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TNBC的臨床特征

2011年St Gallen共識將乳腺癌分為四種分子亞型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達(dá)型以及基底樣型。這是基因分型，在臨床免疫組化中，基底樣型對應(yīng)的就是三陰性。基底樣型與三陰性并不完全等同，兩者之間有交叉但也有不同。

TNBC原發(fā)灶的大小與生存的相關(guān)性較其他類型減弱，但更易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，尤其是肺和腦轉(zhuǎn)移。TNBC與其他亞型乳腺癌相比，早期復(fù)發(fā)率較高，而遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率兩者相似，所以說如果在TNBC早期給予積極治療，則預(yù)后較好。晚期TNBC會(huì)更快出現(xiàn)耐藥，一線、二線、三線不同的治療，腫瘤進(jìn)展相對較快，2009年數(shù)據(jù)顯示，中位總生存為9.6個(gè)月，現(xiàn)在由于新藥的開發(fā)，情況可能會(huì)更好一些。TNBC從遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)到最終死亡的中位時(shí)間更短，2007年的一個(gè)報(bào)告中顯示TNBC為9個(gè)月，其他類型為22個(gè)月。

TNBC占乳腺癌的10%-17%。TNBC更易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，尤其是肺和腦的轉(zhuǎn)移，與其他類型相比，生存期短。晚期TNBC預(yù)后更差，在接受藥物治療后更快出現(xiàn)耐藥，缺乏有效治療方式。

晚期TNBC治療進(jìn)展

TNBC的治療現(xiàn)狀

TNBC目前沒有一個(gè)明確的靶向，對內(nèi)分泌治療以及分子靶向治療不敏感，化療是主要的全身治療手段。由于含蒽環(huán)和紫杉類藥物的方案在術(shù)后輔助治療或新輔助治療已應(yīng)用，使得患者在疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)常常對其已經(jīng)耐藥。

TNC治療：老藥新用，重新認(rèn)識鉑類

鉑類聯(lián)合方案是復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性TNBC的有效選擇。鉑類與DNA雙鏈交聯(lián)，引起DNA鏈破壞和復(fù)制損傷，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。TNBC往往存在一定的DNA損傷修復(fù)障礙，提示TNBC對鉑類這種作用于DNA的藥物較為敏感。

TNBC與BRCA1突變的關(guān)系

BRCA1為人類乳腺癌易感基因，是DNA雙鏈破壞修復(fù)復(fù)合體的一部分，參與的雙鏈修復(fù)機(jī)制是同源重組。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，伴有BRCA1突變的乳腺癌患者多為TNBC?？傮w來說，TNBC的分子表型與BRCA1相關(guān)腫瘤有很高的相似性。早期體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，BRCA1缺陷的細(xì)胞株對鉑類藥物敏感。早期多個(gè)小樣本晚期TNBC研究顯示，鉑類或者鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療TNBC療效較好，ORR在30%左右，PFS為5個(gè)月左右。

GeparSixto研究

鉑類在新輔助治療中得到較好的效果。經(jīng)典的GeparSixto研究是新輔助化療卡鉑治療三陰性和HER2陽性早期乳腺癌的隨機(jī)II期研究。研究中315例TNBC患者，在紫衫和蒽環(huán)的基礎(chǔ)上，一組加入卡鉑，另一組不加。研究結(jié)果顯示，總體人群（包括三陰性和HER2等）的pCR率沒有提高，但是如果單看TNBC患者，則pCR具有顯著差異。三陰性早期乳腺癌新輔助化療的基礎(chǔ)上加入卡鉑，療效顯著提高。

CALGB40603研究

CALGB40603研究也是在紫衫和蒽環(huán)基礎(chǔ)上加入鉑類，或貝伐，或同時(shí)加入貝伐和鉑類。研究結(jié)果顯示，不管新輔助治療的pCR的定義是原發(fā)腫瘤消失還是原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)都消失，加入鉑類的pCR顯著提高。

晚期TNBC的III期研究

一項(xiàng)晚期TNBC的III期研究比較了健擇聯(lián)合卡鉑 Iniparib與健擇聯(lián)合卡鉑的效果，其中Iniparib是一種PARP抑制劑。結(jié)果顯示，與GC組相比，GCI不能顯著延長PFS和OS。但是卡鉑聯(lián)合健擇方案在TNBC療效（N=258例，PFS為4.1個(gè)月，OS為11.1個(gè)月）得到NCCN專家肯定，獲得NCCN指南推薦。

CBCSG006研究

CBCSG006研究直接對比了GC方案與GT方案治療晚期TNBC乳腺癌的療效，是全球第一項(xiàng)針對晚期TNBC的III期多中心化療臨床研究。研究于2011年初啟動(dòng)，共納入全國12家中心經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為TNBC的240例患者。GP組是健擇順鉑，GT組是紫杉醇健擇。探索性分析顯示兩組PFS和ORR均有顯著差異，GP得到一個(gè)優(yōu)效結(jié)果，mPFS將近8個(gè)月，mOS接近22個(gè)月?；诖搜芯繑?shù)據(jù)，2015AGO Guideline對于TNBC推薦GP聯(lián)合方案。順鉑聯(lián)合健擇方案在TNBC療效同樣得到CBCSG中國專家組的認(rèn)可，獲得CBCSG2015版指南推薦，指南中推薦，對于TNBC，可選擇吉西他濱加卡鉑或順鉑。

小結(jié)

鉑類聯(lián)合方案是復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性TNBC的有效選擇。

TNBC的分子表型與BRCA1相關(guān)腫瘤有很高的相似性，BRCA1缺陷的細(xì)胞株對鉑類藥物敏感。早期多個(gè)小樣本臨床顯示，鉑類或者鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療TNBC療效較好。

兩項(xiàng)新輔助TNBC大型臨床研究，證實(shí)了TNBC新輔助治療加入卡鉑，可以提高pCR，進(jìn)一步肯定鉑類的療效。

兩項(xiàng)晚期TNBC大型III期臨床研究，驗(yàn)證了順鉑/卡鉑聯(lián)合健擇在TNBC的療效。得到美國、歐洲、中國專家人口，進(jìn)入NCCN、AGO、CBCSG三大指南。

晚期TNBC治療探索

晚期TNBC治療探索包括PARP抑制劑、AR抑制劑、免疫治療探索。TNBC的相關(guān)信號通路較為復(fù)雜，包括VEGF、VEGFR、mTOR，以及PARP通路等，人們關(guān)注的PARP是關(guān)于DNA損傷修復(fù)的通路。

PARP抑制劑

PARP抑制劑研究在幾年前特別熱門，因?yàn)镮I期研究在卡鉑聯(lián)合健擇基礎(chǔ)上，聯(lián)合PARP抑制劑Iniparib，結(jié)果PFS和OS都得到顯著差異，所以進(jìn)入III期臨床研究。III期臨床研究的結(jié)果未能達(dá)到顯著差異，研究失敗。

之后一項(xiàng)研究是針對PARP抑制劑Olaparib治療BRCA基因突變患者，包括非常多的腫瘤，如卵巢癌，乳腺癌，前列腺癌等。結(jié)果顯示，卵巢癌效果最好，緩解率達(dá)到31.1%，乳腺癌為12%；卵巢癌患者PFS為7個(gè)月，乳腺癌為3個(gè)月；卵巢癌OS最長，為16.6個(gè)月，乳腺癌為11個(gè)月?；诖?，2014年12月19日，美國FDA批準(zhǔn)第一個(gè)PARP抑制劑Olaparib，批準(zhǔn)Olaparib單藥治療之前至少經(jīng)過3次化療，帶有BRCA基因突變的卵巢癌患者。

鑒于TNBC的分子表型與BRCA1相關(guān)腫瘤有很高的相似性，盡管Iniparib在TNBC未得到陽性結(jié)果，但Olaparib在TNBC應(yīng)用仍然值得期待。

AR拮抗劑

三陰性中還可能存在一些分子分型，其中一種為雄激素受體（AR）依賴型。AR拮抗劑可以抑制雄激素和受體的結(jié)合，抑制AR從包漿到胞核的轉(zhuǎn)移，從而抑制與DNA的結(jié)合。

前期研究顯示，加入AR拮抗劑恩雜魯胺后，腫瘤細(xì)胞得到明顯抑制。在此基礎(chǔ)上進(jìn)了MDV3100-11研究，納入AR陽性晚期TNBC患者，但往期可以接受過多線治療。其中AR陽性定義為免疫組化染色為>0%的腫瘤核染色，作者用二代RNA測序方法進(jìn)一步劃分患者為“PREDICT AR ”患者（56例）和“PREDCT AR-”患者（62例）。結(jié)果顯示，基因測序顯示陽性的患者臨床獲益較好。研究得出結(jié)論，恩雜魯胺在晚期AR TNBC患者中有活性；安全性數(shù)據(jù)與恩雜魯胺已知數(shù)據(jù)一直，一個(gè)新的基因診斷方法，預(yù)測AR，可以判斷TNBC患者是否從恩雜魯胺治療中獲益，恩雜魯胺治療的臨床結(jié)果，包括OS，AR TNBC要比AR-TNBC更好；來自II期研究的結(jié)果支持進(jìn)一步的恩雜魯胺在AR TNBC患者中的研究。

免疫治療探索

免疫治療主要是T細(xì)胞活化和效應(yīng)過程。T細(xì)胞活化過程主要是抗原呈遞細(xì)胞激活T細(xì)胞。激活過程中會(huì)有一些干擾因素，如抗原呈遞細(xì)胞與CTLA-4結(jié)合，則會(huì)起到抑制作用。效應(yīng)過程中同樣如此，如果T細(xì)胞表面PD-1與腫瘤表面的PD-L1結(jié)合也起到抑制作用。針對這些抑制作用開發(fā)了一些單克隆抗體。KEYNOTE-012研究中，顯示中位至緩解時(shí)間為18周，中位緩解持續(xù)時(shí)間未達(dá)到，所以抗體抗體治療的特點(diǎn)是，如果有效，則起效很慢，而起效后持續(xù)時(shí)間很長。

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