哈佛醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)今天發(fā)表在《自然》雜志上的一項(xiàng)研究成果，讓奇點(diǎn)編輯部High到了極點(diǎn)。
但是，我們很快就為我們的不理智后悔了。
因?yàn)楣鸬腂ruce Yankner教授等發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元的興奮程度是決定壽命長短的主要因素，興奮程度高的人壽命較短，而長壽的人神經(jīng)興奮程度較低[1]。（如此看來，我們似乎要為剛才的沖動付出一定的代價(jià)）
▲ Bruce Yankner教授（https-//yankner.hms.harvard.edu/people）
據(jù)了解，這是科學(xué)家第一次發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)活動影響人類壽命的證據(jù)。不僅如此，Yankner教授團(tuán)隊(duì)還解釋了背后的分子機(jī)制：REST基因（這個基因的名字很有意思）表達(dá)上調(diào)，降低神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，調(diào)節(jié)胰島素和胰島素樣生長因子（IGF）信號通路，促進(jìn)長壽。
這個作用機(jī)制的后半段，竟與熱量限制如出一轍。
▲ 作用機(jī)制圖：a是線蟲，b是哺乳動物
（https://www.nature.com/articles/d41586-019-02958-x）
同期發(fā)表于《自然》雜志上的評論性文章，給予這個研究高度的評價(jià)[2]。在科學(xué)家看來，神經(jīng)活動與壽命有關(guān)，那是存在于神話傳說中的事情。
事實(shí)也確實(shí)如此。在中國的傳統(tǒng)文化中，那些長生不老的神仙們，都是六根清凈，沒有七情六欲，還能不吃不喝的主。不過，對于幾千年前的人類是如何有這種神奇的認(rèn)識的，不在本文的討論范圍之內(nèi)。
所以啊，我們暫且就此打住，先來看看現(xiàn)代的科學(xué)家是如何研究衰老與神經(jīng)的。
▲ 該圖片由truthseeker08在Pixabay上發(fā)布
首先，衰老會影響神經(jīng)系統(tǒng)，這雖然是常識，但是背后的分子機(jī)制還沒摸清楚[3-5]，阿爾茨海默病等衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，就是明證。
其次，實(shí)際上已經(jīng)有一些科學(xué)家觀察到：神經(jīng)系統(tǒng)的信號可以影響生命體的衰老速度[6，7]。例如，消除線蟲體內(nèi)特定的神經(jīng)元，就可以改變線蟲的壽命[8-10]；胰島素/IGF信號減少帶來的壽命延長，可以通過恢復(fù)特定神經(jīng)元的功能消除[11]。
顯然，神經(jīng)和衰老之間是有千絲萬縷的聯(lián)系的，無論正反。
只不過，這背后的機(jī)制還不為人知。而且，之前的研究最多就是探索了特定神經(jīng)元存在或者不存在，與線蟲的壽命相關(guān)。并沒有人研究神經(jīng)系統(tǒng)的活動狀態(tài)，是否會影響衰老的進(jìn)程，連線蟲相關(guān)的研究都沒有，更別提哺乳動物，甚至是人了。
▲ 該圖片來自Pixabay
Yankner團(tuán)隊(duì)的想法是，既然大家都對神經(jīng)與衰老之間的關(guān)系感興趣，尤其是人體內(nèi)是否存在這樣的關(guān)系。那就直接研究人體得了，畢竟之前已經(jīng)有研究表明，大腦基因的表達(dá)變化，可以將年輕人與老年人區(qū)分開來[12]。
感謝時代的進(jìn)步，讓百歲老人越來越多；感謝技術(shù)的進(jìn)步，讓系統(tǒng)地研究大腦成為可能。
Yankner團(tuán)隊(duì)找到了三個已知的大腦轉(zhuǎn)錄組隊(duì)列研究：ROSMAP[13]，CommonMind Consortium[14]，和Gibbs[15]。這三個隊(duì)列里面的老年人都沒有認(rèn)知問題，年齡從60歲到100多歲都有。
然后他們分析比較了長壽組（85歲以上）和非長壽組（80歲以下）基因表達(dá)的差異。研究結(jié)果讓研究人員大吃一驚：與80歲以下的老年人相比，85歲以上的老年人神經(jīng)興奮相關(guān)基因表達(dá)量顯著降低。
研究人員認(rèn)為，這個結(jié)果暗示，長壽可能與神經(jīng)興奮性較低有關(guān)。
▲ 不同年齡段大腦基因表達(dá)差異的對比
看到這里，很多讀者應(yīng)該都發(fā)現(xiàn)了一個問題：上面觀察到的現(xiàn)象到底僅僅是相關(guān)性，還是有因果關(guān)系？
研究人員也在第一時間想到了這個問題，并在研究衰老的模式生物線蟲中，探索了神經(jīng)興奮性與衰老之間的關(guān)系。為了保險(xiǎn)起見，研究人員從遺傳、分子和細(xì)胞的角度，在線蟲身上開展研究。
結(jié)果證實(shí)：改變神經(jīng)的興奮性確實(shí)會影響壽命，抑制就延長，增強(qiáng)就縮短。
那么這背后的機(jī)制又是什么呢？
▲ 在線蟲中的研究，干預(yù)神經(jīng)元興奮性對線蟲壽命的影響
早在2014年，Yankner團(tuán)隊(duì)就注意到了REST蛋白在老年人大腦中的作用[16]，許多基因的表達(dá)受這個REST蛋白的調(diào)控，而且REST蛋白對大腦有保護(hù)作用。
那么，會不會是REST在背后操縱這一切呢？
回頭一看數(shù)據(jù)，好像還真是。在那些神經(jīng)興奮相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)的長壽人群中，都發(fā)現(xiàn)了REST基因大量表達(dá)的痕跡。而且，那些基因的表達(dá)下降確實(shí)與REST基因表達(dá)上升呈正相關(guān)。
為了更直觀的證明這一點(diǎn)，他們又在小鼠體內(nèi)展開了研究。比較敲除REST基因的小鼠和野生型小鼠大腦神經(jīng)興奮程度。結(jié)果明確無誤地告訴研究人員：REST可以全面抑制神經(jīng)系統(tǒng)活動，并防止大腦過度興奮。
▲ 小鼠大腦神經(jīng)活躍圖。上圖：有REST，下圖：沒有REST
在后續(xù)的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，REST蛋白的大量存在，會降低神經(jīng)元的興奮性，而這種降低又會抑制FOXO1蛋白（線蟲體內(nèi)是DAF-16）這個胰島素/IGF信號通路核心分子的表達(dá)，最終起到了延長壽命的作用。我們都知道，熱量限制的抗衰老作用，也是通過影響胰島素/IGF信號通路實(shí)現(xiàn)的。
而且，研究人員還發(fā)現(xiàn)，他們的這個研究與之前的一些研究有暗合之處。例如，抗驚厥藥乙琥胺和丙戊酸可以延長線蟲的壽命[19-21]。
總之，研究人員認(rèn)為，激活REST或者降低神經(jīng)元的興奮性可能是減緩人類衰老的一種方法。
不過，雖然神經(jīng)過度興奮會表現(xiàn)為肌肉抽搐、情緒波動和思想變化等，但是這個研究還不能告訴我們，個人的行為、思想和情緒是否會影響壽命。
也就是說，奇點(diǎn)糕對一開始過度興奮的擔(dān)憂，可能實(shí)屬多慮。
盡管如此，這也不影響科學(xué)家從人類行為的角度去探討長壽這個問題，畢竟從分子分子機(jī)制上是可行的。
最后，我想說的是，衰老真的是非常復(fù)雜的。如果你想全面了解科學(xué)家在衰老領(lǐng)域的研究最新進(jìn)展，緊靠這一篇文章是不夠的。這個時候你就需要訂閱我們新鮮出爐的《醫(yī)學(xué)趨勢50講》了，這個音頻欄目，系統(tǒng)地幫你復(fù)盤了衰老領(lǐng)域最前沿的研究進(jìn)展，真的不容錯過。
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本文作者 | BioTalker
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