從全球來看，男性肺癌發(fā)病率不如前列腺癌，女性發(fā)病率不如乳腺癌，但死亡率是名副其實的第一位殺手。臨床醫(yī)師每天都要面對大量的肺癌患者，肺癌治療手段也逐漸由手術(shù)的單一手段轉(zhuǎn)變?yōu)槭中g(shù)、放療、藥物三足鼎立的綜合治療局面，再加上三種手段的組合、靶向和免疫新藥的不斷涌現(xiàn)，規(guī)范化與個體化的爭議，臨床醫(yī)生面臨更多選擇。但選擇往往意味著放棄，選擇也就變成了抉擇。人命關(guān)天，如何準(zhǔn)確把握肺癌診療適應(yīng)癥、禁忌癥、治療時機就顯得十分重要。
隨著肺部體檢的普及，臨床上咨詢肺結(jié)節(jié)診治的情況越來越多。通過低劑量螺旋CT篩查早期肺癌可以明顯提高壽命，美國已經(jīng)納入醫(yī)保報銷范圍。我們在多年的臨床工作中也摸索出一整套實用經(jīng)驗。
體檢的目的是早期發(fā)現(xiàn)小肺癌或早期肺癌。但是，如何判讀低劑量螺旋CT肺部篩查結(jié)果是很有講究的。第一，腫塊越小良性的可能性越大，腫塊直徑小于5mm，99%都是良性。腫塊直徑20毫米，則良性的概率只有約一半；第二，病變越虛良性的可能性越大，低劑量螺旋CT發(fā)現(xiàn)的肺部病變有虛實之分，越虛則良性的可能性越大，虛實混合時則虛的成份越多良性的可能性越大。第三，也是最重要的，肺癌的本質(zhì)是什么？是生長，腫瘤組織比正常組織長得快才是肺癌最本質(zhì)的東西，隨訪過程中病變長大的則良性可能性較小，惡性的可能性很大，應(yīng)高度重視，采取進一步的措施，比如穿刺取樣、病理化驗確診。反之，對于隨訪過程中沒長大、無變化的病變則沒有必要大動干戈，國外的研究證明，肺結(jié)節(jié)隨訪不會影響患者的療效。當(dāng)然，肺內(nèi)結(jié)節(jié)性質(zhì)的判斷還需要結(jié)合病灶的邊緣形態(tài)、是否鈣化和鈣化位置、患者是否抽煙和抽煙程度、工作環(huán)境、肺部慢性炎癥病史、肺癌家族史等綜合考慮。
總之，對于體檢發(fā)現(xiàn)的肺內(nèi)小病變惡性的可能性不大，不必過于驚慌，應(yīng)理性對待，即使是惡性病變，手術(shù)療效也很好，75歲以上老年患者首選射靶刀可達到無創(chuàng)根治的目的。
肺癌治療需要多學(xué)科綜合治療才可以達到最好的治療效果，但是不同的臨床分期肺癌治療的方案是不一樣的，因此不同分期的肺癌應(yīng)當(dāng)按照不同疾病對待。胸部增強 CT、上腹部增強 CT（或 B 超）、頭部增強磁共振、全身骨掃描是肺癌分期的基本檢查。經(jīng)濟條件允許的可以選擇做全身派特CT 檢查，可以對肺癌更準(zhǔn)確分期，由于價格貴，故作為分期的可選策略。當(dāng)縱隔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移影響治療決策，而其他分期手段難以確定時，推薦采用縱隔鏡或超聲支氣管鏡檢查等有創(chuàng)分期手段明確縱隔淋巴結(jié)狀態(tài)。
制定非小細(xì)胞肺癌治療方案最主要的依據(jù)包括：病理類型（含分子病理檢測）臨床分期、體力狀況，如小細(xì)胞肺癌主要選擇放化療，非小細(xì)胞肺癌需要綜合治療；臨床分期早的主要做手術(shù)，而分期晚的主要做放療、化療。選擇治療方案的最主要指標(biāo)是五年生存率，也就是選擇五年生存率高的方案：同等五年生存率應(yīng)選擇創(chuàng)傷小、生活質(zhì)量高、花錢少的方案。
綜合治療就是有計劃、合理地應(yīng)用手術(shù)、化療、放療和分子靶向治療等手段，以期最大程度的提高患者生存率、延長生存時間、控制腫瘤進展、改善患者生活質(zhì)量。
Ⅰ期肺癌治療
I期：IA（T1a-cN0M0）、IB（T2aN0M0）期非小細(xì)胞肺癌（Non-small-celllung cancer）:
首選手術(shù)治療，一般行解剖性肺葉切除+肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)（2A類證據(jù)），可選微創(chuàng)技術(shù)（VATS）下的解剖性肺葉切除+肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)（2A類證據(jù)），如術(shù)中快速病理檢查明確無縱隔、肺門、肺內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可能適用亞肺葉切除尤其是解剖性肺段切除（2B類證據(jù)），亦可選擇參與手術(shù)比較立體定向放射治療的臨床試驗（3類證據(jù)）。對不完全切除患者，可二次手術(shù)±化療（2A類證據(jù)）或術(shù)后三維適形放療±化療{Ib期（2A類證據(jù)），Ia期（2B類證據(jù)）IA期非小細(xì)胞肺癌不建議術(shù)后輔助化療，IB期非小細(xì)胞肺癌（包括有高危因素的肺癌），由于缺乏高級別證據(jù)的支持，一般不推薦輔助化療（2A類證據(jù)）。若患者為高齡患者或者合并嚴(yán)重心肺等內(nèi)科疾病不能耐受手術(shù)或者不愿手術(shù)的患者可以選擇立體定向放射治療（2A類證據(jù)），或采用各種先進放療技術(shù)實施立體定向放療（2A類證據(jù)），包括影像引導(dǎo)放射治療、呼吸運動控制、質(zhì)子治療等。
關(guān)于體檢發(fā)現(xiàn)的早期肺癌治療，75歲以下的患者首選手術(shù)。國際上新進展是75歲以上應(yīng)首選立體定向放療，它是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的典型代表，包括精準(zhǔn)定位、精確設(shè)計、精準(zhǔn)照射，每次照射都在CT引導(dǎo)下實施以保證治療精度，一周之內(nèi)即可完成。為便于百姓了解，我把它命名為射靶刀，其原理很像咱們小時候玩過的放大鏡照螞蟻，焦點對準(zhǔn)在螞蟻上，螞蟻就會被照死，肺癌細(xì)胞被照死后還能變成疫苗，刺激人體提高免疫力。美國和荷蘭的專家的隨機對照研究證明，58例可手術(shù)早期非小細(xì)胞肺癌射靶刀治療后的3年生存率為95%，手術(shù)的3年生存率為78%，而且射靶刀治療的安全性也明顯優(yōu)于手術(shù)，值得關(guān)注。
II 期肺癌治療
II期：IIA（T2bN0M0）、IIB(T1a-2bN1M0、T3N0M0)期非小細(xì)胞肺癌：
治療方案同I期手術(shù)外科手術(shù)治療為主，建議行解剖性肺切除（肺葉/全肺）+肺門縱隔淋巴結(jié)清掃+含鉑雙藥方案輔助化療（1類證據(jù)），可選微創(chuàng)技術(shù)（VATS）下的解剖性肺切除+肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)+含鉑雙藥方案輔助化療（2A類證據(jù)）?？蛇x輔助化療方案包括：長春瑞濱/紫杉醇/多西他賽/培美曲塞（非鱗癌）/吉西他濱+順鉑/卡鉑（2A類證據(jù)）。對不完全切除患者，建議行二次手術(shù)+含鉑雙藥方案化療（2A類證據(jù)）或術(shù)后放療+含鉑雙藥方案化療（2A類證據(jù)）。若患者為高齡患者或者合并嚴(yán)重心肺等內(nèi)科疾病不能耐受手術(shù)或者不愿手術(shù)的患者可以選擇放射治療（2A類證據(jù)），或放療后含鉑雙藥方案化療（2A類證據(jù)；如無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移-2B類證據(jù)），同期化放療（三維適形放療/適形調(diào)強放療+化療）（EP方案或PP方案（非鱗癌））（2A類證據(jù)）。
最近，吳一龍教授團隊發(fā)表的研究證明，對于表皮生長因子陽性的非小細(xì)胞肺癌，術(shù)后口服吉非替尼2年的無進展生存率高于化療，進一步隨訪如果證明這些患者口服吉非替尼的總生存率高于化療的話，有望改變目前的臨床決策。
Ⅲ肺癌治療
ⅢA期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）包括T3N1、T4N0-1和T1-3N2，是異質(zhì)性最大和治療爭議最大的一個期別，也是多學(xué)科治療應(yīng)用最充分的一個期別，臨床判斷可完全性手術(shù)切除的IIIA期NSCLC包括T3N1、部分T4N1(如腫瘤直接侵犯胸壁、主支氣管或縱隔)伴或不伴有單站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病變。對于該組患者，推薦首先進行手術(shù)切除(2A類證據(jù))，術(shù)后輔助含鉑雙藥方案化療(1類證據(jù)) 。若術(shù)后病理N分期為N0-1，不需進行術(shù)后放療。若病理分期為N2，我國指南對于術(shù)后放療目前還存在爭議(2B類證據(jù)) ，不做常規(guī)推薦。但ESMO 和NCCN指南推薦可考慮術(shù)后放療?？蛇x策略二：為根治性同步放化療(2A類證據(jù)) [4-12]?？蛇x策略三為新輔助治療后再行根治性切除(2B類證據(jù)) 。不可手術(shù)IIIA、IIIB期原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的治療①首選根治性同期放化療 (1 類證據(jù) ) 。同期放化療方案：
EP：順鉑 50mg/m2,d1,8,29,36；足葉乙甙 50mg/m2,d1-5,d29-30
PC: 卡鉑 AUC 2，紫杉醇45-50mg/m2，每周
AP: 順鉑 75mg/m2, d1；培美曲塞 500mg/m2, d1. 每 3 周重復(fù)(非鱗癌)
最近，Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的兩項臨床隨機對照值得關(guān)注，一項是針對關(guān)于放療同步化療與放療同步靶向的對比研究，發(fā)現(xiàn)后者的無進展生存率明顯好于前者，而且血液副作用明顯低于前者。另一項關(guān)于對比同步放化療中順鉑、鬼臼乙叉甙方案方案優(yōu)于紫杉醇、卡鉑方案，3年總生存率分別為41.1%和26%，而順鉑、鬼臼乙叉甙方案組患者的放射性肺炎發(fā)生率明顯低于紫杉醇、卡鉑方案組。
IV期肺癌治療
IV期驅(qū)動基因陽性的、NSCLC的治療
IV期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）需獲取足夠的組織進行組織病理學(xué)亞型和分子檢測（必要時可進行再活檢）。同時進行戒煙咨詢及姑息治療。其中腺癌、大細(xì)胞癌、病理類型不確定的（NSCLC-NOS）需進行表皮生長因子受體檢測（1類證據(jù)，中國人發(fā)生率約30%，腺癌或女性發(fā)生率約50%）、ALK檢測（1類證據(jù)，中國人發(fā)生率5.9%，EGFR和k-ras雙野生型而且不吸煙者高達33%）、ROS1檢測、PD-L1檢測。表皮生長因子受體檢測和ALK檢測應(yīng)作為多重/新一代測序的一部分進行。鱗癌患者考慮行表皮生長因子受體檢測、ALK檢測，特別是在無嗜煙者或小活檢標(biāo)本或混合組織學(xué)類型中?？梢钥紤]ROS1檢測，PD-L1檢測，進行根據(jù)基因突變狀態(tài)進行下一步治療。
1、 表皮生長因子受體突變患者一線治療、二線治療
在一線化療前發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體突變，給予厄洛替尼（1類證據(jù)）或吉非替尼（1類證據(jù)）或阿法替尼（1類證據(jù)）。在在一線化療期間發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體突變，按計劃完成一線化療，包括維持治療，或者中斷一線化療，直接給予厄洛替尼或吉非替尼或阿法替尼。一線治療后進展分兩種情況，進展病灶數(shù)目少于等于3個繼續(xù)服藥同時加上局部放療，進展病灶數(shù)目多于3個者行T790M檢測（如果無法獲得組織標(biāo)本，可考慮行血漿檢測）。對于無癥狀進展的患者采用奧西替尼（如果T790M陽性）（1類證據(jù)）。有癥狀進展的腦轉(zhuǎn)移患者，進行局部治療。如果T790M陰性，進行一線化療（需區(qū)分鱗癌、腺癌）。
2、 ALK重排陽性患者一線治療推薦
在一線化療前發(fā)現(xiàn) ALK重排陽性，給予克唑替尼治療（1類證據(jù)）。
在一線化療期間發(fā)現(xiàn) ALK重排陽性，按計劃完成一線化療，包括維持治療，或者中斷一線化療，直接給予給予克唑替尼治療。對于無癥狀進展的患者進行局部治療、繼續(xù)克唑替尼或更換為Alectinib或色瑞替尼（國內(nèi)尚未上市）；有癥狀進展的腦轉(zhuǎn)移患者，進行局部治療并繼續(xù)克唑替尼或更換為Alectinib或色瑞替尼，同時按神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤指南進行治療；有癥狀的孤立病灶轉(zhuǎn)移患者可以進行局部治療、繼續(xù)克唑替尼。對于有癥狀的多發(fā)轉(zhuǎn)移者和上述3種情況經(jīng)治療后進展者，給予Alectinib或色瑞替尼，或按照鱗癌、腺癌不同組織學(xué)類型進行一線化療。
3、ROS1重排陽性患者治療推薦
對于ROS1重排陽性的患者，一線推薦克唑替尼用藥，病情進展后可以進行化療或PD-1的免疫治療。
4、PD-L1表達陽性患者治療推薦
對于PD-L1表達≥50%并且表皮生長因子受體/ALK/ROS1陰性的患者，一線可以直接選用PD-1單抗KEYTRUDA（pembrolizumab）用藥（I類證據(jù)）。治療失敗后可更換化療。
IV期無驅(qū)動基因NSCLC的治療
這類患者首選化療。含鉑雙藥方案：順鉑/卡鉑+吉西他濱、順鉑/卡鉑+多西他賽、順鉑/卡鉑+紫杉醇、順鉑/卡鉑+長春瑞濱、順鉑/卡鉑+培美曲塞（非鱗癌）。對于非鱗癌NSCLC的治療，其中培美曲塞聯(lián)合順鉑較吉西他濱聯(lián)合化療顯著延長生存期。
最近兩年的主要進展是隨機對照研究證明，化療4個周期后，對殘留病灶實施快速精準(zhǔn)放療可明顯減少復(fù)發(fā)、提高生存率，延長無進展生存期8個月之久。
IV期孤立性轉(zhuǎn)移NSCLC的治療
一般情況好、部位局限的遠處轉(zhuǎn)移（即Ⅳ期M1b）患者的管理，取決于轉(zhuǎn)移的部位和數(shù)量；局限寡轉(zhuǎn)移病變（如腦或腎上腺轉(zhuǎn)移）患者及其他胸部局限性病變可能獲益于對原發(fā)胸部和轉(zhuǎn)移部位積極的局部治療。積極的局部治療可包括手術(shù)和/或根治性放療包括立體定向消融放療，可在化療前或化療后實施。
總之，近幾年來肺結(jié)節(jié)、肺癌診斷治療取得了較大進展，在規(guī)范診療的前提下針對個體情況制定精準(zhǔn)治療方案，達到讓患者活得更長、活得更好的最終目的。
作者：朱廣迎 滕峰 高立偉
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