF-2突變的動(dòng)物壽命。
另一項(xiàng)秀麗隱桿線蟲的研究工作揭示了壽命與抑制神經(jīng)遞質(zhì)分子5-羥色胺信號(hào)傳導(dǎo)之間的聯(lián)系，5-羥色胺與機(jī)體對(duì)營養(yǎng)的響應(yīng)有關(guān)17。這一研究表明阻斷5-羥色胺受體的抗抑郁藥物可以延長壽命，可能是通過模擬飲食限制來實(shí)現(xiàn)的（眾所周知，飲食限制可以延長壽命）。
鑒于飲食限制與低胰島素/IGF1信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)，而低胰島素/IGF1信號(hào)傳導(dǎo)通過REST限制總神經(jīng)興奮，那么REST（或SPR-3/4）是否也對(duì)營養(yǎng)壓力條件下壽命的延長有貢獻(xiàn)呢？Zullo和同事認(rèn)為這并不可能，因?yàn)橐种菩沱愲[桿線蟲成蟲的神經(jīng)興奮，即使停止喂食，仍然會(huì)導(dǎo)致線蟲壽命延長。但是鑒于停止進(jìn)食并不總是等同于卡路里限制狀態(tài)，因此這一分子軸可能會(huì)發(fā)揮一些作用。
Zullo和同事的發(fā)現(xiàn)不只提供了關(guān)于總神經(jīng)興奮和衰老之間聯(lián)系的見解，還通過胰島素/IGF1架起了整合神經(jīng)活動(dòng)和代謝之間的通路，這一通路之前并未得到過重視。這一整合可以微調(diào)生物的生理機(jī)能，合理安排行為適應(yīng)來優(yōu)化生物的環(huán)境適應(yīng)度并提高其生存率。
此外，通過緩沖總神經(jīng)興奮變化并保持適度的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)平衡，REST或許還可以預(yù)防與年齡相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，從而促進(jìn)長壽。實(shí)際上，有越來越多的證據(jù)將神經(jīng)過度興奮與阿爾茨海默氏病關(guān)聯(lián)在一起18-20。因此，REST和其他控制神經(jīng)興奮的分子可能是旨在抗擊衰老所帶來的退化和弊端的干預(yù)手段的靶標(biāo)。
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原文以Moderation of neural excitation promotes longevity為標(biāo)題發(fā)表在2019年10月16日的《自然》新聞與觀點(diǎn)上
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Nature|doi:10.1038/d41586-019-02958-x
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