引言 — 神經系統(tǒng)副腫瘤綜合征是與系統(tǒng)性癌癥有關的一組異質性神經系統(tǒng)疾病，并由除轉移瘤、代謝和營養(yǎng)缺陷、感染、凝血病或癌癥治療副作用之外的機制引起。這些綜合征可能影響從大腦皮層至神經肌肉接合處的神經系統(tǒng)和肌肉的任何部分，損害一個或多個區(qū)域。
邊緣性腦炎(limbic encephalitis, LE)是指局限于邊緣系統(tǒng)結構的一個炎性過程，引起認知損害伴隨知覺障礙、心境改變和睡眠障礙。但是，病理學和臨床及放射學的異常發(fā)現(xiàn)常常不局限于此。副腫瘤性和非副腫瘤性腦炎有許多共同的臨床特點，也有一些明顯不同的特點。療效可能顯著，但也高度可變。
本專題將討論副腫瘤性和自身免疫性腦炎。副腫瘤綜合征的概述和其他副腫瘤疾病將單獨討論。 (參見“神經系統(tǒng)副腫瘤綜合征概述”和“累及周圍神經及肌肉的副癌綜合征”和“累及脊髓和后根神經節(jié)的副腫瘤綜合征”和“副腫瘤性小腦變性”和“眼陣攣-肌陣攣-共濟失調”)
臨床和病理學概述 — 副腫瘤性腦脊髓炎以神經系統(tǒng)數(shù)個區(qū)域受累為特點，包括顳葉-邊緣葉區(qū)域、腦干、小腦、脊髓、后根神經節(jié)和自主神經系統(tǒng)[1,2]。病變的分布和癥狀不同。
病理學檢查通常提示血管周圍和間質中T淋巴細胞炎性浸潤、神經膠質增生、噬神經細胞結節(jié)和神經元丟失。除T細胞浸潤外，B細胞優(yōu)先聚集在血管周圍，且可能與漿細胞浸潤有關[3,4]。這些發(fā)現(xiàn)常常比癥狀提示的更廣泛且可能涉及中樞神經系統(tǒng)、后根神經節(jié)或自主神經元的任何區(qū)域。
大多數(shù)副腫瘤性腦脊髓炎患者有抗Hu-抗體[也叫做抗神經元核抗體(antineuronal nuclear antibodies, ANNA-1)](表 1)[1,5,6]。這些抗體針對神經元特異性RNA結合核蛋白(圖片 1)，且與副腫瘤性感覺神經元病和腦脊髓炎有關[1,5,7]。靶抗原表達高度局限于神經系統(tǒng)和腫瘤[2]。
實際上，所有癌癥類型都可導致副腫瘤性腦脊髓炎或其變異型(LE、腦干腦炎、脊髓炎)[1,2]。但是，約75%的患者其基礎腫瘤是小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。這在納入超過500例患者的4項大型病例系列研究中得到了證實[1,5,6,8]。由于這種腫瘤體積小，所以腫瘤通常在出現(xiàn)神經系統(tǒng)綜合征時尚未診斷，且可能難以證實。這與大多數(shù)SCLC(超過60%)在診斷時已廣泛轉移的事實形成了鮮明對比。 (參見“肺小細胞癌的病理生理學及分期”)
脊髓炎 — 副腫瘤性脊髓炎是作為腦脊髓炎的一部分發(fā)生，通常伴SCLC出現(xiàn)。這些患者常常出現(xiàn)感覺神經元病(即，后根神經節(jié)受累)，且在他們的血清和腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中有抗-Hu抗體[1,2]。也有關于運動神經元綜合征的描述。 (參見“累及脊髓和后根神經節(jié)的副腫瘤綜合征”)
邊緣葉腦炎 — 副腫瘤性和自身免疫性LE以急性或亞急性心境和行為改變、短期記憶問題、復雜-部分性癲癇發(fā)作和認知功能障礙為特點[9-11]。也可能發(fā)生下丘腦功能障礙，表現(xiàn)為過熱、嗜睡和內分泌異常。約2/3的LE患者發(fā)生神經系統(tǒng)多灶性受累(如腦脊髓炎)。癥狀常常在數(shù)日至數(shù)周期間進展；但也有進展更為緩慢(為期數(shù)月)的表現(xiàn)[9]。
雖然大多數(shù)病例系列是成人患者，但也有報道年齡小于1歲的LE兒童[11,12]。
腦電圖發(fā)現(xiàn)包括局灶性或泛發(fā)性緩慢活動和/或癲癇樣活動，這種活動在顳葉區(qū)域最大[10]。磁共振成像(magnatic resonance imaging, MRI)可顯示內側顳葉的高信號和/或對比增強區(qū)域。正電子發(fā)射斷層掃描術(Positron emission tomography, PET)可顯示內側顳葉的高代謝[13]。
與副腫瘤性LE有關的最常見的腫瘤是肺癌(通常是SCLC)、精原細胞瘤和其他睪丸腫瘤、胸腺瘤、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤。神經病學癥狀通常在腫瘤發(fā)現(xiàn)的數(shù)周或數(shù)月之前出現(xiàn)。相關自身抗體的類型隨腫瘤類型的不同而不同(表 1)。大多數(shù)SCLC患者的血清和腦脊液中有抗-Hu或CV2/CRMP5抗體，且他們更可能出現(xiàn)副腫瘤性腦脊髓炎的其他表現(xiàn)[10,14]。
腦干腦炎 — 副腫瘤性腦干功能障礙常常在其他副腫瘤綜合征的病程中發(fā)生，例如LE、小腦變性或多灶性腦脊髓炎[1]。但是在一些患者中，神經系統(tǒng)的癥狀和病理表現(xiàn)(如血管周圍和間質浸潤、神經膠質增生和神經元丟失)僅出現(xiàn)于腦干(圖片 2)[2]。菱腦炎這個術語有時用于表示影響腦干的炎癥疾病[15]。
這些患者可能出現(xiàn)局限于腦橋和/或延髓的大范圍癥狀，包括核上性、核間性和核性眼外運動缺陷、斜視眼陣攣、眼球震顫、吞咽困難、構音困難、感音神經性耳聾、三叉神經感覺缺失、中樞性通氣不足和眩暈[1,16,17]。已發(fā)現(xiàn)許多不同的潛在腫瘤。
在副腫瘤性腦脊髓炎中發(fā)現(xiàn)的任何抗體都可與主要的腦干功能障礙有關(表 1)。SCLC患者通常有抗-Hu抗體[1,17]，而大多數(shù)睪丸癌患者有抗-Ma2抗體[18]。抗-Hu腦干腦炎也被描述為與乳腺癌、腎上腺樣瘤和前列腺腺癌關聯(lián)；在罕見情況下，抗-Hu腦干腦炎見于無癌癥患者中[17]。
特異性抗體相關綜合征
細胞內抗原的抗體
抗-Hu腦脊髓炎 — 抗-Hu(也被稱作ANNA-1)副腫瘤綜合征通常是多灶性的，影響顳葉、腦干、小腦、背神經根和/或自主神經系統(tǒng)[1,5,8,9]。在許多患者中，癥狀從后根神經節(jié)開始且可能保持限于此，引起亞急性感覺神經元病(參見“累及脊髓和后根神經節(jié)的副腫瘤綜合征”，關于‘亞急性感覺神經元病’一節(jié))[1,5]。
其他有抗Hu抗體的患者表現(xiàn)為更局限的腦干腦炎或LE[1,17]。非驚厥性癲癇發(fā)作的表現(xiàn)已在大量病例報道中被描述[19-22]。在大多數(shù)有腦炎和抗-Hu抗體的患者中，幾乎都發(fā)現(xiàn)SCLC[5,8,9]。一些患者有其他癌癥類型；約15%的患者沒有發(fā)現(xiàn)癌癥[5,8]。兒童患自身免疫性腦炎(而不是副腫瘤性腦炎)的可能性似乎更高；法國神經系統(tǒng)副腫瘤綜合征參考中心(French Paraneoplastic Neurological Syndrome Reference Center)發(fā)現(xiàn)，與243例抗-Hu相關腦炎成人患者均有癌癥相比，8例抗-Hu相關腦炎患兒中有6例無癌癥[23]。
副腫瘤性腦脊髓炎的早期識別和迅速抗腫瘤治療對穩(wěn)定神經系統(tǒng)癥狀很重要，有時還可改善神經系統(tǒng)癥狀。在一項納入200例有副腫瘤性腦脊髓炎和抗Hu抗體患者的病例系列研究中，抗腫瘤治療改善或穩(wěn)定神經系統(tǒng)的可能性顯著較大(OR 4.56)，而死亡率較低[未治療的死亡相對危險度(relative risk, RR)2.56]有關[5]。在更小比例的患者中，單用免疫治療(如皮質類固醇、免疫球蛋白、血漿交換等)或與抗腫瘤治療聯(lián)用也可使病情穩(wěn)定[8,24]。一項報道介紹了2例抗Hu抗體相關性副腫瘤性腦脊髓炎患者使用利妥昔單抗獲得改善[25]。在兒童中，這種綜合征對治療的抵抗性似乎更大，且與難治性癲癇和認知損害的長期后遺癥有關[23]。
神經功能障礙是常見的死亡原因，特別是存在腦干和自主神經功能障礙時[1]。但是，生存時間延長與腫瘤消退有關[5,26]。神經功能罕見自發(fā)性改善[27]。
Ma2相關腦炎 — 睪丸癌與抗-Ma2(也被稱作抗-Ta)抗體有關[18]。Ma2抗原在神經元和睪丸腫瘤中選擇性表達(圖片 1)。Ma2與Ma1同源，后者是與其他神經系統(tǒng)副腫瘤綜合征有關的基因，特別是腦干和小腦功能障礙(表 1)[4,28]。
Ma2相關腦炎的臨床表現(xiàn)與經典的副腫瘤性LE不同。在一項納入了38例抗-Ma2腦炎患者的病例系列研究中，34例 (89%)發(fā)生單純性或組合性邊緣葉腦病(27例)、間腦腦病(13例)或腦干腦病(25例)[4]。這些大腦區(qū)域常見MRI異常，且腦脊液常見炎性改變。4例患者發(fā)生其他綜合征，包括2例以小腦性共濟失調為主(維持穩(wěn)定數(shù)年)和2例脊髓病。
其他突出的神經病學特征包括白天過度睡眠和眼球運動異常，特別是垂直凝視麻痹(有時發(fā)展為全眼外肌麻痹)。3例患者發(fā)生非典型帕金森癥，2例患者發(fā)生重度運動功能減退綜合征。另一項病例報告描述了一例患者其綜合征包括上肢肌萎縮伴相關的頸髓病變[29]。
睪丸生殖細胞腫瘤是最常見的相關腫瘤，在上述病例系列研究發(fā)現(xiàn)的34例伴有癌癥的患者中，18例患者為睪丸生殖細胞腫瘤[4]。在此情況下可能需要行睪丸切除術，以揭示微小的睪丸生殖細胞腫瘤形成。在6例Ma2相關腦炎男性患者(年齡26-40歲)中確實如此，且采用其他嚴格檢查也沒有發(fā)現(xiàn)其他癌癥的證據(jù)[30]。由于新發(fā)生睪丸增大、睪丸微鈣化和/或隱睪癥，發(fā)現(xiàn)所有6例男性都有睪丸癌的風險。也有性腺外生殖細胞腫瘤伴該綜合征的報道[31,32]。睪丸生殖細胞腫瘤的診斷將單獨討論。 (參見“睪丸生殖細胞腫瘤的臨床表現(xiàn)、診斷及分期”)
在34例Ma2腦炎患者中，有15例患者有共存的Ma1抗體，且在除睪丸癌外的腫瘤(通常是肺癌)患者中顯著更常見[4]。與僅有Ma2抗體的患者相比，這些患者更可能發(fā)生共濟失調且預后更差。
Ma2相關腦炎比其他類型的副腫瘤性腦脊髓炎對腫瘤治療和免疫治療的反應更好[31]。上文引用的病例系列研究中，在33例有結局信息的患者中有18例神經系統(tǒng)狀況得到改善或穩(wěn)定[4]。與改善或穩(wěn)定顯著有關的特點包括：男性、年齡45歲或以下、對治療完全應答的睪丸腫瘤、無抗Ma1抗體和有限的中樞神經系統(tǒng)受累。然而，在其他患者中也可產生積極的治療反應[33]。
抗CRMP5腦脊髓炎 — 腦衰蛋白反應調節(jié)蛋白5(collapsin-responsive mediator protein-5, CRMP5)的抗體與副腫瘤性腦炎有關。皮質癥狀常常不限于邊緣系統(tǒng)；已在部分受累患者中描述了特征性癥狀，包括小腦性共濟失調、舞蹈病、顱神經病、嗅覺和味覺喪失和/或視神經病變[34-38]。最常見的相關癌癥是SCLC和胸腺瘤。通過抗癌治療和皮質類固醇治療獲得改善的病例已有報道。與這些抗體相關的其他副腫瘤綜合征包括軸索型感覺運動神經病、葡萄膜炎和視神經炎。
其他 — 副腫瘤性僵人綜合征與抗兩性蛋白抗體有關。該病可能伴有腦病[39]。 (參見“累及脊髓和后根神經節(jié)的副腫瘤綜合征”，關于‘僵人綜合征’一節(jié))
在少數(shù)LE患者中已識別出對細胞內抗原的其他免疫應答(CRMP3-4、腺苷酸激酶5、BR絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶、谷氨酸受體2和Ri)[40-44]。其他細胞內抗原的特征有待描述。
突觸蛋白抗體 — 這組疾病與對突觸蛋白的自身免疫性有關[45,46]。這種靶抗原在神經元傳遞和可塑性中起關鍵作用。如下所述，這些綜合征與癌癥的相關性不確定。
雖然患者常常受到嚴重影響，但這些疾病本身卻對免疫調節(jié)治療有高度反應性。這時，對這些患者的治療方法是基于對有抗NMDA受體腦脊髓炎患者的治療經驗，而抗NMDA受體腦脊髓炎患者是目前為止所研究的最大型的一組患者。與LE有關的一些細胞表面抗原的特征仍有待描述。
抗NMDA受體腦炎 — 抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)腦炎與一套可預測的癥狀有關，這些癥狀合起來組成一種獨特的綜合征[11,47-55]。許多患者表現(xiàn)為前驅性頭痛、發(fā)熱或病毒樣病程，隨后數(shù)日發(fā)生的癥狀多階段進展，包括：
●突出的精神病學表現(xiàn)(焦慮、激越狀態(tài)、行為怪異、幻覺、妄想、思維瓦解)；初始發(fā)作或復發(fā)時可能罕見單純性精神病性發(fā)作[56]
●失眠
●記憶缺陷
●癲癇發(fā)作
●意識水平降低，伴精神緊張?zhí)攸c的木僵
●頻繁運動障礙：口面部運動障礙、舞蹈手足徐動癥樣運動、肌張力障礙、僵直、角弓反張姿勢
●自主神經不穩(wěn)定：過熱、血壓波動、心動過速、心動過緩、心臟暫停和有時需要機械通氣的通氣不足。
●語言功能障礙：語言輸出減少，緘默。常可在疾病的早期或在恢復階段中觀察到模仿言語。
患者可能需要數(shù)周或數(shù)月的重癥監(jiān)護支持，此后需要一個多學科綜合治療小組，包括身體康復和持久的行為癥狀相關的精神治療[50,52,57]。后者包括額葉功能障礙癥狀(注意力和計劃力較差、沖動、行為脫抑制、記憶缺陷)，這些癥狀在數(shù)月間進行性改善。這種疾病的更輕的形式已有介紹[57-59]。至少已介紹過2例患者有伴發(fā)的斜視眼陣攣-肌陣攣[60,61]。值得注意的是，已在卵巢畸胎瘤患者中描述過不伴腦炎的單純性斜視眼陣攣-肌陣攣，但這些患者沒有NMDAR抗體[62,63]。
已有年齡低至8個月的幼兒患有該綜合征的報道[11,53,64-70]。患兒的癥狀與成人患者癥狀類似，但是自主神經功能異常和通氣不足較少見或不那么嚴重。主要癥狀通常包括：急性行為改變、癲癇發(fā)作、語言功能障礙和突出的運動障礙(包括肌張力障礙和舞蹈病)。雖然較罕見，但仍有約5%的患者年齡大于45歲[71]。在該類患者中，疾病較不嚴重但結局卻趨向于較差，可能是由診斷和治療延遲導致。
該臨床表現(xiàn)的鑒別診斷包括：原發(fā)性精神疾病(精神病或精神分裂癥)、惡性緊張癥、神經阻滯藥惡性綜合征[72]、病毒性腦炎[73]、昏睡性腦炎[74]及其他[75]。一項對20例已被認為有“特發(fā)性腦炎伴運動障礙”患者(主要是兒童)進行血清或腦脊液檢查的研究顯示，10例患者(50%)有抗-NMDAR腦炎。一項類似的研究檢查了運動障礙性“昏睡性腦炎”(一個極有可能包括幾種形式的特發(fā)性腦炎的描述性術語)患者，發(fā)現(xiàn)全部20例患者都有抗-NMDAR腦炎[74]。
如果成人或兒童發(fā)生上述癥狀且通常伴有下述情況，應懷疑該?。?/p>
●腦脊液淋巴細胞增多癥或寡克隆帶(雖然腦脊液最初可能是正常的)。
●腦電圖出現(xiàn)不常見癲癇活動，但常見與大多數(shù)異常運動不相關的緩慢的分裂活動。
●腦MRI往往正?；蛟谄べ|(大腦、小腦)或皮質下(海馬、基底節(jié)、白質)顯示短暫性FLAIR或對比增強性異常[52,64]。雖然不是常規(guī)進行的，但據(jù)報告PET顯示大腦葡萄糖代謝的額葉-枕骨梯度增加的特征性改變，這種梯度增加與疾病嚴重程度有關[76]。
抗NMDAR腦炎通過在血清或腦脊液中檢出NMDAR的NR1亞基的抗體確診[77]。在就診時，血清和腦脊液通常呈抗體陽性；大多數(shù)患者有抗體鞘內合成[78]。在疾病治療后或在疾病晚期時，如果沒有臨床改善，腦脊液抗體通常保持升高，而血清抗體可能因治療而大量減少[79]。腦脊液中抗體的滴度似乎與臨床結局關系更密切[51,52,64]。
卵巢畸胎瘤的檢出有年齡依賴性；約50%的18歲以上女性患者有單側或雙側卵巢畸胎瘤，而年齡小于14歲的女孩患畸胎瘤者不到9%[64,77]。一項包括400例患者的評價顯示：與其他人種患者相比，非洲裔美國人患者略微更容易發(fā)生卵巢畸胎瘤[54]。卵巢畸胎瘤常常通過腹部和盆腔MRI、計算機斷層掃描(computed tomography, CT)及經腹或經陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn)[64]。 (參見“卵巢生殖細胞腫瘤：病理學、臨床表現(xiàn)及診斷”，關于‘畸胎瘤’一節(jié))
罕見男性患者檢出腫瘤。除卵巢畸胎瘤外的相關腫瘤包括：睪丸生殖細胞腫瘤[45]、縱隔畸胎瘤、SCLC[52]、霍奇金淋巴瘤[16]、卵巢囊腺纖維瘤[80]和神經母細胞瘤[81]。對于年齡較大的患者(>45歲)，其潛在腫瘤的發(fā)病率低，但若出現(xiàn)腫瘤，往往更可能表現(xiàn)為癌而非畸胎瘤[71]。
前驅感染(支原體、水痘-帶狀皰疹、單純皰疹)已被懷疑在非副腫瘤性、假定的自身免疫性抗NMDA受體腦炎患者中起到了一定作用[53,69,82]。在一項納入44例單純皰疹病毒性腦炎(erpes simplex virus encephalitis, HSVE)患者的病例系列研究中，發(fā)現(xiàn)33%的患者有NMDAR抗體[82]?？贵w陽性血清引起海馬神經元中突觸標記蛋白下調，提示某種致病效應。隨后的報告進一步支持認為，HSVE后復發(fā)性癥狀與針對突觸蛋白(主要是NMDAR)的抗體間存在聯(lián)系[83-85]。對于所有報道的患者，在首次病毒感染后2-6周已出現(xiàn)復發(fā)癥狀；大多數(shù)病例的癥狀包括舞蹈手足徐動癥和/或口面部運動障礙。[86]一項病例系列研究證明HSVE具有觸發(fā)NMDAR抗體合成的作用，該研究納入HSVE感染時血清和腦脊液抗體陰性患者，幾周后，這些患者在出現(xiàn)復發(fā)性癥狀的情況下，血清轉化為NMDAR抗體陽性[87]。
腫瘤切除術、糖皮質激素、靜脈用免疫球蛋白(intravenous immune globulin, IVIG)和血漿置換，往往使病情一般在4周內改善[48,51,52,55,60,64,67,70,88]。采用這些一線治療而沒有改善的患者(常常是無腫瘤患者)采用利妥昔單抗和/或環(huán)磷酰胺可能會有改善[52,64,67,88,89]。不進行治療可發(fā)生進展性神經功能惡化和死亡。但是，已有關于少數(shù)患者在數(shù)月重度癥狀后自發(fā)恢復的描述[50]。
我們的方法是同時應用免疫球蛋白[0.4g/(kg·d)，持續(xù)5日]和甲潑尼龍(1g/d，持續(xù)5日)[54]。我們首選這種方法而不是血漿置換，因為血漿置換在兒童、激越患者和自主神經功能不穩(wěn)定患者中難以實施。如果在治療10日后沒有顯著臨床改善，我們開始二線治療；對成人，采用利妥昔單抗(一周375mg/m2，持續(xù)4周)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(750mg/m2)治療，隨后一月一次周期性給予環(huán)磷酰胺。兒童一般只接受其中的一種藥物進行治療，通常是利妥昔單抗[53]。持續(xù)治療直至出現(xiàn)顯著恢復，這可能需要長達18個月[67]。在一項納入577例患者的病例系列研究中，81%的患者在治療24個月時結局良好(改良Rankin量表評分0-2)[67]。如果存在診斷和治療延遲，那么相當持久的認知損害會更常見且更嚴重[90]。
抗-NMDA受體腦炎患者有復發(fā)風險且可能需要較長時間的免疫抑制治療。有15%-24%的抗-NMDA受體腦炎患者出現(xiàn)復發(fā)，有時在數(shù)年后復發(fā)，且通常伴有隱匿性或復發(fā)性畸胎瘤或不伴有腫瘤[52,53,64,91]。在一項病例系列研究中，復發(fā)更常見于初次發(fā)病時未接受免疫治療的患者[91]。在停用初始免疫治療后，我們通常繼續(xù)行免疫抑制治療(嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤)至少1年[54]。
腦炎和LGI1抗體 — 這種疾病以前被歸因于電壓門控性鉀通道(voltage gated potassium channel, VGKC)的抗體[92]。真實的靶抗原已被證明是富亮氨酸膠質瘤失活基因1(leucine rich glioma inactivated 1, LGI1)分泌的神經元蛋白，它起著兩種癲癇相關蛋白ADAM22和ADAM23的配體的作用[93]。
患者發(fā)生記憶紊亂、意識模糊和癲癇發(fā)作。短期面臂肌張力障礙性癲癇發(fā)作可能先于記憶缺陷和認知缺陷，短期面臂肌張力障礙性癲癇發(fā)作可能被誤認為肌陣攣或肌張力障礙，且常常對抗癲癇藥物治療無反應[55,94-97]?；颊呖赡馨l(fā)生低鈉血癥或快速動眼睡眠行為障礙。已報道在2例患者中舞蹈病是一種突出的特點[98]。
MRI異常通常是LE的典型發(fā)現(xiàn)，而腦脊液通常正常或僅顯示寡克隆帶[99]。只有20%的病例呈副腫瘤性；最常見的相關腫瘤是胸腺瘤或SCLC。
采用糖皮質激素、IVIG、嗎替麥考酚酯和/或血漿置換，使70%-80%的患者顯著改善[95,100-102]。根據(jù)我們的經驗，并發(fā)重度低鈉血癥和非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)可威脅生命并應積極治療。 (參見“非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)”)
腦炎和AMPA受體抗體 — 已有少數(shù)報道介紹了關于與新型細胞表面抗原相關的LE患者的小型病例系列研究，這種細胞表面抗原是α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor, AMPAR)[103-105]。
在一項報道中，10例患者中有7例存在潛在腫瘤(乳腺、胸腺或肺)；另外3例無腫瘤[103]。在9例患者中檢測到腦脊液淋巴細胞增多(范圍6-75/μL)。所檢測的9例患者中有8例在MRI檢查時顯示內側顳葉FLAIR信號異常。9例患者對潛在腫瘤的治療和/或免疫治療有反應，但隨后5例患者復發(fā)(在沒有腫瘤復發(fā)情況下)，且復發(fā)與不完全治療反應有關，還有1例患者因癲癇持續(xù)狀態(tài)死亡。
抗GABA-B腦炎 — 抗γ-氨基丁酸B1亞基(B1 subunit of the gamma-aminobutyric acid, GABA-B1)受體的抗體導致的腦炎主要在表現(xiàn)為LE的成人中有所介紹，但其表現(xiàn)可能多樣，包括LE伴癲癇發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、共濟失調或眼陣攣-肌陣攣[106]。在一項報告中，曾經認為血清陰性的、LE伴SCLC時發(fā)現(xiàn)的最常見抗體為抗GABA-B抗體[107]。1名兒科患者以腦病、難治性癲癇發(fā)作和混合性運動障礙(眼陣攣、共濟失調和舞蹈病)為特征[108]。
在一項納入15例有抗GABA-B受體抗體的LE患者的病例系列研究中，7例患者有潛在腫瘤(通常是SCLC)；8例患者沒有[109]。MRI顯示11例患者有FLAIR和T2信號異常；在8例患者中存在腦脊液淋巴細胞增多。9例患者對免疫治療和/或潛在腫瘤治療有反應；4例患者未接受治療且無改善。
抗-CASPR-2相關腦炎 — 這種疾病既往歸因于VGKC的抗體[92]。該病的真實抗原是接觸蛋白相關蛋白2(contactin associated protein 2, CASPR2)，它在維持VGKC的正常功能方面起作用[110]。
患者出現(xiàn)腦炎癥狀(認知損害、記憶喪失、幻覺和癲癇發(fā)作)、周圍神經超興奮性或二者兼有(Morvan綜合征)[96,111]。合并的癥狀可能誤導診斷為運動神經元疾病的一種不常見形式。因為抗CASPR-2相關腦炎對免疫治療有反應，所以做出區(qū)別很關鍵。CASPR2抗體相關綜合征可能與或不與相關腫瘤同時出現(xiàn)。
其他 — 一項納入15例有VGKC抗體患者(這些抗體不是針對LGI1或CASPR-2)的病例系列研究描述了突出的睡眠障礙(如重度失眠、夢境制定)作為腦炎的主要表現(xiàn)同時伴有其他神經系統(tǒng)癥狀[112]。
在表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)的4例腦炎患兒(年齡為1-14歲)中，也發(fā)現(xiàn)不針對LGI1或CASPR-2的VGKC抗體[113]。1例兒童完全恢復，而另外3例兒童有認知后遺癥和/或顳葉癲癇伴海馬硬化。在以藥物難治性癲癇為主要表現(xiàn)的患者中，也檢測到VGKC抗體；通過免疫治療其癲癇發(fā)作有所改善[114]。其他病例報告也提示LE可能導致海馬硬化或顳葉癲癇[115,116]。
對于沒有GAD抗體的患者，甘氨酸受體α-1亞基的抗體與進展性腦脊髓炎伴強直和肌陣攣(progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus, PERM)、獲得性過度驚駭綜合征和非典型僵人綜合征有關[117-120]。1例患者有相關性胸腺瘤[119]；其他患者未患過癌癥?；颊邔γ庖咧委煹姆磻灰?。1例還具有NMDA受體抗體的患者在癥狀發(fā)作的2個月內死亡[120]。
在4例以激越狀態(tài)、肌陣攣、震顫和癲癇發(fā)作為特征的持久腦炎患者中發(fā)現(xiàn)有二肽基肽酶樣蛋白-6(dipeptidyl-peptidase-like protein-6, DDPX)的自身抗體[121]。其他常見特點包括腦脊液淋巴細胞增多和嚴重前驅性腹瀉。雖然患者對免疫治療有反應，但當免疫治療逐漸減量時癥狀復發(fā)使病程延長。
診斷方法
鑒別診斷
據(jù)報道，下述所有疾病都能引起一種可考慮副腫瘤性或自身免疫性LE診斷的臨床綜合征：累及大腦或柔腦膜的轉移性疾病、病毒性腦炎、克雅氏病、缺血性和出血性腦血管疾病、Whipple病、精神疾病、中毒性-代謝性腦病和原發(fā)性退行性癡呆[9,77,122-124]。表現(xiàn)更急性的患者，也可能考慮有Wernicke腦病或非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)[75]。更不常見的以腦干腦炎為主的患者亞組的鑒別診斷包括多發(fā)性硬化、白塞病、李斯特菌感染和結核感染[15]。
檢查 — 有這種臨床表現(xiàn)的大多數(shù)患者將接受神經影像學、腦電圖、腰椎穿刺術和適當生物標記物血清學檢查。關于副腫瘤性和自身免疫性腦炎的診斷和治療的流程途徑列在圖中。
在這種臨床情況下，腦MRI有助于排除腦血管事件或轉移性疾病以及其他疾病。副腫瘤性或自身免疫性腦炎患者的特征性MRI發(fā)現(xiàn)包括在受影響的大腦區(qū)域(即，內側顳葉和/或腦干)FLAIR或T2加權像上的高信號；有時皮質下區(qū)域和小腦也受到影響。對比增強信號是可變的。MRI發(fā)現(xiàn)對這些疾病既無敏感性也無特異性[9,10]。
大多數(shù)患者應行腦電圖以排除非驚厥性癲癇發(fā)作。副腫瘤性和自身免疫性腦炎患者中常見非特異性腦電圖異常，包括：局灶性或泛發(fā)性緩慢、癲癇樣活動和周期性單側性癲癇樣放電(periodic lateralized epileptiform discharges, PLEDS)[10]。
應進行腦脊液檢查，且應包括細胞計數(shù)、蛋白和葡萄糖檢測；也應進行病毒培養(yǎng)和其他檢查，以排除病毒性感染和其他病原體。(參見“成人病毒性腦炎”，關于‘診斷’一節(jié))也應進行腦脊液細胞學檢測以排除柔腦膜轉移。(參見“Clinical features and diagnosis of leptomeningeal metastases from solid tumors”, section on ‘Diagnostic evaluation’)副腫瘤性腦炎和自身免疫性腦炎患者的腦脊液檢查結果可能正?；虍惓?。最常見蛋白輕度升高(<100mg>少數(shù)患者有輕度淋巴細胞增多和/或更顯著的蛋白升高[10]。
也應考慮和排除代謝性和中毒性腦病。 (參見“成人急性中毒性代謝性腦病”，關于‘診斷’一節(jié))
應在患者血清中搜尋副腫瘤性和自身免疫性生物標記物(表 1)[77]。并不是所有生物標記物都有商業(yè)上可用的檢測，且一些抗原仍有待描述其特征。因此，陰性結果不能排除副腫瘤性或自身免疫性疾病[11]。這些情況下應將患者腦脊液和血清樣品送至研究實驗室進行檢查。關于抗體檢查的其他注意事項將單獨討論。 (參見“神經系統(tǒng)副腫瘤綜合征概述”，關于‘抗體篩查’一節(jié))
如果患者沒有已知的癌癥診斷，接下來也應進行隱匿性惡性腫瘤評估。因為在年齡較大的LE患者中，大多數(shù)潛在腫瘤為SCLC，所以患有這種綜合征的患者應優(yōu)先選擇胸部影像學檢查。 (參見“神經系統(tǒng)副腫瘤綜合征概述”，關于‘隱匿性惡性腫瘤’一節(jié))
治療方法 — 關于副腫瘤性和自身免疫性腦炎診斷和治療的流程途徑列在圖中。
特定的抗腫瘤治療可能引起神經系統(tǒng)改善。
對正在治療腫瘤的患者及非副腫瘤綜合征患者，免疫抑制治療(糖皮質激素、IVIG和血漿置換)可能有幫助(表 2)[14,125,126]。當其他免疫治療無效時，環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗可能有效[54,127]。由于永久性后遺癥的風險，已排除感染(特別是單純皰疹腦炎)的具有特征性臨床和放射學表現(xiàn)的患者，應行免疫抑制治療而不必等待癌癥診斷或抗體表征結果[128]。目前尚無對副腫瘤性或自身免疫性腦炎患者的任何免疫治療形式的對照研究。我們的方法因疾病嚴重程度、潛在腫瘤狀態(tài)(如存在)和其他因素而不同。上文概述了抗NMDA受體腦炎的一種治療方法。 (參見上文‘抗NMDA受體腦炎’)
在急性疾病過程中，癲癇發(fā)作應使用抗癲癇藥物(antiepileptic drugs, AED)積極治療(參見“成人癲癇的初始治療”)。大多數(shù)患者不需要長期AED治療[54]。
這些疾病患者的總體預后高度可變，取決于潛在腫瘤及其分期還有神經綜合征的嚴重性。一些患者完全恢復，而其他患者死亡或遺留永久性神經后遺癥。延誤診斷和治療與較差預后有關。
總結與推薦 — 副腫瘤性腦脊髓炎以神經系統(tǒng)的數(shù)個區(qū)域受累為特點，包括顳葉-邊緣葉區(qū)、腦干、小腦、脊髓、后根神經節(jié)和自主神經系統(tǒng)。疾病的分布和癥狀不同。
●邊緣性腦炎(LE)以急性或亞急性心境和行為改變、短期記憶問題、復雜-部分性癲癇發(fā)作和認知功能障礙為特征。 (參見上文‘邊緣葉腦炎’)
●與副腫瘤性邊緣性腦炎(LE)有關的最常見腫瘤是肺癌[通常是小細胞肺癌(SCLC)]、精原細胞瘤和其他的睪丸腫瘤、胸腺瘤、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤，最常相關的抗體是抗Hu抗體。 (參見上文‘邊緣葉腦炎’)
●抗Hu腦脊髓炎患者常常有多灶性神經受累，影響顳葉、腦干、小腦、背神經根和/或自主神經系統(tǒng)。在許多患者中，癥狀從后根神經節(jié)開始且可能始終局限于后根神經節(jié)，引起亞急性感覺神經元?。黄渌颊弑憩F(xiàn)為更局限的腦干腦炎或邊緣性腦炎(LE)。 (參見上文‘抗-Hu腦脊髓炎’)
●已描述過其他細胞內抗原(Ma2、CRMP5等)的特點。也已介紹了與它們相關的綜合征的不同臨床特點。 (參見上文‘細胞內抗原的抗體’)
●對突觸蛋白的自身免疫也可引起邊緣性腦炎(LE)。這些綜合征與癌癥的相關性不定。迄今為止，抗-NMDA受體腦脊髓炎是這些綜合征中研究最佳的。 (參見上文‘突觸蛋白抗體’)
●副腫瘤性和自身免疫性腦炎需要與病毒性腦炎及影響大腦的其他傳染性、炎癥性和血管性疾病加以區(qū)分。應排除代謝性和中毒性腦病及潛在癌癥轉移擴散至大腦或腦膜的情況。 (參見上文‘鑒別診斷’)
●有這種臨床表現(xiàn)的大多數(shù)患者，應行神經影像學、腦電圖(EEG)、腰椎穿刺術及恰當生物標記物的血清學檢查。 (參見上文‘檢查’)
●關于副腫瘤性和自身免疫性腦炎診斷和治療的流程途徑列在圖中。特定的抗腫瘤治療可能引起神經系統(tǒng)改善。對正在治療腫瘤的患者及非副腫瘤綜合征患者，行免疫抑制治療可能有幫助。由于永久性后遺癥的風險，已排除感染(特別是單純皰疹腦炎)的具有特征性臨床和放射學表現(xiàn)的患者，應行免疫抑制治療而不必等待癌癥診斷或抗體表征結果。 (參見上文‘治療方法’)
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