作者：郝曉鵬, 江澤飛
文章來源：中華外科雜志, 2021, 59(2)
摘 要
三陰性乳腺癌是一類特殊類型的乳腺癌，由于缺乏治療靶點，化療是目前主要的治療方法。三陰性乳腺癌患者接受新輔助治療并獲得病理完全緩解，則預(yù)后明顯改善。目前三陰性乳腺癌新輔助治療方案仍以蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物化療為主，但隨著對三陰性乳腺癌分子本質(zhì)認識的深入，新輔助治療方案不斷地獲得探索和優(yōu)化，包括鉑類藥物的優(yōu)化，免疫檢查點抑制劑、多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制劑的使用，均獲得較好效果。
三陰性乳腺癌三陰性乳腺癌指不表達雌激素受體、孕激素受體及人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的乳腺癌。乳腺癌患者中12%~17%為三陰性乳腺癌，其預(yù)后差，易發(fā)生遠處器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，治療難度大。
隨著對乳腺癌分類治療認識的逐漸深入，新輔助治療適應(yīng)證已不僅限于腫瘤大小，目的也不僅是降期或保留乳房手術(shù)；改善患者的無病生存時間和總體生存時間，縮小手術(shù)范圍，成為新輔助治療的重要目標(biāo)。三陰性乳腺癌對化療較敏感，通過新輔助治療獲得病理完全緩解（pathological complete response，pCR）有利于患者在遠期生存方面獲益，因此，早期三陰性乳腺癌的個體化新輔助治療逐漸獲得重視。
一、新輔助治療化療方案的優(yōu)化
蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物是乳腺癌的經(jīng)典化療藥物。隨著新輔助治療方案從以蒽環(huán)為基礎(chǔ)的方案向蒽環(huán)聯(lián)合紫杉方案發(fā)展，pCR率有了明顯提高。因此，通過優(yōu)化化療方案，獲得更高的pCR率，并最終轉(zhuǎn)化為患者生存獲益，一直是三陰性乳腺癌新輔助治療的研究重點。
1.紫杉類藥物的優(yōu)化：目前臨床中經(jīng)常使用的紫杉類藥物包括溶劑型紫杉醇、多西紫杉醇和白蛋白結(jié)合型紫杉醇。白蛋白結(jié)合型紫杉醇不需激素預(yù)處理，在臨床中頗受關(guān)注。GeparSepto-GBG69研究結(jié)果顯示，采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案較采用傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇方案，可將三陰性乳腺癌的pCR率由26%升至48%，3年無事件生存率由80.7%升至87.1%。
2.鉑類藥物的價值：鉑類藥物能夠使細胞DNA雙鏈斷裂進而導(dǎo)致細胞死亡，用于存在DNA損傷修復(fù)障礙的腫瘤效果更佳。乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility genes，BRCA）在DNA損傷修復(fù)中起重要作用，學(xué)者亦致力于探索鉑類藥物是否能夠提高三陰性乳腺癌新輔助治療的效果。
二期隨機對照臨床試驗GeparSixto GBG66研究探討了在蒽環(huán)-紫杉醇方案中加入卡鉑與不含卡鉑方案的新輔助治療效果，結(jié)果表明，傳統(tǒng)紫杉醇+多柔比星方案中加入卡鉑可提高pCR率（53.2%比36.9%，P=0.005）和3年無病生存率（85.8%比76.1%，P=0.035），但Ⅲ~Ⅳ度中性粒細胞減少（65%比27%）和血小板計數(shù)減少（14%比1%）的發(fā)生率更高。
另一項二期臨床試驗CALGB40603的結(jié)果亦顯示，紫杉類或聯(lián)合貝伐單抗方案加用卡鉑可提高pCR率（53%比42%，P=0.002 9）?；谝陨辖Y(jié)果，學(xué)者們設(shè)計了一項比較紫杉醇+多柔比星脂質(zhì)體+卡鉑聯(lián)合方案與紫杉醇+表柔比星+環(huán)磷酰胺聯(lián)合方案的三期臨床試驗，結(jié)果卻顯示三陰性乳腺癌患者兩種方案的pCR率相當(dāng)（51.7%比48.5%，P=0.584）。
為明確鉑類藥物在三陰性乳腺癌新輔助治療中的效果，Poggio等對9項采用含鉑方案的三陰性乳腺癌新輔助治療研究進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)含鉑方案可以提高pCR率，但患者無明顯生存獲益，同時Ⅲ~Ⅳ度中性粒細胞減少和血小板計數(shù)減少的發(fā)生率明顯增加。
上述研究結(jié)果提示，不加選擇地在三陰性乳腺癌患者的新輔助治療方案中加入鉑類藥物，可能并不是最佳策略，生物標(biāo)志物或許可以為選擇適宜患者提供幫助。Hahnen等對GeparSixto研究中納入的患者進行同源重組缺陷檢測，發(fā)現(xiàn)存在同源重組缺陷的患者，加用卡鉑后pCR率明顯提高，無同源重組缺陷的患者中并未發(fā)現(xiàn)這一趨勢。這提示我們，同源重組缺陷可能是選擇鉑類藥物的生物標(biāo)志物，但尚需要更大樣本量的研究結(jié)果予以證實。
基于三陰性乳腺癌對化療的敏感性，新輔助化療方案的優(yōu)化探索需要持續(xù)進行。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，多基因檢測技術(shù)的進步，分子標(biāo)志物指導(dǎo)化療藥物選擇是未來的發(fā)展方向。
二、免疫治療的機會
三陰性乳腺癌基因組不穩(wěn)定，突變負荷高，免疫浸潤水平較高，被認為是免疫原性最強的乳腺癌亞型。已有研究結(jié)果顯示，約20% 的三陰性乳腺癌患者程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表達陽性，比例高于非三陰性乳腺癌患者。三陰性乳腺癌患者更有可能從程序性死亡受體1/PD-L1免疫檢查點抑制劑靶向治療中獲益。近兩年，免疫檢查點抑制劑治療乳腺癌取得突破。
Impassion130研究結(jié)果顯示，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白型紫杉醇較單藥化療能明顯延長PD-L1陽性晚期三陰性乳腺癌患者的無進展生存時間。KEYNOTE-522研究是第一項關(guān)于免疫檢查點抑制劑用于三陰性乳腺癌新輔助治療的大樣本隨機對照研究，納入新診斷的T1cN1~2或T2~4N0~2期、組織樣本可評估PD-L1的三陰性乳腺癌患者，分為兩組分別接受帕博利珠單抗+化療與安慰劑+化療，化療后序貫手術(shù)后帕博利珠單抗或安慰劑，化療方案為卡鉑+紫杉醇序貫多柔比星或表柔比星+環(huán)磷酰胺四藥方案，主要研究終點是pCR（定義為ypT0/isN0）和無事件生存率；結(jié)果顯示，帕博利珠組pCR率更高（64.8%比51.2%，P=0.000 55），且PD-L1陽性和陰性患者均有pCR率獲益，無事件生存率首次中期分析差異無統(tǒng)計學(xué)意義，隨訪18個月的無侵襲性疾病生存時間獲益達到6%（91.3%比85.3%）。
在上述研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，2020年歐洲臨床腫瘤學(xué)會大會上學(xué)者報告了IMpassion031的研究結(jié)果，該研究旨在評價阿替利珠單抗聯(lián)合化療在早期三陰性乳腺癌新輔助治療中的療效和安全性，主要研究終點是pCR（定義為ypT0/isN0）；結(jié)果顯示，阿替利珠組較入組人群pCR率絕對獲益達16.5%（57.6%比41.1%，P=0.004 4），PD-L1陽性患者與入組人群pCR率一致（58.8%比34.8%，P=0.021）。
除上述兩項較大樣本量的臨床研究外，還有其他幾項樣本量較小的臨床研究為免疫檢查點抑制劑用于三陰性乳腺癌新輔助治療提供了部分證據(jù)，pCR率為40%~70%?？傮w來看，蒽環(huán)、紫杉類藥物化療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫檢查點抑制劑能夠提高三陰性乳腺癌患者pCR率，對PD-L1陰性患者也有療效，是否能夠轉(zhuǎn)化為生存獲益仍需進一步觀察。
三、多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly ADP- ribose polymerase，PARP）抑制劑的探索
BRCA基因是抑癌基因，其編碼的蛋白通過同源重組通路參與DNA雙鏈損傷的修復(fù)；而PARP參與細胞DNA單鏈損傷修復(fù)，對于存在BRCA基因突變的患者，如果給予PARP抑制劑，則可通過“合成致死”作用抑制腫瘤生長。在一項小樣本二期研究中，15例存在BRCA基因突變的HER2陰性可手術(shù)三陰性乳腺癌采用PARP抑制劑他拉唑帕尼行單藥新輔助治療，pCR率達53%。
另一類BRCA樣的乳腺癌，即存在同源重組缺陷的患者，也可能從PARP抑制劑中獲益。三期臨床試驗BrighTNess研究納入634例三陰性乳腺癌患者，其中15%存在BRCA基因突變，隨機分為單純化療、化療加卡鉑、化療加維拉帕利和卡鉑三組，pCR率分別為31%、58%、53%，BRCA基因突變患者pCR率分別為41%、50%、57%，維拉帕利組同源重組缺陷陽性患者pCR率高于同源重組缺陷陰性患者，提示同源重組缺陷與PARP抑制劑療效相關(guān)。而PARP抑制劑應(yīng)用于三陰性乳腺癌新輔助治療，如何選取合適人群、遠期療效如何，都有待更多大樣本研究提供證據(jù)。
三陰性乳腺癌作為一類異質(zhì)性非常強的疾病，如何進行個體化的精準(zhǔn)治療是研究的重點。新輔助治療應(yīng)是一系列個體化治療的總括，優(yōu)化化療方案、加入新的靶向治療藥物，可提高三陰性乳腺癌患者pCR率，從而改善其生存。通過新輔助治療篩選出療效不佳的患者，在輔助治療中進行個體化的強化治療，這方面研究亦大有可為。更多的新靶點，以及與之配套的靶向藥物的出現(xiàn)，也將給三陰性乳腺癌治療帶來新的機會。
參考文獻【略】
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