來(lái)源： 藥明康德
距今年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)閉幕，已經(jīng)過(guò)去了一周。在ASCO年會(huì)的召開(kāi)期間，我們以多篇專題報(bào)道的形式，與各位讀者一道回顧了抗腫瘤領(lǐng)域的最新臨床突破。今日，業(yè)內(nèi)知名博客Life Sci Vc上，Atlas Ventures的投資總監(jiān)Michael Gladstone先生又以他獨(dú)到的早期投資眼光，從ASCO年會(huì)的諸多動(dòng)態(tài)中，提煉出了幾大閃光點(diǎn)。結(jié)合Gladstone先生的深度分析，我們將在這篇文章中盤點(diǎn)三大抗癌療法的未來(lái)趨勢(shì)。
▲Atlas Ventures投資總監(jiān)Gladstone先生在博文中提煉出了本次ASCO年會(huì)上的諸多閃光點(diǎn)（圖片來(lái)源：Atlas Ventures）
靶向療法重回聚光燈下
近年來(lái)，說(shuō)到癌癥療法領(lǐng)域最為驚艷的突破，也許很多人都會(huì)回答“腫瘤免疫療法”。毫無(wú)疑問(wèn)，此類革命性的療法改變了傳統(tǒng)意義上的癌癥治療。許多原本無(wú)藥可用的晚期癌癥患者，病情也奇跡般地得到了痊愈。出于腫瘤免疫療法的耀眼光環(huán)，不少投資人紛紛將目光轉(zhuǎn)向了這一領(lǐng)域。但今年ASCO年會(huì)上基于患者分層的幾項(xiàng)突破性研究，則讓靶向療法重新回到了聚光燈下。
這些突破之一，便是由Loxo Oncology帶來(lái)的larotrectinib。這款在研的口服新藥有望治療帶有原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinases，TRK）異常變異的患者——這些患者體內(nèi)編碼TRK的NTRK基因會(huì)與其他基因發(fā)生異常融合，促使癌癥在身體多個(gè)部位生長(zhǎng)。這原本是一種罕見(jiàn)的變異，然而通過(guò)精準(zhǔn)的患者分層，這款新藥在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中取得了良好的療效，有76%的患者達(dá)到了客觀緩解。
▲Larotrectinib的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：維基百科）
這一優(yōu)異成果的背后，基于生物標(biāo)志物的患者篩選功不可沒(méi)。“你打開(kāi)電子郵件，或是接到一通電話，然后就從阿拉巴馬、從巴西、從全球各地找到了類似的患者，”該臨床試驗(yàn)的一位負(fù)責(zé)人說(shuō)：“我們的一些患者原本來(lái)自溫暖的地區(qū)，甚至都不用穿外套。到了紐約后，他們被凍得夠嗆……”正是這樣從全球各地對(duì)同一罕見(jiàn)突變的篩選，才使Loxo Oncology找到了最有可能從larotrectinib的治療中受益的患者，并取得了喜人的臨床結(jié)果。也正是這一精準(zhǔn)的新藥研發(fā)策略，才讓Loxo Oncology等初創(chuàng)新銳得到了飛速發(fā)展——2013年，這家新銳才剛剛完成了A輪融資。如今，larotrectinib已有望在今年遞交上市申請(qǐng)。
廣受關(guān)注的PARP抑制劑，同樣在今年的ASCO年會(huì)上帶來(lái)了可喜的新數(shù)據(jù)。許多卵巢癌與乳腺癌的患者體內(nèi)帶有BRCA基因突變，這一突變會(huì)影響到DNA損傷的修復(fù)機(jī)制，誘使癌癥發(fā)生，但它也同樣讓研究人員找到了全新的治療思路——通過(guò)進(jìn)一步抑制PARP蛋白，這些抑制劑能起到“合成致死”的效果，從而起到抗癌作用。
▲PARP抑制劑的抗癌原理（圖片來(lái)源：OncLive）
在一系列的試驗(yàn)中，PARP抑制劑已經(jīng)展現(xiàn)出了超越化療的效果，這也讓許多研究人員著重于這一領(lǐng)域的未來(lái)發(fā)展。這些可以嘗試的方向包括了進(jìn)一步了解PARP抑制劑的潛力，解決藥物的耐受問(wèn)題，或是找到能指示治療效果的新標(biāo)志物，并探索其他針對(duì)DNA損傷修復(fù)機(jī)制的合成致死新療法。利用CRISPR篩選和其他的創(chuàng)新生物信息學(xué)手段，我們有望在近期看到下一波合成致死療法的到來(lái)。
下一代腫瘤免疫療法：蓄勢(shì)待發(fā)
許多人相信，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑之后，腫瘤免疫療法的未來(lái)在于聯(lián)合療法。這從目前的臨床試驗(yàn)數(shù)量中就能看出——目前，有超過(guò)1000項(xiàng)有關(guān)腫瘤免疫療法的臨床試驗(yàn)，其中大部分是PD-1/PD-L1通路的抑制劑與另一款其他療法的組合。在這一領(lǐng)域，投資的力度與臨床創(chuàng)新的熱度都前所未有，但Gladstone先生也指出，下一代腫瘤免疫療法仍處于蓄勢(shì)待發(fā)的狀態(tài)，未來(lái)有待觀望。
▲與2015年相比，2017年的腫瘤免疫療法組合臨床試驗(yàn)數(shù)有了大幅提升（圖片來(lái)源：Evaluate）
作為資深投資人，他的確有謹(jǐn)慎的理由。目前，許多腫瘤免疫療法的臨床試驗(yàn)仍處于1/2期，這會(huì)為臨床試驗(yàn)結(jié)果的解讀帶來(lái)諸多限制。首先，許多參與到組合療法中的新藥，自身尚未作為單藥療法，證實(shí)自己的療效。其次，限于開(kāi)展的時(shí)間有限，許多試驗(yàn)至今只能在少量的患者群體中獲得客觀緩解率。類似緩解持續(xù)時(shí)間，或生存期等關(guān)鍵數(shù)據(jù)，則尚未出爐。第三，許多參與早期試驗(yàn)的患者往往罹患不同的腫瘤類型，臨床上的表現(xiàn)并不一致，先前的治療史也有著差別，這會(huì)進(jìn)一步讓結(jié)果的解讀變得復(fù)雜。
此外，Gladstone先生也表示，對(duì)于那些已經(jīng)接受過(guò)PD-1通路免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，但藥物未起效，或是病情復(fù)發(fā)的患者來(lái)說(shuō)，也許我們可以嘗試采取免疫療法進(jìn)行再次治療。這背后的原因在于，患者體內(nèi)的腫瘤與免疫系統(tǒng)都會(huì)不斷發(fā)生變化。重新使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行治療，一方面有望改善患者的癥狀，另一方面則能讓我們更好地了解在經(jīng)過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者群體中，繼續(xù)使用此類藥物會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生怎樣的效果。這些數(shù)據(jù)對(duì)于評(píng)估免疫療法組合的療效而言相當(dāng)重要。
對(duì)于初創(chuàng)新銳，腫瘤免疫療法的現(xiàn)狀為他們帶來(lái)的一大啟示是，想要在新藥研發(fā)上獲取成功，新銳們應(yīng)當(dāng)著力于開(kāi)發(fā)“在單藥治療中，療效毋庸置疑的新藥，哪怕這是治療復(fù)發(fā)性癌癥患者的N線療法”。只有深入地了解免疫療法組合中，每一種成分的機(jī)理、效果、適用人群，研究人員才能有目的地去設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，并帶來(lái)理想中的結(jié)果。
CAR-T療法效果驚人
在ASCO年會(huì)上，Gladstone先生對(duì)bluebird bio的bb2121印象深刻。在針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗(yàn)中，bluebird招募的患者其經(jīng)治療法數(shù)量高達(dá)7項(xiàng)，最多的患者之前甚至接受了14項(xiàng)療法。此外，所有的患者都接受了自體干細(xì)胞移植，但效果并不理想。因此，這些患者能使用的治療方案極為有限。
在接受了靶向BCMA的bb2121療法后，100%的患者取得了客觀緩解，其中27%的患者為完全緩解（CR），46%的患者為非常好的部分緩解（VGPR）。此外，該療法沒(méi)有劑量限制性毒性（DLT），細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也很低。這表明經(jīng)過(guò)改造的T細(xì)胞療法有望改變癌癥的治療。
在bb2121之外，南京傳奇帶來(lái)的LCAR-B38M同樣在多發(fā)性骨髓瘤的治療中達(dá)到了100%的客觀緩解，為ASCO年會(huì)帶來(lái)了一抹中國(guó)紅。針對(duì)其他血液癌癥，Juno的JCAR017，Kite的KTE-C19，以及諾華（Novartis）的CTL019同樣表現(xiàn)不俗。這些出色的臨床數(shù)據(jù)彰顯了CAR-T療法的潛力，并有望在不遠(yuǎn)的將來(lái)治療癌癥患者。Gladstone先生表示，我們甚至可以暢想這些療法在癌癥治療的更早階段發(fā)揮作用，一勞永逸地治療患者的疾病，改善他們的病情。
后記
當(dāng)對(duì)手是癌癥這樣的惡徒，我們就知道，這場(chǎng)戰(zhàn)斗注定不會(huì)輕松。今日我們所取得的成績(jī)，在明天的我們看來(lái)，或許會(huì)有諸多不足。羅馬不是一天建成的，與癌癥的戰(zhàn)斗同樣如此。我們相信，正是新藥研發(fā)人員做出的不懈努力，鋪就了通往成功的道路。振奮人心的嶄新抗癌療法，就在道路的正前方。
參考文獻(xiàn)
[1] Getting Personal at ASCO 2017: Precision Therapies, IO, and Autologous Cell Therapy
[2] 盤點(diǎn) | ASCO最新抗癌進(jìn)展搶先看 – 藥明康德微信公眾號(hào)
[3] ASCO | 中國(guó)黑馬閃耀全場(chǎng)，多項(xiàng)CAR-T數(shù)據(jù)今日公布 – 藥明康德微信公眾號(hào)
