葉青，江澤飛
軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院乳腺腫瘤科
三陰性乳腺癌（TNBC）是一類有著極大異質(zhì)性的疾病，個體間生物學行為差異較大，根據(jù)基因表達譜分析，TNBC細分為生物學行為各異的6個類別，各類別對不同治療表現(xiàn)出不同的敏感性。在醫(yī)療行業(yè)步入精準的時代，尋找TNBC可治療的各類靶點對不同類別TNBC的精準靶向治療可能具有指導作用。
乳腺癌已進入分類治療時代，其中對于芳香化酶抑制劑耐藥的激素受體陽性乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑、氟維司群等藥物提供新的可能，人表皮生長因子受體-2（HER-2）陽性乳腺癌患者的抗HER-2靶向新藥不斷問世顯著改善其預(yù)后及生存。三陰性乳腺癌（TNBC）因無治療性靶點，主要治療手段仍是化療。在醫(yī)療行業(yè)步入精準的時代，如何更加精準治療TNBC成為研究熱點，各類靶向TNBC的新藥相繼進入臨床，為腫瘤患者帶來新的希望。本文對TNBC的研究進展和其在精準治療時代可能的診療機遇進行綜述。
1 TNBC的分子分型
TNBC是一類異質(zhì)性的疾病，盡管整體預(yù)后不良，但部分患者對化療敏感，表現(xiàn)出與管腔（Luminal）A型患者相似的良好預(yù)后。近年來快速發(fā)展的基因組學研究使得再細分這一異質(zhì)性疾病成為可能。
為更好地定義TNBC特異性分子特征，Lehmann等【1】根據(jù)基因表達譜分析將其細分為6個亞型，分別為基底樣型1和2（BL1和BL2）、間葉細胞型（M）、間充質(zhì)干細胞型（MSL）、雄激素受體型（LAR）和免疫調(diào)節(jié)型（MI）。其中，基底樣型TNBC高表達細胞周期和DNA損失相關(guān)基因，對順鉑敏感；間葉細胞型和間充質(zhì)干細胞型的TNBC上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）活躍，表現(xiàn)出對PI3K/mTOR通路抑制劑和達沙替尼（dasatinib）敏感；雄激素受體型的TNBC存在雄激素受體（AR）信號通路和PI3K通路的活化，表現(xiàn)出對AR抑制劑和PIK3CA抑制劑敏感；免疫調(diào)節(jié)型大多存在腫瘤相關(guān)淋巴細胞浸潤（TIL）和免疫相關(guān)分子的表達，可能對免疫治療，如PD-1/PD-L1抑制劑、腫瘤疫苗等表現(xiàn)出更為敏感的特性。已有證據(jù)表明不同的TNBC亞型對含蒽環(huán)、紫杉類藥物的新輔助化療方案反應(yīng)不同，BL1腫瘤有最高的病理完全緩解率（pCR）為52%，而BL2、LAR、MSL的pCR率分別為0、10%和23%【2】。
隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展，對TNBC的分子改變也有進一步的研究。每位TNBC患者平均攜帶約60個體細胞突變，個體間的突變負荷存在差異。TP53被認為是TNBC中最常見的突變基因，突變率為60%～70%；其次為PIK3CA基因突變，約為10%，在AR亞型中該基因的突變更為常見約46.2%。其他基因在TNBC中的突變頻率為1%～5%，但這些低頻突變卻很可能是致命性的驅(qū)動突變或一些可治療性的突變，因而靶向這些關(guān)鍵性的驅(qū)動突變的治療可能為TNBC未來的精準治療帶來曙光。
2 TNBC精準治療機遇
目前，TNBC治療手段仍以化療為主，而精準檢測技術(shù)的革新，使得對TNBC認識更為深入，不同亞型有其獨特的生物學特征。此外，基因測序的結(jié)果顯示出TNBC更高的腫瘤突變負荷，這些都為靶向這類疾病的治療提供可能的理論依據(jù)。近年來，一些新的治療手段不斷問世，給TNBC的治療帶來新的機遇。
2.1 BRCA1/2突變
在20世紀90年代初，首次發(fā)現(xiàn)某個基因與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，命名為BRCA基因，該基因在體內(nèi)主要起到識別DNA損失和觸發(fā)細胞凋亡的作用。在乳腺癌中，BRCA1/2胚系突變是基底樣型乳腺癌的特征之一，在TNBC中檢出率約為10%，但BRCA1/2胚系突變并非只能發(fā)生在TNBC中。
BRCA1突變細胞對鉑類藥物有較高的敏感性。在新輔助化療階段，國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示僅蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類藥物治療TNBC的pCR率高達40%以上【3】。對于BRCA1/2突變患者，研究表明鉑類單藥的pCR率高達61%～90%【4】，顯著高于蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類新輔助化療方案在TNBC人群中的pCR率。在晚期BRCA1/2突變?nèi)橄侔┲?，鉑類藥物同樣顯示出良好的活性。TB-CRC009【5】結(jié)果顯示，與整體人群相比，鉑類單藥對BRCA1/2胚系突變的患者具有更好的活性。TNT【6】是一項對比卡鉑與多西他賽在TNBC或BRCA1/2突變晚期乳腺癌患者中的有效性研究，結(jié)果表明雖然兩個方案在整體人群中的有效率、PFS及OS相似，但卡鉑對BRCA1/2突變攜帶者更有效。
除了鉑類藥物，PARP抑制劑可能是BRCA1/2突變未來治療方向之一。聚二磷酸腺苷聚合酶（PARP）是一種參與堿基剔除修復(fù)的關(guān)鍵酶，在BRCA1/2突變的細胞中，同源修復(fù)（HR）如無PARP酶參與，將導致細胞周期阻滯及凋亡。有報道顯示，在BRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中單藥PARP抑制劑奧拉帕利（olaparib）的客觀緩解率為12.9%～41.0%【7-8】。在聯(lián)合治療方面，奧拉帕利聯(lián)合順鉑對于BRCA1/2突變的晚期乳腺癌患者的有效率高達71%【9】，均高于順鉑和奧拉帕利單藥的有效率。雖然在乳腺癌中奧拉帕利有一定療效，但另一PARP抑制劑依尼帕利（iniparib）的臨床結(jié)果并未達到預(yù)期目標，其Ⅲ期臨床試驗結(jié)果為陰性【10】，原因可能是TNBC異質(zhì)性較大，PAPR抑制劑并非對所有TNBC有效，因而奧拉帕利針對BRCA1/2突變的TNBCⅢ期臨床試驗將在乳腺癌中驗證PARP抑制劑的療效。
臨床實踐中，因BRCA1/2突變的晚期乳腺癌患者對鉑類藥物有較高的反應(yīng)率和更長的獲益時間，建議首選含鉑類的治療方案。對于早期乳腺癌，目前的標準仍然是含蒽環(huán)、紫杉類藥物方案，針對鉑類藥物可能獲益的患者，標準方案聯(lián)合鉑類藥物可進一步提高治愈率，但需注意的是聯(lián)合鉑類藥物的毒性管理（如卡鉑的骨髓毒性）【11】。從機制上看，PARP抑制劑未來將成為BRCA1/2突變患者的標準治療，但目前證據(jù)并不充分。
2.2 PIK3CA信號通路
PIK3CA基因在TNBC中突變率約為10%，最常見突變區(qū)域為編碼PI3K蛋白的α亞基區(qū)域，PI3K通路的負性調(diào)節(jié)因子PTEN缺失在TNBC中的發(fā)生率約為9.6%【12】，因此靶向PI3K通路可能是部分TNBC精準治療的方向。研究表明，在非AR亞型中聯(lián)合PI3K抑制劑和PARP抑制劑不僅能調(diào)節(jié)細胞增殖、存活和凋亡，而且能增強BRCA1/2突變的TNBC對PARP抑制劑的敏感性【13】。因此，一項PI3K抑制劑布帕利西（buparlisib）聯(lián)合奧拉帕利的臨床Ⅰ期試驗?zāi)壳罢诎ㄍ砥赥NBC的實體瘤中進行【14】。
2.3 VEGF信號通路
血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號通路在TNBC中起到關(guān)鍵性的抑制血管生成作用。貝伐珠單抗是目前唯一被批準用于治療乳腺癌的抗血管生成藥物。研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物或卡培他濱顯著改善TNBC患者的PFS【15-17】。此外，一些小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）通過結(jié)合VEGF受體胞內(nèi)區(qū)域抑制血管生成，阿帕替尼即是一類高選擇競爭性結(jié)合VEGF受體-2胞內(nèi)ATP結(jié)合位點藥物，與其他小分子TKI相比具有更高的抑制血管生成活性。在二線治療后的晚期胃癌患者中，阿帕替尼顯示出較好的安全性和有效性【18】。在轉(zhuǎn)移性TNBC中，阿帕替尼單藥同樣顯示出較好的安全性和有效性【19】。因此，抗血管生成抑制劑策略也是TNBC精準治療的機遇。
2.4 AR受體通路
體內(nèi)外的研究表明，TNBC中的AR亞型顯示出對AR抑制劑有較好的反應(yīng)性【1】。在AR陽性晚期TNBC中一項臨床Ⅱ期試驗評估了AR抑制劑比卡魯胺（bicalutamide）的有效性和安全性，采用免疫組織化學法檢測AR核染色＞10%定義為AR陽性，接受單藥比卡魯胺治療6個月的隨訪結(jié)果顯示臨床獲益率為19%，中位PFS為12周【20】，是一項首次AR陽性TNBC患者的內(nèi)分泌治療研究。隨后，一項臨床Ⅱ期試驗評估了另一AR抑制劑恩雜魯胺（enzalutamide）在晚期AR陽性TNBC中的療效，入組75例AR陽性TNBC患者，其客觀有效率為35%，平均PFS為14.7周，通過基因表達譜能檢測一種雄激素驅(qū)動基因（Dx）預(yù)測更高的臨床獲益，可能是未來精準抗AR受體治療的研究方向【21】。同時細胞系研究中的AR受體亞型的TNBC富含PIK3CA活化突變，對AR抑制劑和PIK3CA抑制劑雙重敏感，恩雜魯胺聯(lián)合PI3K抑制劑他塞利西（taselisib）治療AR陽性TNBC患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗正在進行中。
盡管理論上靶向AR的內(nèi)分泌治療前景廣闊，但要作為常規(guī)臨床實踐仍需要更高級別循證醫(yī)學證據(jù)。未來該領(lǐng)域亟待解決的問題是尋找預(yù)測抗AR抑制劑療效的生物學標志物以指導臨床實踐。
2.5 免疫檢查點抑制劑
由于基因組不穩(wěn)定性和腫瘤突變負荷導致TNBC有較強的抗原性，另外TNBC中的TIL【22】、PD-L1【23】和mRNA【24】表達均較其他乳腺癌亞型高。因此，免疫治療被認為是TNBC一個重要的治療手段。
近期報道顯示免疫檢查點抑制劑在TNBC中具有良好活性，在Ⅰ期臨床試驗中27例PD-L1表達陽性的TNBC患者接受PD-1單克隆抗體培布羅珠單抗（pembrolizumab）單藥治療后客觀有效率為18.5%，平均PFS為17.9周，另有7例患者疾病達到穩(wěn)定【25】。另一項Ⅰ期臨床試驗表明，21例可評價的PD-L1陽性TNBC患者接受PD-L1單克隆抗體阿特珠單抗（atezolizumab）治療后客觀有效率為33%，所有患者均在6周內(nèi)可評價療效【26】。正在進行中的GP28328研究對24例晚期TNBC患者行白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合阿特珠單抗治療后，一線解救治療的客觀緩解率為46%，二、三線治療的客觀有效率分別為22%和40%。
上述研究證明免疫治療對多線治療后的晚期TNBC患者療效可觀。目前全球正在進行的免疫檢查點抑制劑的研究將逐漸解決有關(guān)最佳的免疫治療適宜人群、預(yù)測療效的生物標志物的篩選，以及最佳的用藥順序等問題，相信將為TNBC患者帶來更加獲益的精準免疫治療。
3 結(jié)語
與其他亞型的乳腺癌相比，雖TNBC整體預(yù)后較差，更易發(fā)生內(nèi)臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，但精準醫(yī)療模式的發(fā)展將為提高TNBC預(yù)后提供機遇。通過高通量測序技術(shù)和基因組學技術(shù)將進一步對TNBC某些基因驅(qū)動的疾病進行細分，靶向這些基因?qū)崿F(xiàn)TN-BC患者精準治療，如BRCA1/2突變給予鉑類藥物和PARP抑制劑、AR受體陽性給予AR拮抗劑、PD-1/PD-L1陽性給予免疫檢查點抑制劑的治療。未來在精準全程管理理念的指導下，化療、內(nèi)分泌、靶向、免疫治療將可能成為TNBC患者的標準治療模式。
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