右為接受移植的患者，左為主刀醫(yī)師
“我無法給你一顆人的心，因為你沒有那個資質(zhì)。但我們可以用動物的。”
撰文栗子、李詩源
上周五，美國馬里蘭大學醫(yī)學中心，一位57歲的男子成為了史上第一個接受經(jīng)過基因編輯的豬心臟移植手術(shù)的人類。到現(xiàn)在，豬的心臟在他體內(nèi)跳動了3天，尚未發(fā)現(xiàn)排斥反應，仿佛那就是他自己的心臟。
男子名叫大衛(wèi)·本內(nèi)特（David Bennett），患有心力衰竭，病情已進入終末期，不靠機器就無法維持正常的心肺功能。用本內(nèi)特自己的話說：“要么死，要么移植?！?/span>從術(shù)后情況看，基因編輯豬心臟移植沒有讓人體立即產(chǎn)生排斥反應。而接下來的幾周依然十分關鍵，醫(yī)生會嚴密監(jiān)測這顆移植心臟的活動。假如基因編輯豬心臟能在人體內(nèi)正常工作，這臺手術(shù)可能會成為一座里程碑。因為長久以來，臟器衰竭的人們常常要依靠他人捐贈的器官來延續(xù)生命。但能用于移植的器官數(shù)量嚴重不足，科學家也一直在動物身上努力尋找替代品。假如基因編輯豬心臟能減少患者對他人捐贈心臟的依賴，等待移植的人們便有更多生存的可能。豬的許多器官與人類器官高度相似，但異種移植存在一個巨大的障礙：人體免疫系統(tǒng)可能對外來的組織或者器官產(chǎn)生排斥反應，甚至帶來致命的后果。科學家之所以要對豬進行基因改造，主要就是為了抑制這些排斥反應，避免患者的免疫系統(tǒng)去攻擊來自豬的心臟。研究團隊一共敲掉了豬的4個基因，其中3個基因的表達產(chǎn)物，都會引發(fā)免疫排斥：沒有這些基因，排斥反應可能就會減弱。另外，他們也為豬插入了6個來自人類的基因，這是要避免豬心臟在人體里發(fā)生凝血，降低排斥的風險。還有一個被敲掉的基因沒有介紹，那是負責控制豬和豬體內(nèi)器官生長的基因，避免心臟長得太大。往人體里移植豬心臟前，科學家已用狒狒做過多次實驗，而實驗結(jié)果告訴他們，若不控制豬只的生長，它的心臟可能會大到狒狒胸腔難以盛放的地步。豬心臟從離體保存的設備中取出（圖片來源：University of Maryland Medical Center）
比如，一只1歲的正常公豬體重大約450磅（~204公斤）。相比之下，這次為本內(nèi)特提供心臟那只1歲的基因編輯小豬，體重僅有240磅（~109公斤）。醫(yī)療團隊將小豬的心臟取出后，放進一臺灌注設備里安全保存，讓離體器官的生理活性得以維持，直到移植前的那一刻。手術(shù)在當?shù)貢r間早上8點半開始，醫(yī)生要將本內(nèi)特自己的心臟取出，再把豬心臟移植到他的身體里。整個過程持續(xù)了8小時以上，手術(shù)結(jié)束時已近黃昏。在人體內(nèi)跳動的豬心臟（圖片來源：University of Maryland Medical Center）
馬里蘭大學的外科教授巴特利·格里菲斯（Bartley Griffith），是這個異種移植項目的負責人，也是主刀醫(yī)師。他在手術(shù)后感嘆道：“移植給人體的豬心臟產(chǎn)生了脈搏，也產(chǎn)生了血壓，那就是患者的心臟?！痹趫F隊看來，豬心臟在人體里正常地工作著，那是他們從未見過卻夢寐以求的景象。手術(shù)前，患者本內(nèi)特的心臟已無法為全身泵出足夠的血液，僅靠一臺名叫ECMO的設備來維持心肺功能。正因如此，那時本內(nèi)特完全離不開床，這樣的日子過了大約50天。醫(yī)生也明確告之，他的生命進入了倒計時。心力衰竭與心律不齊，這些病癥的嚴重程度，令本內(nèi)特失去了接受常規(guī)人體器官移植手術(shù)的資格。對他來說，如果想活下去，唯一的選擇就是接受馬里蘭大學的實驗性療法，也就是這次豬心臟移植，即便結(jié)果不可預測。用于器官移植和相關研究的豬，是專門飼養(yǎng)的（圖片來源：Revivicor）
雖然，異種器官移植技術(shù)還沒有獲得許可投入適用，但美國食品和藥品管理局（FDA）有“同情使用”（compassionate use）條款，當患者面臨嚴重或危及生命的醫(yī)療狀況，且僅有實驗性療法這一種選擇的時候，就適用這項條款。本內(nèi)特在新年前夕拿到FDA的特別許可，這才有機會接受移植。而移植后的前48小時，也稱為超急性排斥期（hyperacute rejection phase），器官可能發(fā)生缺血或壞死。如今，本內(nèi)特已安全度過這48小時。盡管他依然用ECMO設備維持著心肺功能，不過有豬心臟正常跳動，醫(yī)療團隊計劃讓他慢慢脫離那臺機器。此外，醫(yī)生也對本內(nèi)特施用了一些抗排斥的藥物，其中有一種實驗性藥物，也有些傳統(tǒng)藥物。他們會在接下來的一段時間，持續(xù)關注患者體內(nèi)可能出現(xiàn)的排斥反應，并已經(jīng)做好準備幫他度過難關。本內(nèi)特想活著，還想出院。一旦他成功了，其他處在相似困境的患者也會獲得希望。為何用動物器官救人命？
此前，我們所熟悉的器官移植，通常是同種異體移植：將人類捐獻者的器官移植到有需要的人身上。但就像開頭提到的那樣，這種做法有個很大的問題：器官短缺。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)，每年全球只有不到10%的器官移植需求能得到滿足。在美國，平均每天就有10人因為等不到合適的移植器官而死去；而在我國，有30萬人在苦苦等待合適的器官，但每年只有約16 000個器官能夠被成功移植。正是由于這樣巨大的供需不平衡，異種移植體現(xiàn)出了巨大的價值。異種移植指的是將非人類的動物的活細胞、組織或器官移植或灌注到人體內(nèi)。由于動物可以批量養(yǎng)殖，異種移植的供體來源將極大地拓展。實際上，這種聽起來很先進的醫(yī)療方法，在幾百年前就已經(jīng)有人嘗試了。1667年，法國醫(yī)生讓-巴蒂斯特·丹尼斯（Jean-Baptiste Denis）將羔羊血輸入一名15歲少年體內(nèi)，治好了他的高燒。這也是有記載的最早的給人輸血的案例。17世紀的輸血示意圖（圖片來源：Chirurgia infusoria, placidis cl. virorum dubiis impugnata [with text of their letters], cum modesta, ad eadem, responsione. [Pt. I] / [Johann Daniel Major].）到了20世紀，人們開始嘗試進行異種的器官移植，包括腎臟、心臟、肝臟等。不過，最開始人們青睞的是靈長類動物，如黑猩猩、狒狒等，因為它們與人的親緣關系比較近。 但是人們逐漸發(fā)現(xiàn)，看上去最適合的靈長類動物，用作人類器官移植的供體有諸多的缺陷。1984年，美國一名叫斯蒂芬妮·費·比尤克萊爾（Stephanie Fae Beauclair）的女嬰由于患有左心發(fā)育不全綜合征，接受了一個來自狒狒的心臟，成為了第一個接受異種器官移植的嬰兒。但僅過了21天，她就因為免疫排斥而去世。這一事件給異種移植潑了一盆冷水，這名女嬰也成為了著名的“費寶寶”（Baby Fae）。除了依舊存在的排斥反應，非人靈長類作為供體還存在其他問題：容易引發(fā)倫理爭議，跨物種傳播病原體的風險很高，飼養(yǎng)和繁育困難，器官大小不匹配，等等。從上世紀90年代起，研究者逐漸將目光轉(zhuǎn)向了我們更為熟悉的一種動物——豬。豬具有產(chǎn)仔量大、成熟快、體型大小和生理特性與人較為接近、跨物種傳播病原體風險較低等一系列優(yōu)點，這使得它們在實際應用中價值更高。圖片來源：Pixabay
其實早在1838年，美國醫(yī)生理查德·夏普·基薩姆（Richard Sharp Kissam）就為一位愛爾蘭人進行了歷史上首次人體異種角膜移植，而供體正是豬。移植這些非細胞結(jié)構(gòu)不會引起人體的免疫反應，如今異種角膜、心臟瓣膜等也已在臨床中應用。
這次接受豬心臟移植的本內(nèi)特，也在10年前用上了豬的心臟瓣膜。
免疫系統(tǒng)的難關怎么過？
然而，異種細胞和異種器官會引發(fā)人體強烈的排斥反應，威脅移植患者的生命，這也成了擺在異種器官移植前的一道難關。具體來說，異種移植主要可能引發(fā)超急性排斥反應、急性體液性移植物排斥反應和細胞性移植物排斥反應。
超急性排斥反應（hyperacute rejection）通常在移植后的數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)就會發(fā)生，正如它的名字那般迅猛。引發(fā)這種免疫反應的，是原先已經(jīng)存在于人體內(nèi)的抗體。這些抗體會和移植物內(nèi)皮細胞表面的抗原表位結(jié)合，激活補體蛋白，后者會通過一系列途徑，摧毀移植器官的血管，最終導致器官功能衰竭。
超急性排斥反應可以通過血漿置換的方法避免，這可以移除接受移植的患者體內(nèi)的抗豬抗體、抑制補體系統(tǒng)的活性，使移植物存活24小時甚至一周以上。但隨著患者體內(nèi)的抗體水平逐漸恢復，機體會發(fā)生急性體液性移植物排斥反應（acute humoral xenograft rejection），最終依然會導致器官衰竭。
超急性排斥反應（左）和急性體液性移植物排斥反應（右）示意。C：補體；MAC：攻膜復合物；NK：自然殺傷性細胞；CDC：補體依賴的細胞毒性。（圖片來源：Lu et al. Xenotransplantation: Current Status in Preclinical Research. Front. Immunolo., 2020. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.03060；License：CC BY 4.0）此外，在移植后數(shù)天至數(shù)周，還可能發(fā)生細胞性移植物排斥反應（cellular xenograft rejection）。這類排斥反應更為復雜，涉及自然殺傷性細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、樹突細胞、T細胞和B細胞等——可以說免疫系統(tǒng)幾乎全家出動了。
不過，隨著基因工程領域的發(fā)展，異種移植的免疫排斥問題，正在一步步被科學家攻克。通過敲除豬體內(nèi)一些表達免疫抗原的基因，或是將可以抑制排斥反應的人源基因轉(zhuǎn)入豬體內(nèi)，就可以抑制人體移植豬器官后的排斥反應。加上前文提到用豬作為供體的一系列優(yōu)點，在最近十幾年內(nèi)，異種移植領域的進展多數(shù)都來自基因工程豬。
大家或許還記得，去年9月25日，紐約大學朗格尼醫(yī)學中心的醫(yī)生將一顆來自基因工程豬的腎臟連接到一名腦死亡的患者大腿血管上，在54個小時內(nèi)，這顆腎臟正常工作，并且未出現(xiàn)排斥反應。不到2個月后的11月22日，醫(yī)生們又重復了一次手術(shù)，同樣取得了成功。
這兩次試驗使用的豬都只被敲除了一個基因——編碼半乳糖-α-1, 3-半乳糖（也被稱為α-半乳糖）的基因，而這種物質(zhì)就是豬器官引發(fā)人體超急性排斥反應的主要抗原。這次馬里蘭的醫(yī)生們的手術(shù)，在去年的兩次手術(shù)上更進一步，這也讓我們看到了異種移植領域的快速發(fā)展和給病人帶來的希望。
朗格尼醫(yī)學中心的醫(yī)生正在將豬腎臟連接到患者身上。（圖片來源：JOE CARROTTA/紐約大學朗格尼醫(yī)學中心）
目前，這場心臟移植手術(shù)只過去了3天，后續(xù)患者是否會產(chǎn)生排斥反應、移植的心臟是否能長期正常執(zhí)行功能，還需要進一步的觀察。因此，這項技術(shù)距離在臨床上推廣或許還有一段路要走。不過，在2022年的開頭，這樣的一則新聞或許能讓正在等待中煎熬的患者和家屬們，看到一絲希望和未來。
https://nyulangone.org/news/progress-xenotransplantation-opens-door-new-supply-critically-needed-organs
https://nyulangone.org/news/nyu-langone-health-performs-second-successful-xenotransplantation-surgery
https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/xenotransplantation
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/xenotransplantation
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.03060/full
https://en.wikipedia.org/wiki/Baby_Fae
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2173507717300297
https://jamanetwork.com/journals/jamaophthalmology/article-abstract/627415
