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副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndromes，PNS）是一類與腫瘤相關(guān)、發(fā)病機(jī)制為免疫介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

副腫瘤綜合征可累及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能出現(xiàn)脊髓炎、小腦變性、邊緣葉腦炎等，累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生多發(fā)性神經(jīng)病，累及神經(jīng)肌肉接頭產(chǎn)生 Lambert-Eaton 肌無力綜合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS）等。

某些腫瘤抗原引起腫瘤本身的抗原抗體反應(yīng)，產(chǎn)生大量抗體，這些抗體可以與神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)某些類似抗原發(fā)生交叉性免疫反應(yīng)從而導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，因此，這些相關(guān)的抗體被稱作副腫瘤神經(jīng)抗體。

目前主要根據(jù)其靶抗原的位置和抗體免疫反應(yīng)機(jī)制的不同將其兩組：

I 組 神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抗原抗體：是靶抗原在細(xì)胞內(nèi)抗體、T 細(xì)胞免疫應(yīng)答介導(dǎo)的抗體，包括 Hu 抗體（抗神經(jīng)核抗體 1 型，ANNA1）；Yo 抗體（浦肯野細(xì)胞抗體 1 型，CA1）；Ri 抗體（抗神經(jīng)細(xì)胞核抗體 2 型，ANNA2）；CV2 抗體 (腦衰反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白 5，CRMP5）；antiamphiphysin 抗體；Ma2 抗體；SOX1 抗體（性別決定因子同源盒）抗體等。

Ⅱ 組 神經(jīng)元表面抗體：是靶抗原在神經(jīng)元表面、B 細(xì)胞免疫應(yīng)答介導(dǎo)的抗體，包括 VGCC 抗體（電壓門控鈣通道）抗體和 NMDA 受體抗體。

1）Hu 抗體/ANNA-1

① 抗原分布：Hu 抗體主要存在于神經(jīng)元，也可見于腫瘤細(xì)胞，可與其他神經(jīng)抗體，如抗 Ma 抗體、CRMP5 抗體并存。

② 合并腫瘤：患者多為 60 歲左右男性，預(yù)后極差，高度提示可能存在副腫瘤綜合征（85%），小細(xì)胞肺癌的可能性極高，也可見于其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤。

③ 臨床特點(diǎn)：患者可能出現(xiàn)腦脊髓炎、邊緣性腦炎、感覺神經(jīng)元病等多種神經(jīng)系統(tǒng)綜合征。延髓功能障礙及中樞性低通氣是 Hu 抗體相對特異表現(xiàn)?；颊呖珊喜⑽改c道假性梗阻，主要由腸肌間叢功能障礙，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹脹、便秘和/或嘔吐，但沒有機(jī)械性梗阻的證據(jù)。

2）Ri 抗體/ANNA-2

① 抗原分布：Ri 抗體分布類似于 Hu 抗體，但僅限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

② 合并腫瘤：患者多為女性，60 歲左右，吸煙患者比例較高。Ri 抗體高度提示可能存在副腫瘤綜合征（＞ 70%），主要與乳腺癌及肺癌相關(guān)。

③ 臨床特點(diǎn)：患者可能出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)及斜視性眼陣攣-肌陣攣綜合征（opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS）。

OMS 表現(xiàn)為雙眼在水平、旋轉(zhuǎn)及垂直方向快速的共軛擺動，為不自主的高頻運(yùn)動，不伴有掃視時(shí)間停頓。同時(shí)患者出現(xiàn)累及軀干、四肢和頭部的非節(jié)律性動作性肌陣攣?；颊咭部沙霈F(xiàn)以構(gòu)音障礙及共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)的腦干/小腦綜合征及以意識障礙為主要表現(xiàn)的腦病。

3）Yo 抗體/PCA1

① 抗原分布：Yo 抗體靶蛋白高度集中于小腦浦肯野細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，少與其他抗體并存。

② 合并腫瘤：患者幾乎全部為女性，高度提示可能存在副腫瘤綜合征（＞ 90%），主要與乳腺癌及卵巢癌相關(guān)。

③ 臨床特點(diǎn)：患者主要表現(xiàn)為 3 個(gè)月內(nèi)迅速進(jìn)展為嚴(yán)重的雙側(cè)小腦綜合征，步態(tài)共濟(jì)失調(diào)可能是其主要或者唯一的起始表現(xiàn)，隨著疾病進(jìn)展，患者可能出現(xiàn)軀干及肢體受累。

4）CV2 抗體/CRMP-5

① 抗原分布：CV2 抗體識別的特異性抗原為胞質(zhì)磷蛋白，位于少突膠質(zhì)細(xì)胞、外周感覺神經(jīng)元、施旺細(xì)胞等，可與多種抗體并存。

② 合并腫瘤：高度提示可能存在副腫瘤綜合征（＞ 80%），主要   與小細(xì)胞肺癌及胸腺瘤相關(guān)。合并胸腺瘤患者發(fā)病年齡更低，可伴有重癥肌無力等其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。

③ 臨床特點(diǎn)：患者可表現(xiàn)為多種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如腦脊髓炎、感覺神經(jīng)元病等?；颊哳A(yù)后較 ANNA-1 抗體陽性患者相對較好。

5）amphiphysin 抗體

① 抗原分布：amphiphysin 抗體識別分布于整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的蛋白，因此也與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，也可同時(shí)合并多種抗體。

② 合并腫瘤：高度提示可能存在副腫瘤綜合征（80%），主要與小細(xì)胞肺癌及乳腺癌相關(guān)。約 1/3 孤立性抗 amphiphysin 抗體陽性女性患者臨床表現(xiàn)為脊髓病，且合并乳腺癌。男性中常見為小細(xì)胞肺癌。

③ 臨床特點(diǎn)：患者可以出現(xiàn)多種神經(jīng)癥狀，最常見為周圍神經(jīng)病，也可出現(xiàn)腦病、脊髓病及小腦變性。

6）Ma2/Ma 抗體

① 抗原分布：Ma 抗體可以識別 Ma1、Ma2 及 Ma3 蛋白，也可與多種腫瘤抗原發(fā)生交叉反應(yīng)。

② 合并腫瘤：高度提示可能存在副腫瘤綜合征（＞ 75%），主要與非小細(xì)胞肺癌及睪丸腫瘤相關(guān)。孤立 Ma2 抗體陽性青年男性患者多表現(xiàn)為邊緣葉腦炎，高度懷疑為睪丸腫瘤。老年患者可能表現(xiàn)為非小細(xì)胞肺癌（腺癌）。

③ 臨床特點(diǎn)：患者可以出現(xiàn)多種神經(jīng)癥狀，如邊緣葉腦炎、間腦腦炎及腦干腦炎。間腦及腦干受累可出現(xiàn)日間睡眠增多、發(fā)作性睡病、食量增加、高熱及內(nèi)分泌功能異常等。

7）SOX1 抗體

① 抗原分布：主要位于成人小腦貝格曼細(xì)胞核內(nèi)，可與 VGCC 抗體合并。

② 合并腫瘤：高度提示可能存在副腫瘤綜合征（＞ 90%），主要與小細(xì)胞肺癌相關(guān)。

③ 臨床特點(diǎn)：表現(xiàn)為 Lambert-Eaton 綜合征，伴或者不伴有快速進(jìn)展性小腦綜合征。

1）VGCC 抗體

① 抗原分布：P/Q 型電壓門控鈣離子通道（VGCC）抗體與細(xì)胞外抗原結(jié)合，直接拮抗 P/Q 型鈣離子通道。突觸前膜的 P/Q 型 VGCC 與乙酰膽堿釋放減少導(dǎo)致的骨骼肌無力相關(guān)。

② 合并腫瘤：若患者出現(xiàn) LEMS 綜合征，可能合并腫瘤（50%），同時(shí)合并 SOX1 抗體陽性患者，強(qiáng)烈提示合并腫瘤；若出現(xiàn)快速進(jìn)展性小腦綜合征，高度懷疑患者可能出現(xiàn)腫瘤（90%）。潛在腫瘤為小細(xì)胞型肺癌。尤其是針對長期吸煙和/或合并自身免疫性疾病的 50 歲以上患者，即便沒發(fā)現(xiàn)隱匿腫瘤，也需要定期監(jiān)測。

③ 發(fā)病特點(diǎn)：Lambert-Eaton 肌無力綜合征（LEMS）的特征為進(jìn)行性加重的近端肌無力，常由下肢開始，逐漸累及上肢、遠(yuǎn)端肌肉，最后為眼部和球部肌肉。患者可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙、腱反射減弱或消失。

荷蘭-英國 LEMS 腫瘤相關(guān)預(yù)測評分（ELTA-P）可以根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)用于區(qū)分副腫瘤性及非副腫瘤性 LEMS。

表 1. DELTA-P 評分可以用于區(qū)分副腫瘤性及非副腫瘤性 LEMS

注：評分 0～1 時(shí)存在 SCLC 的概率為 0～2.6%，基本可排除腫瘤相關(guān) LEMS；而評分在 3～6 分時(shí)存在 SCLC 的概率分別為 83.9%、93.5%、96.6%、100%。

2）NMDA 抗體

NMDA 抗體主要分布于海馬的分子層和小腦的顆粒層。患者多為兒童及青年女性，可合并卵巢畸胎瘤。臨床表現(xiàn)主要為邊緣葉腦炎，治療為免疫治療，具體可見有關(guān)自身免疫性腦炎相關(guān)總結(jié)。

副腫瘤綜合征常見神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：

表 2. 副腫瘤綜合征常見神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

由于副腫瘤綜合征的臨床表現(xiàn)與其他多種疾病類似，我們這里主要討論高風(fēng)險(xiǎn)副腫瘤綜合征的鑒別診斷。

表 3. 高風(fēng)險(xiǎn)副腫瘤綜合征主要鑒別診斷

注：ADEM = 急性播散性腦脊髓炎；AE = 自身免疫性腦炎；CSF = 腦脊液；EEG = 腦電圖；EMG = 肌電圖；FDG-PET = 氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描；GAD65 = 谷氨酸脫羧酶 65；LE = 邊緣性腦炎；HIV = 人類免疫缺陷病毒；LEMS = Lambert-Eaton 肌無力綜合征；mGluR1 = 代謝型谷氨酸受體 1；MOG = 髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白；MRI = 磁共振成像；OMS = 斜視性眼陣攣-肌陣攣綜合征；REM = 快速眼球運(yùn)動；SNN = 感覺神經(jīng)元??；SLE = 系統(tǒng)性紅斑狼瘡；SPS = 僵人綜合征；SSA = 干燥綜合征相關(guān)抗原 A；SSB = 干燥綜合征相關(guān)抗原 B。

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