重磅：以廣醫(yī)呼研院周承志、秦茵茵、趙微、梁振宇、李敏、劉丹等中國專家為主撰寫的2023 國際專家共識：肺癌合并慢性阻塞性肺疾病的診斷和治療
文獻(xiàn)見：Zhou C, Qin Y , Zhao W, et al. International expert consensus on diagnosis and treatment of lung cancer complicated by chronic obstructive pulmonary disease. Transl Lung Cancer Res . 2023 Aug 30;12(8):1661-1701.doi: 10.21037/tlcr-23-339. Epub 2023 Aug 24.
馬志明編譯
背景: 肺癌合并慢性阻塞性肺疾病(LC-COPD)是一種常見的共存病，它們相互作用對臨床具有重大挑戰(zhàn)。然而，目前對LC-COPD的診斷和治療尚缺乏共識。
方法: 召集由腫瘤學(xué)、呼吸醫(yī)學(xué)、放射學(xué)、介入醫(yī)學(xué)和胸外科專家組成的專家組。專家組對目前有關(guān)LC-COPD的證據(jù)進(jìn)行了全面回顧。經(jīng)過充分的討論，專家組達(dá)成了17項(xiàng)推薦的共識，70%以上同意加強(qiáng)LC-COPD的管理并優(yōu)化對這些患者的護(hù)理。
結(jié)果: 17篇陳述重點(diǎn)闡述了發(fā)病機(jī)制(n=2)，一般策略(n=4)，以及在COPD(n=2)和肺癌(n=9)中的臨床應(yīng)用。這些陳述為LC-COPD的早期篩查和治療選擇、肺癌和COPD在治療中的相互作用以及治療過程中的注意事項(xiàng)提供了指導(dǎo)。這一共識還強(qiáng)調(diào)在LC-COPD的管理中以患者為中心和個(gè)性化的治療。
結(jié)論：共識強(qiáng)調(diào)了對LC-COPD患者需要同時(shí)治療肺癌和COPD，同時(shí)注意到這兩種情況對治療和不良反應(yīng)監(jiān)測的相互影響。
關(guān)鍵詞: 肺癌;慢性阻塞性肺疾病(COPD);同步治療
肺癌和慢性阻塞性肺疾病(COPD)是兩個(gè)主要的公共衛(wèi)生問題和關(guān)注點(diǎn)。肺癌是死亡率最高的癌癥，在2020年全世界造成180萬例死亡，占所有癌癥死亡的18%。根據(jù)最近的流行病學(xué)調(diào)查(2)，COPD已經(jīng)成為全球第三大主要的死亡原因，并且其患病率將繼續(xù)上升。據(jù)估計(jì)，到2060年，超過540萬人群將死于COPD(3)。大多數(shù)發(fā)展為肺癌的人群是老年人，且有吸煙史，大約40-70%的肺癌患者也患有COPD（4）。肺癌合并COPD的更多信息已添加到2021年阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)指南中。肺癌合并慢性阻塞性肺?。↙C-COPD）的診斷和治療引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。
早在1975年，COPD就被認(rèn)為是肺癌的危險(xiǎn)因素。COPD患者發(fā)生肺癌的可能性比正常肺功能人群高3～6倍(5)。每年約0.8–2.7%的COPD患者發(fā)展為肺癌(6)，這種相關(guān)性可能與吸煙無關(guān)(7)。據(jù)報(bào)道COPD是從不吸煙者發(fā)生肺癌的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(8)。癌癥患者每年的COPD死亡率在上升，而肺癌患者的這一趨勢更加明顯。COPD是肺癌患者非癌性死亡的第二大原因(9)。相反，肺癌也是COPD患者的重要死亡原因，近40%的COPD患者在被診斷出肺癌后1年內(nèi)死亡。肺癌占所有COPD相關(guān)死亡的33% (6)。不幸的是，僅一小部分LC-COPD患者得到正確的診斷和治療(10): 僅7.1%的患者得到精確和全面的診斷，僅28–35%的LC-COPD患者接受標(biāo)準(zhǔn)化治療。研究已證實(shí)標(biāo)準(zhǔn)化的COPD治療聯(lián)合肺癌治療可改善LC-COPD患者的預(yù)后(11，12)。
COPD可能影響肺癌治療的選擇，增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，COPD與肺癌患者術(shù)后并發(fā)癥和治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率增加相關(guān)(13，14)。肺癌的存在也可能影響COPD的治療，這兩種疾病的治療之間可能存在藥物相互作用。肺癌和COPD共存使得治療更加復(fù)雜化且具有挑戰(zhàn)性。沒有足夠的有關(guān)LC-COPD最佳管理和治療方案的數(shù)據(jù)，也沒有達(dá)成共識或標(biāo)準(zhǔn)化的方案。此外，對于這種疾病還沒有完善的診斷或治療指南。因此，中華醫(yī)學(xué)會肺癌和COPD學(xué)組在廣泛討論后制定了這一共識文件。
這一共識基于現(xiàn)有高質(zhì)量的臨床證據(jù)和專家小組廣泛認(rèn)可的臨床經(jīng)驗(yàn)。這份文件由周承志、秦茵茵、趙微、梁振宇、李敏、劉丹等六位專家起草。推薦草案和推薦強(qiáng)度提交給初步共識專家小組(PCEP)進(jìn)行審議和批準(zhǔn)，至少70%的一致性包含在初稿中。PCEP包括來自腫瘤學(xué)、呼吸醫(yī)學(xué)、放射學(xué)、介入醫(yī)學(xué)和胸外科的專家，由7個(gè)小組討論和修改每個(gè)主題的內(nèi)容。初步共識形成了17項(xiàng)推薦。未參加初步專家共識的專家再次被邀請進(jìn)行進(jìn)一步修改。經(jīng)過反復(fù)修改，最終形成了這個(gè)共識文件。
目標(biāo)人群為患有LC-COPD的成人(≥18歲)。這一共識的目標(biāo)受眾是在一級、二級和三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)診斷和治療LCCOPD患者的臨床醫(yī)生，如腫瘤學(xué)家、呼吸專家、放射治療師、胸外科醫(yī)生、介入放射科醫(yī)生等。對PubMed、EMBASE、Wanfang Data和中國國家知識基礎(chǔ)設(shè)施(CNKI)數(shù)據(jù)庫中截至2023年3月31日發(fā)表的文章進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索。使用的關(guān)鍵詞包括:肺癌、體力狀態(tài)(PS)、共存病、并發(fā)癥、不良事件(AEs)、化療、放療、手術(shù)、介入治療、靶向治療、抗血管生成治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)、支持治療、慢性阻塞性肺疾病、肺功能、抗生素、吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)、長效β2受體激動劑(LABAs)、長效毒蕈堿受體拮抗劑(LAMAs)和無創(chuàng)通氣。本共識文件中的證據(jù)水平和推薦等級基于牛津循證醫(yī)學(xué)中心的證據(jù)水平。
根據(jù)Fang等(15)報(bào)道在中國，吸煙是COPD高發(fā)病率最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素。大量吸煙(包-年)與COPD高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。與此同時(shí)，吸煙也顯著增加肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)基于19項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的Meta分析(16)顯示，既往吸煙者發(fā)生和死于肺癌的風(fēng)險(xiǎn)分別為從不吸煙者的4.06倍[95%可信區(qū)間(CI):3.13-5.26]和4.10倍(95% CI:3.14-5.36)，而當(dāng)前吸煙者發(fā)生和死于肺癌的風(fēng)險(xiǎn)分別為從不吸煙者的13.1倍(95% CI:9.90-17.30)和11.5倍(95% CI:8.21-16.10)。吸煙與患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)之間也存在正性劑量-反應(yīng)相關(guān)性（17）。
COPD與顆粒物(PM)污染、生物燃料煙霧或二手煙暴露以及有害氣體污染(例如臭氧)有關(guān)。例如，已發(fā)現(xiàn)PM2.5(顆粒物<2.5 μm)濃度的增加與COPD的患病率增加和肺功能的快速下降顯著相關(guān)，當(dāng)PM2.5濃度>35 μg/m3時(shí)，COPD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(18)。一項(xiàng)基于25年以上隊(duì)列研究的Meta分析顯示PM2.5暴露與全因和特異性肺癌死亡率顯著相關(guān)(19)。此外，生物燃料煙霧與COPD和肺癌的發(fā)生和疾病相關(guān)的特異性死亡率相關(guān)(20)。
不同類型的粉塵，包括無機(jī)粉塵(例如煤灰、二氧化硅和石棉粉塵)和有機(jī)粉塵(例如紡織粉塵)可能增加COPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(21-23)。職業(yè)性粉塵暴露劑量、濃度和持續(xù)時(shí)間越高，患COPD的風(fēng)險(xiǎn)就越高(22)。而且，職業(yè)性粉塵暴露也與肺癌的發(fā)生和死亡密切相關(guān)。Li等(24)報(bào)道煤礦工人肺癌死亡率是沒有或很少有粉塵暴露人群的1.16倍(95% CI: 1.03–1.30)。每增加100根纖維-年/ mL的石棉暴露，肺癌所致死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加1.66倍(95%CI:1.53-1.79)(25)。已發(fā)現(xiàn)紡織粉塵與肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。
COPD患者的慢性支氣管炎與頻繁的急性加重[比值比(OR):4.0，95%CI:2.7–5.9]和死亡率增加[危險(xiǎn)比(HR):2.16;95%CI:1.12–4.17]相關(guān)(26)。Fan等(27)研究發(fā)現(xiàn)，既往有慢性支氣管炎的患者其肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加(風(fēng)險(xiǎn)比:1.50，95%CI:1.24–1.81)，尤其是鱗狀細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)增加(風(fēng)險(xiǎn)比:1.57，95%CI:1.19-2.09)。前瞻性觀察性研究顯示活動性哮喘患者COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)約為非哮喘患者的12.5倍(95%CI:6.84–22.84)。Fan等(27) 發(fā)現(xiàn)哮喘病史與小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(校正HR: 2.56; 95% CI: 1.38–4.75)。此外，既往結(jié)核病史與COPD發(fā)生顯著相關(guān)(OR: 3.05， 95% CI: 2.42–3.85)(29)，而結(jié)核病是從未吸煙的亞洲女性發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素(OR: 1.31， 95% CI: 1.03–1.66)(30)。
吸入暴露能增強(qiáng)氧化應(yīng)激，引起機(jī)體氧化-抗氧化失衡，導(dǎo)致氣道和肺組織損傷，從而導(dǎo)致氣道上皮細(xì)胞重構(gòu)。先天免疫的改變、粘液分泌過多以及氣道上皮微環(huán)境減少（直徑<2 mm）中的纖毛功能障礙有助于COPD的發(fā)病和進(jìn)展（31）。此外，氧化應(yīng)激通過引起DNA損傷、抑制DNA修復(fù)、促進(jìn)細(xì)胞增殖促進(jìn)了肺癌的發(fā)生和發(fā)展(32-35)。
慢性炎癥在COPD的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用:(I)它可以引起支氣管和細(xì)支氣管壁的結(jié)構(gòu)性損害和肺間質(zhì)的彈性纖維的破壞; (II)激活的炎癥細(xì)胞可以誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞中的杯狀細(xì)胞化生和粘液的過度分泌; (III)通過觸發(fā)巨噬細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的釋放以及α1抗胰蛋白酶的失活，其可以引起肺結(jié)締組織彈力蛋白的破壞，從而導(dǎo)致COPD的發(fā)生(36); (IV)慢性炎癥也可以導(dǎo)致慢性有絲分裂，增加DNA損傷，促進(jìn)支氣管肺泡干細(xì)胞/祖細(xì)胞，從而誘導(dǎo)腫瘤的突變、增殖、抗凋亡、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移，也通過微環(huán)境中的炎癥介質(zhì)分泌免疫抑制因子，從而誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生(37-41)。
已發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺病患者肺部累積了衰老細(xì)胞，如肺泡上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。細(xì)胞衰老通過氧化應(yīng)激、端粒縮短、線粒體功能障礙、哺乳動物雷帕霉素靶點(diǎn)(mTOR)信號通路的激活、抗衰老化合物的減少、干細(xì)胞耗竭和DNA修復(fù)缺陷等機(jī)制參與COPD的發(fā)生(42)。此外，衰老細(xì)胞分泌大量分子[統(tǒng)稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP）]，包括炎性細(xì)胞因子和趨化因子，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生（43）。
端粒是染色體末端DNA重復(fù)序列的區(qū)域。端粒長度已被證明隨著細(xì)胞分裂而逐漸縮短。吸煙加速了與年齡相關(guān)的端?？s短，累積煙草煙霧暴露量（包-年）和端粒長度之間存在劑量效應(yīng)相關(guān)性，暴露量越高，端粒長度越短（44）。 在COPD患者中，端粒保護(hù)蛋白1（TPP1）的減少通過sirtuin 1脫乙酰酶導(dǎo)致端粒損耗和細(xì)胞衰老（45）。在癌癥中，TPP1能介導(dǎo)端粒酶-端粒募集途徑，合成端粒DNA，將端粒維持在相對穩(wěn)定的長度，并確保細(xì)胞快速增殖和細(xì)胞永生（46）。
吸煙誘導(dǎo)氧化應(yīng)激可通過激活wingless/integrated (Wnt)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和其他信號通路促進(jìn)支氣管上皮細(xì)胞EMT，從而導(dǎo)致COPD的氣道重塑(47，48)。 同時(shí)，由TGF-β信號通路介導(dǎo)的EMT在肺癌的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移中也是一個(gè)重要的過程(49，50)。
許多與COPD和肺癌相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)已被證實(shí)，包括SERPINA1(編碼α1抗胰蛋白酶)、基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)、細(xì)胞色素P450亞科1(CYP1A1)、環(huán)氧水解酶1(EPHX1)、膽堿能受體、神經(jīng)元煙堿、α多肽3(CHRNA3)和CHRNA5(51)。這些易感基因可能與LC-COPD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。
DNA甲基化[例如包含卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域37(CCDC37)和微管相關(guān)蛋白1B(MAP1B)]和非編碼RNA(如miR-21)在COPD和肺癌的分子發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。例如，miR-21水平與肺功能呈負(fù)相關(guān)，是COPD嚴(yán)重程度的一個(gè)有用的標(biāo)記物(52)。此外，miR-21在調(diào)節(jié)NSCLC細(xì)胞的遷移和侵襲中也起著重要作用(53)。
美國預(yù)防服務(wù)工作組(USPSTF)推薦每年對50-80歲且具有20包-年吸煙史、當(dāng)前吸煙或在過去15年內(nèi)戒煙的成人進(jìn)行低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描(LDCT) 肺癌篩查，這可以顯著降低肺癌死亡的相對危險(xiǎn)度(RR)（54）。中國早期肺癌診斷專家共識(第2023版)(55)指出，肺癌高危人群年齡至少為40～80歲，并包括以下危險(xiǎn)因素:(I)累計(jì)吸煙指數(shù)≥20包年;(II)環(huán)境或職業(yè)暴露（氡、硅、鎘、砷、鈹、鉻、鎳、石棉、柴油煙霧、煙灰、放射性元素）;(III)一級親屬的肺癌家族史;(IV)COPD、彌漫性肺纖維化或陳舊性肺結(jié)核;(V)既往惡性腫瘤史;(VI)長期吸入二手煙(家庭或室內(nèi)工作場所，>2 h/d，至少10年)或長期廚房油煙暴露。大量研究表明(56，57)與常規(guī)劑量CT相比，LDCT不僅能減少放射量，而且也能檢測到微小病灶。肺癌在早期階段缺乏特異性癥狀或臨床表現(xiàn)，LDCT可顯著提高肺結(jié)節(jié)的檢出率，從而提高早期肺癌的診斷率，降低病死率。COPD患者(表現(xiàn)為氣流阻塞或肺氣腫)發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)較高(58，59)。COPD人群中肺癌篩查有助于提高肺癌診斷率，同時(shí)減少過度診斷(60，61)。已有研究將該人群納入肺癌篩查候選人群(58，62)，并發(fā)現(xiàn)這一策略，結(jié)合國家肺篩查試驗(yàn)(NLST)標(biāo)準(zhǔn)和肺氣腫篩查結(jié)果，顯著提高肺癌的檢出率，減少漏診的肺癌。de-Torres等(63)研究了LDCT篩查對輕中度COPD患者肺癌死亡率的影響，發(fā)現(xiàn)篩查組的肺癌發(fā)病率和死亡率顯著低于對照組(患有COPD但未進(jìn)行肺癌篩查的患者)。另一項(xiàng)研究(64)分析了不同程度COPD(主要是中重度COPD)的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)12%的患者死于肺癌。然而，對18463例NLST參與者進(jìn)行的二次分析顯示GOLD III-IV級患者不能從肺癌篩查中獲益(65)。根據(jù)GOLD 2023指南，推薦對50-80歲且具有吸煙20包/年史、當(dāng)前吸煙或在過去15年內(nèi)戒煙的成年人每年進(jìn)行LDCT肺癌篩查。然而，對于那些戒煙超過15年，或具有嚴(yán)重限制其預(yù)期壽命的健康問題，然而，對于那些戒煙超過15年的患者，或有嚴(yán)重限制其預(yù)期壽命的健康問題，或有能力或愿意施行根治性肺手術(shù)的患者，應(yīng)停止篩查。對于從不吸煙的COPD患者，不推薦每年進(jìn)行LDCT篩查，因?yàn)楹Y查的潛在危害似乎大于發(fā)現(xiàn)早期癌癥的潛在獲益。因此，我們推薦對具有高危因素的COPD患者中每年進(jìn)行LDCT肺癌篩查，以便盡早診斷和治療肺癌。
肺癌的病程可能與COPD確診的時(shí)間和確診時(shí)疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。 “中國肺癌篩查和管理專家共識”(50)將共存COPD的肺癌患者定義為肺癌高危人群，并提出COPD的存在是肺癌患者預(yù)后不良的預(yù)測因子。Turner等（66）進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究揭示了癌癥死亡率與肺氣腫之間的顯著相關(guān)性。在一項(xiàng)大型研究(67)中，COPD患者與非COPD患者比較其發(fā)生肺癌的可能性高11倍(OR:11.47，95%CI:9.38-14.02)。一項(xiàng)Meta分析（68）表明，存在COPD和肺氣腫是肺癌患者生存率較低的強(qiáng)預(yù)測因素，在監(jiān)測和管理肺癌時(shí)應(yīng)考慮早期疾病適應(yīng)癥。根據(jù)Lin等（69）的研究，COPD分期對于制定LC-COPD患者的臨床治療方案很有價(jià)值，應(yīng)對肺癌患者進(jìn)行常規(guī)肺功能檢測和定期隨訪，以實(shí)現(xiàn)COPD的早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療。
因此，我們推薦肺癌患者應(yīng)盡可能進(jìn)行肺功能檢查以排除存在COPD或獲得COPD的早期診斷。此外，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測肺癌患者肺功能的變化，以便及時(shí)調(diào)整治療方案，延緩肺癌的進(jìn)展，減少AEs，并改善預(yù)后。
吸煙(包括主動和被動吸煙)是LC-COPD的主要和最常見的風(fēng)險(xiǎn)因素。一項(xiàng)研究表明，開始吸煙的年齡越小，吸煙史越長，吸煙越多，肺癌的死亡率就越高（70）。一項(xiàng)隨訪31年的隊(duì)列研究顯示，在每天吸煙≥15支的個(gè)體中，吸煙減少50%可顯著降低肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。戒煙14.5年后，COPD患者的肺功能和生存率有所改善(71)。因此，戒煙是預(yù)防LC-COPD進(jìn)展和提高生存率的最有效的干預(yù)方法(72)。
肺癌的預(yù)后隨著COPD嚴(yán)重程度的增加而惡化。因此，對LC-COPD患者進(jìn)行抗腫瘤治療期間，應(yīng)關(guān)注COPD嚴(yán)重程度的變化(73)。Qin等的回顧性研究(74)顯示，在COPD標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上增加抗腫瘤治療可改善LC-COPD患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。Wang等(11) 證實(shí)在無進(jìn)展生存期 (PFS) 和總生存期 (OS) 方面， COPD 治療聯(lián)合抗腫瘤治療優(yōu)于單純腫瘤治療。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，接受COPD治療的LC-COPD患者與未患COPD的肺癌患者之間的OS無顯著性差異(12)。因此，應(yīng)更多關(guān)注LC-COPD患者的COPD治療。除了抗腫瘤治療，不同的COPD分級需要按照GOLD指南治療，靶向藥物需要分別在COPD急性加重期和穩(wěn)定期使用，以獲得最佳療效。
在實(shí)踐中，根據(jù)患者東方合作腫瘤組（ECOG）PS評分的差異制定肺癌治療方案，可能會直接受到肺部并存病的影響。一些常見的病因和并存病[例如，大氣道病變、肺栓塞、特發(fā)性肺纖維化（IPF）和COPD急性加重期（AECOPD）]對PS評分有嚴(yán)重影響，如果不及時(shí)治療，可能嚴(yán)重影響治療決策甚至生存率（75）。Zhou等（76）提出，LC-COPD患者由于肺功能差和COPD引起的復(fù)雜并存病，可能不能接受最佳的抗腫瘤治療。在韓國進(jìn)行的一項(xiàng)真實(shí)世界的研究中（77），8014例 NSCLC患者中有113人患有肺栓塞（PE）；結(jié)果顯示，未接受常規(guī)抗凝治療的患者的死亡率是接受常規(guī)抗凝治療患者的4.1倍。
因此，對LCCOPD患者來說，控制和治療共存病或并發(fā)癥至關(guān)重要，而肺癌及其并存病分別代表治療決策“矛盾”的主要方面和次級方面。在大多數(shù)病例中，肺癌是主要的矛盾體; 然而，在疾病的特定階段，并存病也需要緊急處理，因此，主要矛盾和次要矛盾可以相互轉(zhuǎn)化。臨床上，任何時(shí)候都應(yīng)充分考慮這兩種情況。應(yīng)優(yōu)先考慮尖銳矛盾或者說主要矛盾，但也要考慮次要矛盾。“治療肺癌和COPD”策略可以打破惡性循環(huán)，最大限度地提高臨床獲益。
Zhou等在第1版重癥肺癌國際共識(78)中指出動態(tài)和精確的監(jiān)測可以及時(shí)識別那些可能從治療獲益的肺癌患者。大多數(shù)肺癌表現(xiàn)出高度異質(zhì)性，全身抗腫瘤治療后基因和/或腫瘤狀態(tài)可能會發(fā)生改變。因此，僅根據(jù)初始標(biāo)本中的病理結(jié)果和基因狀態(tài)進(jìn)行后續(xù)治療可能不合適（79，80）。Li等(81)發(fā)現(xiàn)相當(dāng)多的患者死于疾病進(jìn)展或獲得性藥物耐藥。因此，重要的是在整個(gè)治療過程中動態(tài)監(jiān)測腫瘤的病理類型和基因狀態(tài)，以便能夠及時(shí)調(diào)整藥物。同時(shí)，以循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)(82)和循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)監(jiān)測為指導(dǎo)的個(gè)體化治療具有顯著的臨床價(jià)值(83)。使用新一代測序(NGS)無創(chuàng)ctDNA分析能動態(tài)監(jiān)測腫瘤克隆進(jìn)化和揭示潛在的耐藥機(jī)制。 Xu等（84）證實(shí)血清外泌體miRNA可作為NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移液體活檢中的新生物標(biāo)志物。液體活檢具有侵入性低、重復(fù)性好的優(yōu)點(diǎn)；作為組織活檢的一種補(bǔ)充手段，它將使動態(tài)檢測成為可能，并更加全面（85-87）。
已發(fā)現(xiàn)肺癌的預(yù)后與COPD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(73)，因此需要重視COPD的進(jìn)展和分期。NLST研究表明，伴有肺功能改變的肺癌更具侵襲性(60)。因此，腫瘤治療期間應(yīng)該動態(tài)監(jiān)測肺功能的變化。在《慢性阻塞性肺疾病診斷和治療指南》(2021年修訂版)（36）中，F(xiàn)EV1/FVC比值為60-80%的患者應(yīng)在3個(gè)月后接受隨訪試驗(yàn)，以確定FEV1/FVC是否仍然低于70%;出院后12-16周應(yīng)進(jìn)行肺功能的隨訪研究。
因此，推薦在藥物治療期間對于呈進(jìn)行性疾病的LC-COPD患者應(yīng)盡可能頻繁地進(jìn)行病理活檢、基因檢測和免疫狀態(tài)檢測，以確定腫瘤的病理類型、基因突變和免疫狀態(tài)的變化，以便及時(shí)調(diào)整藥物治療。在治療前和藥物治療每2個(gè)療程后(至少每3個(gè)月一次)均應(yīng)進(jìn)行肺通氣評估。對于肺順應(yīng)性異常和嚴(yán)重不可逆性氣流阻塞的中重度COPD患者，在進(jìn)行肺通氣檢測期間也應(yīng)進(jìn)行肺彌散檢測。聯(lián)合進(jìn)行這兩種檢測將有助于合理調(diào)整COPD藥物。
(I) COPD穩(wěn)定期的藥物選擇。大量證據(jù)表明，在抗腫瘤治療基礎(chǔ)上的LC-COPD患者給予COPD常規(guī)治療能使患者在肺功能(88-91)、生活質(zhì)量(89，92)和術(shù)后并發(fā)癥(88，90，91)、OS(11，12)和PFS(11，92)方面獲益。一項(xiàng)研究顯示，對于肺癌合并COPD接受常規(guī)治療的患者與未合并COPD患者比較，其生存時(shí)間相似(12)。因此，無論肺癌的分期如何，一旦確診COPD后應(yīng)開始接受常規(guī)吸入治療。基于癥狀評分[或COPD評估測試(CAT)評分和/或改良醫(yī)學(xué)研究委員會(mMRC)評分]、急性加重的風(fēng)險(xiǎn)、肺功能和外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，可使用單支氣管擴(kuò)張劑、LABA LAMA或LABA LAMA ICS(36，93，94)。
COPD患者常有多種并存病，這增加了AECOPD的風(fēng)險(xiǎn)，而共存肺癌與其他并存病比較，其急性加重的風(fēng)險(xiǎn)升高。肺癌患者出現(xiàn)COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)比非肺癌患者高1.85倍(95)，提示LC-COPD患者可能需要更積極的初始治療(如LABA LAMA 或 LABA LAMA ICS)。共存COPD也導(dǎo)致肺癌預(yù)后更差(96)。我們從NETT試驗(yàn)中了解到，對極重度肺氣腫患者術(shù)前進(jìn)行任何藥物治療的最大預(yù)優(yōu)化可能使患者獲益:這可以被轉(zhuǎn)換為任何類型的肺癌治療，包括立體定向消融放療(SABR)或全身治療(97，98)。大型臨床研究顯示三聯(lián)療法(ICS LABA LAMA; 例如，布地奈德 格隆溴銨 福莫特羅和氟替卡 維蘭特羅 烏美溴銨)可顯著降低有急性加重高危COPD患者未來加重的風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率(99，100)，提示三聯(lián)吸入療法對LC-COPD患者有顯著的潛在獲益，盡管需要更多的證據(jù)。
(II) 吸入裝置的選擇。目前，COPD患者的吸入裝置可分為三種常見類型:壓力定量吸入器(pMDIs)，軟霧吸入器(SMIs)和干粉吸入器(DPIs)。吸入裝置的選擇應(yīng)個(gè)體化，考慮患者使用吸入裝置的能力、峰值吸入流速(PIFR)和口-手協(xié)調(diào)水平(101)。此外，還應(yīng)考慮幾個(gè)因素。首先，評估裝置中藥物的可用性和患者對裝置的滿意度。減少多種裝置類型的使用，避免在沒有適當(dāng)?shù)睦碛?、信息、培?xùn)和隨訪的情況下發(fā)生不必要的裝置更換。共同決策至關(guān)重要，應(yīng)考慮患者的認(rèn)知能力、靈活性和力量。如果患者不能使用某一特定裝置，應(yīng)考慮替代裝置。應(yīng)該考慮大小、便攜性和成本等因素，智能吸入器可能有助于依從性和吸入技術(shù)。最后，醫(yī)生應(yīng)該只開他們所熟悉的裝置。更多信息請?jiān)L問氣霧劑藥物管理改進(jìn)小組（ADMIT）的網(wǎng)站（www.inhalers4u.org）。
(III)藥物評估和調(diào)整。COPD的長期隨訪和“回顧-評估-調(diào)整”的管理過程也應(yīng)適用于LC-COPD患者。如果初始治療有效，則可維持原來的治療方案。否則，治療方案應(yīng)根據(jù)患者的需求進(jìn)行調(diào)整，這取決于不良反應(yīng)是否被定義為“呼吸困難沒有改善”還是“急性發(fā)作的發(fā)生率高”（36,93,94）。
COPD的非藥物治療包括:(I)避免有害因素暴露(36，102，103)，包括戒煙、避免生物燃料和煙霧暴露等。(II)患者培訓(xùn)(36，93，103)，包括COPD的基本知識、長期規(guī)律吸入藥物的依從性和方法的重要性、緩解呼吸困難的必要技能、到醫(yī)院的時(shí)機(jī)、呼吸康復(fù)知識、急性加重的管理等。(III)肺康復(fù)(36，93)。(IV)氧療和呼吸支持(103-105)。 (V)心理干預(yù)和姑息治療(36，103，106);(VI)營養(yǎng)支持(103，107)。(VII)疫苗:流感疫苗、肺炎球菌疫苗、無細(xì)胞百日咳(Tdap)疫苗;帶狀皰疹疫苗(50年以上)(93)。(VIII)及其他包括氣道干預(yù)和外科治療(36，93，103)。
當(dāng)LC-COPD患者出現(xiàn)呼吸道癥狀急性加重時(shí)，如呼吸困難、痰量增加和咳膿性痰時(shí)，應(yīng)首先進(jìn)行鑒別診斷，然后可考慮任何共存病，如腫瘤進(jìn)展、胸腔積液、氣道阻塞、(阻塞性)肺炎、肺栓塞、氣胸、心力衰竭和心律失常。排除上述病情后，可作出AECOPD的診斷并進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚怼?/p>
AECOPD的處理原則是消除易感因素，最小化急性加重的影響，防止再次急性加重的發(fā)生。根據(jù)AECOPD的嚴(yán)重程度和共存病(如肺癌)，可提供門診或住院治療。輕中度急性加重的患者可在門診給予支氣管擴(kuò)張劑、粘液溶解藥、糖皮質(zhì)激素和/或抗菌藥物治療; 重度急性加重的患者需住院治療，如果病情危及生命，則需盡快進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)。AECOPD住院患者應(yīng)給予呼吸支持，如氧療、無創(chuàng)性機(jī)械通氣、必要時(shí)給予有創(chuàng)性機(jī)械通氣，并監(jiān)測液體平衡和營養(yǎng)(36，93)。
如果能首選，則單獨(dú)使用吸入性短效β受體激動劑(SABAs;如沙丁胺醇和特布他林)或與短效毒蕈堿受體拮抗劑(SAMAs;如異丙托溴銨)聯(lián)合使用。在門診或家中可采用壓力定量吸入器或家庭霧化給予氣霧劑吸入治療，住院患者則可首先采用霧化器治療。需要機(jī)械通氣的患者可按照制造商的說明書，將霧化器與呼吸機(jī)相連，并進(jìn)行霧化治療。β2激動劑和抗膽堿能藥物治療12至24小時(shí)后，如果病情沒有好轉(zhuǎn)，可以謹(jǐn)慎考慮聯(lián)合使用茶堿，并監(jiān)測其不良反應(yīng)。 當(dāng)病情穩(wěn)定時(shí)，可恢復(fù)用長效支氣管擴(kuò)張劑或聯(lián)合ICS維持性吸入治療(36，93)。
抗菌治療AECOPD的適應(yīng)癥如下:(I)有全部3種主要癥狀，即呼吸困難加重、痰量增加和咳膿性痰(所謂的Anthonisen 1型急性加重);(II)咳膿性痰和另一個(gè)主要癥狀(Anthonisen2型急性加重);(III)需要有創(chuàng)或無創(chuàng)機(jī)械通氣(36，108)。抗菌治療持續(xù)5～7天(36)。如果療效不佳，應(yīng)考慮以下可能因素: (I)抗菌方案是否覆蓋潛在的病原體; (II)是否存在影響感染控制的因素，如粘液清除障礙; (III)是否反復(fù)檢測過耐藥細(xì)菌或特殊病原體感染的病因;（IV）根據(jù)腫瘤狀態(tài)、抗腫瘤治療、糖皮質(zhì)激素治療、其他免疫相關(guān)因素或其他特殊病原體感染的影響，是否存在未控制的共存病和并發(fā)癥（36），尤其是與癌癥相關(guān)的因素。
在中重度AECOPD患者中，全身性皮質(zhì)類固醇可改善FEV1和氧合狀態(tài)，縮短恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間，推薦藥物和劑量為潑尼松龍40mg/d共5天，全身性糖皮質(zhì)激素也可用氣霧吸入激素替代或部分替代(94)。值得注意的是，據(jù)報(bào)道，ICIs期間的高劑量全身皮質(zhì)類固醇或ICIs啟用期的皮質(zhì)類固醇與客觀有效率（ORR）、PFS和OS的顯著降低相關(guān)。因此，應(yīng)避免在ICIs啟用階段使用高劑量皮質(zhì)類固醇或全身皮質(zhì)類固醇。
在存在低氧血癥時(shí)，可采用控制性氧療或高流量鼻插管(HFNC)氧療，所需要的外周血氧飽和度(SpO2)為88–92%(伴高碳酸血癥)或>92%(不伴高碳酸血癥)。當(dāng)AECOPD合并II型呼吸衰竭時(shí)，無創(chuàng)性機(jī)械通氣可能是呼吸支持的首選方式(109)。如果呼吸衰竭繼續(xù)惡化，如意識改變和/或危及生命的酸堿失衡，盡管進(jìn)行了積極的藥物治療和無創(chuàng)通氣，則必須進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣。根據(jù)腫瘤分期、疾病可能性改善、患者及其家屬的意愿以及當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療條件，應(yīng)該充分考慮是否進(jìn)行機(jī)械通氣。機(jī)械通氣時(shí)的模式選擇和參數(shù)設(shè)置應(yīng)考慮與肺癌有關(guān)的因素，如胸腔積液、氣道阻塞、肺不張和肺葉切除。
在肺癌治療期間，某些抗腫瘤藥物可影響心臟復(fù)極化并誘導(dǎo)QT間期延長，而另一些抗腫瘤藥物具有心臟毒性;此外，其他COPD藥物也可能導(dǎo)致QT間期延長。因此，同時(shí)使用這些藥物可以增加致命性尖端扭轉(zhuǎn)室性心動過速(TdPs)的風(fēng)險(xiǎn)。 當(dāng)需要同時(shí)使用時(shí)，還需心電圖(ECG)和血電解質(zhì)嚴(yán)密監(jiān)測。 此外，某些COPD藥物與抗腫瘤藥物同時(shí)使用會增加化療藥物的毒性，因此應(yīng)該避免或謹(jǐn)慎使用。這些藥物如下描述。
(I) 能導(dǎo)致QT間期延長的藥物:(i)COPD藥物:支氣管擴(kuò)張劑，包括β-腎上腺素能受體(甚至選擇性β2受體激動劑也與這一風(fēng)險(xiǎn)相關(guān))和抗菌藥物，包括大環(huán)內(nèi)酯類、奎諾酮類、伏立康唑、泊沙康唑等。(ii)肺癌藥物:化療藥物，包括培美曲塞、紅霉素、阿霉素等。小分子激酶抑制劑，包括安洛替尼、奧希替尼等。單克隆抗體，包括納武單抗、帕博利珠單抗等。以及止吐藥，包括格拉司瓊、多拉司瓊、昂丹司瓊等。
(II) 增加抗腫瘤藥物毒性的藥物:(i)伏立康唑，增加阿霉素(聯(lián)合應(yīng)用可延長QT間期)、多西他賽(增加骨髓抑制、發(fā)熱和腹瀉的風(fēng)險(xiǎn))、長春新堿(增加血藥濃度，導(dǎo)致神經(jīng)毒性和其他嚴(yán)重不良反應(yīng))、以及西羅替尼(增加其血藥濃度)等的毒性。（ii）伊曲康唑，其增加了厄洛替尼的毒性[最大濃度（Cmax）↑↑，曲線下面積（AUC）↑]，吉非替尼（Cmax↑，AUC↑）和伊立替康（伊立替肯及其代謝物的血漿濃度會增加，水平未知；患者在伊曲康唑治療期間和治療后2周不得接受伊立替康治療）。
(I) 推薦IB-IIIA期肺癌患者PS評分為0–1且COPD控制良好(GOLD COPD A組)，術(shù)后接受以鉑類為基礎(chǔ)方案的輔助化療(113-115) 。(II)II-IIIA期肺癌患者，PS評分≥2或COPD控制不佳(GOLD COPD B、C和D組)，一旦患者能耐受化療(115)，推薦給予以鉑類為基礎(chǔ)的雙重藥物輔助化療(115)。
對于PS評分0-1且COPD控制良好(GOLD COPD組A)的患者，推薦使用含鉑類的兩種藥物聯(lián)合化療方案，其療效顯著優(yōu)于長春瑞濱和吉西他濱單藥治療，毒性發(fā)生率和毒性相關(guān)死亡率僅略有增加(117，118)。在以鉑類為基礎(chǔ)的抗癌藥物中，卡鉑(119)、順鉑和樂鉑(120)是合適的選擇。與單藥化療比較，以順鉑為基礎(chǔ)的雙藥化療的患者生存期沒有顯著延長，并且副作用的發(fā)生率很高，因此不推薦前者作為標(biāo)準(zhǔn)的一線治療。可與鉑類聯(lián)合使用的藥物主要包括培美曲塞(121)、紫杉醇(122，123)，吉西他濱(124，125)，或多西他賽(126)，其中培美曲塞加上鉑類雙重化療具有較高的安全性(127，128)。含鉑類雙藥化療的療效與不含鉑類的雙藥化療相似，但具有較高的安全性。因此，推薦卡鉑聯(lián)合培美曲塞雙藥化療方案用于該人群。不含鉑類的雙藥化療方案，包括吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱（123）和吉西他賓聯(lián)合多西他賽（122，124），可考慮用于鉑類禁忌或因某種原因必須極其謹(jǐn)慎使用的患者。
對于PS評分為2或COPD控制不佳的患者（GOLD COPD B組），在耐受時(shí)可以選擇卡鉑聯(lián)合培美曲塞（1291，130）。對不能耐受副作用如嚴(yán)重貧血和粒細(xì)胞減少的患者推薦單藥化療。與支持治療相比，單藥化療可延長生存期，提高生活質(zhì)量。目前可用的藥物包括培美曲塞、紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱和多西他賽(131)。
不推薦PS評分為3-4且COPD狀態(tài)控制非常差的患者（GOLD COPD E組）接受細(xì)胞毒性化療。推薦進(jìn)行癥狀治療或參與相關(guān)臨床試驗(yàn)。
在維持化療方案方面，如果患者在一線化療4-6個(gè)周期后達(dá)到疾病控制[完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和穩(wěn)定疾病（SD）]，并且PS評分和化療耐受性良好，則可以應(yīng)用維持治療。培美曲塞可用于維持治療(127，132-134)。
推薦含有鉑類的雙重藥物化療方案用于PS評分為0–1和COPD控制良好的患者(GOLD COPD A組)，其療效顯著優(yōu)于長春瑞濱和吉西他濱單藥治療，僅毒性發(fā)生率和毒性相關(guān)死亡率略微增加(117—1119)。在以鉑類為基礎(chǔ)的抗癌藥物中，順鉑、卡鉑(120)、樂鉑(135)和奈達(dá)鉑(136)較為合適。與含有順鉑的雙藥化療相比，含有卡鉑或奈達(dá)鉑的雙藥化療能顯著延長鱗狀細(xì)胞癌患者的生存期，且毒性發(fā)生率顯著降低。因此，推薦含卡鉑或奈達(dá)鉑的雙藥化療作為該人群的標(biāo)準(zhǔn)一線治療(121，136，137)。與鉑類藥物聯(lián)合使用的藥物主要包括紫杉醇(122，123)，吉西他濱(124，125)，多西他賽(126)，紫杉醇脂質(zhì)體或白蛋白結(jié)合的紫杉醇(ABP)(132)，其中含有ABP的化療方案與治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率較低相關(guān)(138)。因此，推薦卡鉑聯(lián)合ABP雙藥物化療方案。含鉑類雙藥化療的療效與不含鉑類的雙藥化療相似，但具有較高的安全性(129)。因此，非鉑類雙藥化療方案，包括吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱（124）和吉西他賓聯(lián)合多西他賽（127），可考慮用于鉑類禁忌或必須極其謹(jǐn)慎使用的患者。
對于PS評分為2或控制不佳的COPD患者(GOLD COPD B組)，在耐受時(shí)可選擇卡鉑聯(lián)合紫杉醇(129，130)。對于不能耐受嚴(yán)重貧血或粒細(xì)胞減少副作用的患者，推薦使用單藥化療。與支持治療比較，單藥化療可延長生存期，改善生活質(zhì)量。目前可用的藥物包括吉西他濱、長春瑞濱、紫杉醇和多西他賽(131)。
患者PS評分為3-4， COPD病情控制非常差(GOLD COPD E組)，不推薦接受細(xì)胞毒性化療。推薦給予癥狀治療或參與相關(guān)臨床試驗(yàn)。
就維持化療而言，如果患者在一線化療4-6個(gè)周期后達(dá)到疾病控制（CR、PR和SD），PS評分和化療耐受性良好，則可以應(yīng)用維持治療。維持治療可以使用吉西他濱（133，139）或多西他賽。
(I)以下描述了局限期小細(xì)胞肺癌(LSSCLC)合并COPD患者的治療方案。
對于PS評分為0-2和COPD控制良好的患者(GOLD COPD A組)，同步化療聯(lián)合放療是標(biāo)準(zhǔn)治療，推薦的化療方案是依托泊苷 順鉑或胸部放療(140，141)。
對于PS評分為3-4的患者(由SCLC引起而不是COPD引起)和COPD控制良好(GOLD COPD A組)，在充分考慮所有相關(guān)因素后，應(yīng)仔細(xì)選擇個(gè)體化化療方案(如單藥化療方案或減量聯(lián)合化療方案)。如果治療后PS評分下降到2分或更低，可考慮聯(lián)合放療(131)。
在PS評分3-4的患者(SCLC引起)和COPD病情控制較差(GOLD COPD B組和E組)中，不建議他們接受細(xì)胞毒性化療。推薦癥狀治療或參與相關(guān)臨床試驗(yàn)。
(II)以下描述了廣泛期SCLC(ES-SCLC)合并COPD患者的治療方案。
對于PS評分為0-2和COPD控制良好的患者(GOLD COPD A組)，推薦依托泊苷 順鉑聯(lián)合阿替珠單抗或達(dá)伐單抗。程序性死亡配體1(PD-L1)低表達(dá)的患者也可以從這個(gè)方案中獲益(142-144)。
對于PS評分為3-4的患者(由SCLC引起而不是COPD引起)和COPD控制良好(GOLD COPD A組)，推薦使用含鉑類的雙重藥物化療方案。推薦的鉑類藥物包括順鉑(145)、卡鉑(146)和樂鉑(147)。與鉑類藥物聯(lián)合使用的藥物主要包括依托泊苷(145)和伊立替康(148)。
不推薦PS評分為3-4的患者(SCLC所致)和COPD病情控制較差(GOLD COPD B組和E組)接受細(xì)胞毒性化療。推薦癥狀治療或參與相關(guān)臨床試驗(yàn)。
沒有證據(jù)表明ICS、LABA、LAMA或酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)之間存在相互作用，也沒有證據(jù)表明TKIs誘導(dǎo)了AECOPD。
Zhou等(78)研究了晚期LC-COPD和PS評分>2的驅(qū)動基因陰性患者化療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，并報(bào)道在重癥肺癌指南中，使用EGFRTKIs和ALK-TKIs可以延長這些患者的生存期，并且具有良好的耐受性。因此，靶向治療對重度COPD患者是可行的;但是，如果發(fā)生AECOPD，患者需要接受氣管內(nèi)插管和重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)治療，抗癌治療的應(yīng)用也應(yīng)該考慮預(yù)期預(yù)后和家庭的意愿。
因此，推薦應(yīng)努力檢測表皮生長因子受體(EGFR)突變、間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合、ROS原癌基因1、受體酪氨酸激酶(ROS1)融合、Kirsten大鼠肉瘤(KRAS)、B型Raf激酶(BRAF)、神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶(NTRK)1/2/3、間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化(MET)外顯子14突變、在IB-IV期NSCLC并發(fā)COPD患者活檢組織或手術(shù)標(biāo)本中轉(zhuǎn)染期間重組(RET)。可根據(jù)驅(qū)動基因分型的結(jié)果進(jìn)行靶向治療。如果無法得到組織樣本，推薦進(jìn)行ctDNA驅(qū)動基因分析，盡管假陰性可能是一個(gè)問題。根據(jù)驅(qū)動基因指導(dǎo)的靶向治療(特異性藥物選擇見表1)，COPD患者同時(shí)接受治療。
LC-COPD患者對靶向治療產(chǎn)生耐藥性后，根據(jù)患者是否有癥狀和進(jìn)展范圍，決定是否再次進(jìn)行活檢，以評估耐藥性的機(jī)制。隨訪治療根據(jù)一線治療和耐藥機(jī)制選擇(特異性藥物選擇見表2，3)。決定施行穿刺活檢時(shí)，應(yīng)評估患者是否能耐受有創(chuàng)性手術(shù)。在無法得到組織標(biāo)本的情況下使用ctDNA作為一種替代方法。如果病人患有AECOPD，應(yīng)首先治療AECOPD，對危重病例應(yīng)行機(jī)械通氣，應(yīng)暫停對腫瘤的耐藥診斷和治療，直到AECOPD恢復(fù)穩(wěn)定。
在LC-COPD治療前應(yīng)積極篩查TKI間質(zhì)性肺病(TKIILD)的風(fēng)險(xiǎn)因素。嚴(yán)重潛在的ILD是TKI-ILD的高風(fēng)險(xiǎn)因素，在此類患者中，應(yīng)謹(jǐn)慎恰當(dāng)使用TKIs。在給藥期間，必須密切監(jiān)測TKI-ILD可能發(fā)生的情況。
(I) TKI誘導(dǎo)的ILDs的發(fā)生率無顯著差異。對LC-COPD患者的靶向治療藥物選擇也應(yīng)基于肺癌治療的原則。然而，必須在藥物治療前確定相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，并且必須密切監(jiān)測藥物相關(guān)性肺損傷的潛在發(fā)生。
研究表明吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼引起間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率無顯著差異，并且沒有報(bào)道顯示第3代EGFR-TKI比第1代和第2代EGFR-TKIs有較高的ILD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。基于報(bào)告數(shù)據(jù)，吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼引起的ILD的發(fā)生率約為1~2%。ADAURA和FLAURA研究(150，151)報(bào)道奧希替尼相關(guān)性ILD的發(fā)生率分別為3%和4%。既往接受過EGFRTKI治療的患者在奧西替尼再次給藥后發(fā)生ILD的概率似乎更高（152）。對于ALK/ROS1融合陽性NSLC接受靶向治療的患者，給予克唑替尼、布加替尼、阿來替尼和色瑞替尼治療后，分別有2.68%、4.11%、1.62%和1.62%的患者發(fā)生肺炎；然而據(jù)報(bào)道，多個(gè)ALK-TKIs引起的肺炎發(fā)生率沒有顯著性差異(153)?？傊?，對LC-COPD患者的靶向治療藥物選擇仍應(yīng)以肺癌治療原則為基礎(chǔ)。然而，COPD增加了TKI相關(guān)ILD的風(fēng)險(xiǎn)?；颊哂捎谥囟菴OPD和PS評分≥2更有可能發(fā)展為藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺炎(154)。因此，在開始用藥前必須考慮相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，并且在用藥期間必須密切監(jiān)測藥物相關(guān)的肺損傷發(fā)生。
(II)必須在給藥前進(jìn)行識別和篩查TKI誘導(dǎo)的ILD風(fēng)險(xiǎn)因素，在有重度ILD的LC-COPD患者中，應(yīng)謹(jǐn)慎使用TKIs。
COPD、PS評分≥2、男性、年齡>60歲、吸煙史、既往存在ILD、肺部感染、1年內(nèi)腫瘤治療史、放療或化療史、以及聯(lián)合或序貫免疫療法是TKI誘導(dǎo)的ILD的危險(xiǎn)因素(155-158)。推薦在開始用藥前進(jìn)行常規(guī)的血液檢測、血液生物化學(xué)、胸部CT和肺功能檢測，尤其注意肺功能指標(biāo)[主要是FEV 1、FVC和一氧化碳彌散量(DLCO)]、感染指標(biāo)[如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和比例、降鈣素原(PCT)]以及炎癥指標(biāo)(如白細(xì)胞介素6(IL-6)]。在患有重度潛在ILD的LC-COPD患者中，應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體情況和意愿考慮TKI治療（159）。
(III)應(yīng)密切觀察任何新發(fā)或加重的呼吸道癥狀，并動態(tài)評估PS評分。與接受傳統(tǒng)腫瘤治療的患者相比，這些患者應(yīng)更頻繁地進(jìn)行胸部CT、常規(guī)血液檢測、血生化、肺功能檢查以及所有其他必要的檢測，并且應(yīng)密切監(jiān)測TKI誘發(fā)的ILD發(fā)生和進(jìn)展。
對于有高危因素的患者，在藥物治療期間應(yīng)該比常規(guī)抗腫瘤治療更仔細(xì)地評估其獲益和風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)動態(tài)評估PS評分。應(yīng)密切觀察任何臨床癥狀的發(fā)生或加重，如胸悶和氣短，并監(jiān)測血清炎性標(biāo)志物、感染指標(biāo)、高分辨率CT和肺功能?；颊咴陂_始抗腫瘤治療后24天至3個(gè)月發(fā)生TKI不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)很高(160，161)。在藥物治療期間，如果出現(xiàn)新發(fā)的咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難和低氧血癥或已有呼吸道癥狀加重并伴有肺部陰影，應(yīng)疑似靶向治療誘發(fā)的肺炎。在接受靶向治療聯(lián)合放療的患者中，應(yīng)通過回顧以前的放療時(shí)間、放療劑量、照射野和邊界來排除放射性肺炎的可能性。對能耐受支氣管鏡檢查的患者，可收集支氣管肺泡灌洗液(BALF)并送去行宏基因（NGS）檢測、微生物涂片、微生物培養(yǎng)、含鐵血黃素巨噬細(xì)胞的定量分析、總細(xì)胞和分類細(xì)胞計(jì)數(shù)分析、刷狀細(xì)胞學(xué)檢查和支氣管鏡活檢以排除感染、肺泡出血和腫瘤進(jìn)展(162)。應(yīng)在在潛在性心臟病的患者中識別心源性肺水腫。此外，血清中Krebs von den Lungen 6(KL-6)的改變對EGFR-TKI誘導(dǎo)的致死性ILD(163)有一定的預(yù)測價(jià)值。
(IV)對于確診或高度疑似的藥物誘導(dǎo)性ILD患者，應(yīng)停止TKI治療，并開始治療藥物誘導(dǎo)性ILD。治療通常以糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)，其劑量可以根據(jù)ILD的嚴(yán)重程度進(jìn)行調(diào)整?？筛鶕?jù)氧合水平提供不同類型的呼吸支持。
對于確診或高度疑似TKI誘導(dǎo)性ILD患者，應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度考慮停用TKI。
TKI誘導(dǎo)的ILD根據(jù)不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）v.4.0進(jìn)行分級，分級方式如下：1級（G1）=無癥狀；G2=有癥狀且影響日常生活的工具性活動；G3=嚴(yán)重癥狀，自我護(hù)理能力受限，需要氧氣治療；G4=危及生命的呼吸衰竭需要急診氣管插管或氣管切開；G5＝死亡。TKI誘導(dǎo)的ILD沒有影像學(xué)分類，但可以參考美國臨床協(xié)會的免疫相關(guān)不良事件肺部不良反應(yīng)分類:G1:局限于單肺葉或<25%的肺實(shí)質(zhì);G2:累及超過一個(gè)肺葉或25-50%的肺實(shí)質(zhì);G3:累及所有肺葉或50%的肺實(shí)質(zhì);G4:危及生命的呼吸衰竭需要急診氣管插管或氣管切開(164，165)。對于無臨床癥狀的患者(G1)，盡管需要密切監(jiān)護(hù)，但無需停止用藥;對G2 ILD及以上患者，應(yīng)立即停止用藥，ILD應(yīng)予治療(表4)。
ADL，日常生活活動;TKI-ILD，酪氨酸激酶抑制劑-間質(zhì)性肺病
盡管糖皮質(zhì)激素可減輕肺部炎癥、延緩EGFR-TKI相關(guān)性ILD的進(jìn)展，但關(guān)于TKI誘導(dǎo)的ILD的特異性治療尚無共識(166)。
根據(jù)抗癌藥物誘導(dǎo)間質(zhì)性肺病診斷和治療中國專家共識，針對G2 TKI誘導(dǎo)的ILD，潑尼松龍的初始劑量為0.5–1 mg/kg/d，維持2–4周，然后在癥狀和體征消失后緩慢減量，總治療時(shí)間至少6周。對于G3 TKI誘導(dǎo)的ILD，潑尼松龍的初始劑量為1–2 mg/kg/d，在癥狀和體征消失后應(yīng)維持，然后逐漸減少，總治療時(shí)間至少應(yīng)為8周。對于G4 TKI誘導(dǎo)的ILD，甲基強(qiáng)的松龍沖擊療法500-1000 mg/天，應(yīng)用3天，此后劑量減至1-2 mg/kg/天; 維持 2-4周，然后在癥狀和體征消失后緩慢減量(164)，總治療時(shí)間至少8-10周。激素相關(guān)的副作用包括感染、胃腸道出血、電解質(zhì)失衡和骨質(zhì)疏松，應(yīng)盡可能預(yù)防，并進(jìn)行其他治療對于影像學(xué)表現(xiàn)為纖維化的患者，可以在急性期后考慮抗纖維化治療，可選擇吡非尼酮和尼達(dá)尼布。因呼吸道癥狀導(dǎo)致活動受限而使氧飽和度低于89%的靜息低氧血癥患者應(yīng)接受氧療(167)。共存感染應(yīng)得到適當(dāng)治療，不應(yīng)忽視癥狀支持治療。對嚴(yán)重低氧血癥和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的危重患者，在仔細(xì)權(quán)衡其獲益和風(fēng)險(xiǎn)后，應(yīng)考慮機(jī)械通氣，包括考慮肺癌和其他肺部疾病的預(yù)后。
對于驅(qū)動基因陰性的患者，如果化療耐受，可以考慮貝伐單抗聯(lián)合化療。 研究表明，與單純化療相比，貝伐單抗聯(lián)合化療可提高老年患者的PFS和ORR(168-170)。
對于有驅(qū)動基因陽性的患者，貝伐單抗聯(lián)合小分子TKI可使老年患者PFS獲益。與75歲以下患者比較，年齡≥75歲的患者從埃羅替尼治療聯(lián)合貝伐單抗獲益更多(171，172);然而，未觀察到OS顯著獲益。一項(xiàng)回顧性研究表明，與單用帕博利珠單抗相比，帕博利珠單抗聯(lián)合安羅替尼可增加既往治療失敗的NSCLC和EGFR突變患者的PFS和OS。老年和非老年患者之間的PFS和/或OS也沒有顯著差異(173)。
單用安羅替尼可作為三線治療選擇(174)。
一項(xiàng)III期臨床研究的亞組數(shù)據(jù)表明，與單純化療相比，重組人內(nèi)皮抑素(恩度)聯(lián)合化療在晚期鱗狀細(xì)胞癌老年患者中顯示出顯著的獲益(175)。
單用安羅替尼可用于第三線治療。一項(xiàng)安慰劑-對照、隨機(jī)、雙盲、多中心III期臨床試驗(yàn)表明，老年晚期鱗狀細(xì)胞癌患者接受安羅替尼治療可使OS獲益(與對照組比較)(176)。
許多研究表明老年ES-SCLC患者可從基于安羅替尼的聯(lián)合治療中獲益(177，178)。值得注意的是，LC-COPD患者在接受抗血管生成藥物治療后，發(fā)生AEs的風(fēng)險(xiǎn)較高。例如，COPD與炎性細(xì)胞因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷增加有關(guān)，這可以增加靜脈血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)(179)。此外，COPD患者易患心血管和腦血管疾病(如高血壓)的原因是多種因素，包括肺通氣功能障礙、肺血管內(nèi)皮功能障礙和呼吸道炎癥(180)。LC-COPD增加了抗血管生成藥物相關(guān)不良事件的可能性。因此，應(yīng)該動態(tài)監(jiān)測正在使用抗血管生成藥物的LC-COPD患者血壓，并且應(yīng)特別注意其尿蛋白含量。為了治療出血和血栓形成，在使用抗血管生成藥物前必須排除高?；颊?，并且在藥物使用期間應(yīng)動態(tài)監(jiān)測出血和血栓形成的分級。
肺癌的治療進(jìn)入了免疫治療的新時(shí)代。越來越多的研究表明，在大多數(shù)驅(qū)動基因陰性的NSCLC患者和廣泛性SCLC患者中，ICIs能控制疾病并延長生存期。肺癌和COPD有共同的病理生理基礎(chǔ)，包括易感基因、免疫異常、慢性炎性損傷和氧化應(yīng)激(51,181-183)。免疫微環(huán)境的失衡是COPD慢性炎癥導(dǎo)致細(xì)胞因子持續(xù)產(chǎn)生的結(jié)果。此外，TGF-β1信號傳導(dǎo)還誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）中PD-L1的表達(dá)，導(dǎo)致T細(xì)胞免疫失衡和免疫逃逸（184-186），這為合并癥患者接受免疫治療提供了基礎(chǔ)。
回顧性臨床研究證實(shí)LC-COPD患者免疫治療的臨床療效優(yōu)于單純肺癌患者，對于NSCLC患者免疫治療后改善預(yù)后，COPD是一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因素。一項(xiàng)匯總9項(xiàng)研究的報(bào)告表明，合并COPD的肺癌患者可能比未合并COPD的肺癌患者有更多獲益，具有更好的PFS、OS和ORR（187）。有3項(xiàng)研究報(bào)道接受 ICI 治療的COPD 和 NSCLC 患者獲得較長的PFS (76，188，189)。分層分析顯示，吸煙者或既往吸煙者的PFS優(yōu)于非吸煙者（P=0.0359），對既往吸煙者的進(jìn)一步分層分析表明，COPD患者的PFS（P=0.0491）和OS（359對146天；P=0.0350）均優(yōu)于非COPD患者（188）。Biton等（189）發(fā)現(xiàn)，普通人群每年煙草暴露與PFS和OS改善相關(guān)。對共存COPD患者的亞組分析顯示，高煙霧暴露亞組的PFS和OS也優(yōu)于低煙霧暴露亞組。一項(xiàng)有關(guān)帕博利珠單抗治療作用的研究報(bào)道，NSCLC 和 COPD晚期患者的PFS、OS和ORR顯著優(yōu)于不合并COPD患者(190)。
關(guān)于COPD氣流受限的嚴(yán)重程度與免疫療法的療效之間的相關(guān)性，目前尚無共識。Biton等未發(fā)現(xiàn)COPD分級對免疫治療療效的影響(P=0.8)。然而，Zhou 等(76)發(fā)現(xiàn)，NSCLC合并中重度COPD患者的PFS長于未合并COPD的患者。Shin等報(bào)道，NSCLC合并輕度COPD患者的PFS延長。
除獲益外，免疫治療還可能引起免疫相關(guān)AEs (191)。兩項(xiàng)關(guān)于LC-COPD患者使用ICIs后肺功能變化的前瞻性研究（192193）一致表明，NSCLC的新輔助免疫治療不會使肺功能惡化；相反，治療后FEV1、FVC%和DLCO得到改善。 檢查點(diǎn)抑制劑肺炎(CIP)是一種ICI相關(guān)性肺損傷，具有多種臨床和影像表現(xiàn)，是導(dǎo)致ICI相關(guān)性死亡的嚴(yán)重不良反應(yīng)。在一項(xiàng)回顧性研究中，年齡≥70歲、吸煙史、基礎(chǔ)肺功能下降、肺癌和肺放療史等因素與CIP的發(fā)展相關(guān)(194)。一項(xiàng)臨床研究的分層分析顯示，與未合并COPD的患者比較，接受ICIs治療后的LC-COPD患者CIP發(fā)病率較高(195)。因此，LC-COPD患者在治療期間應(yīng)定期進(jìn)行肺部CT、肺功能檢查、SpO2和細(xì)胞因子監(jiān)測。對于合并GOLD 3～4級COPD的肺癌患者，上述檢查特別重要。即使臨床癥狀沒有明顯變化，推薦每兩個(gè)周期進(jìn)行上述檢查，以達(dá)到早期CIP的早期檢測和干預(yù)，防止CIP成為嚴(yán)重的AE(SAE)。
ICIs可刺激淋巴細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。一些研究評估了ICIs的作用(196)，數(shù)據(jù)表明，與化療相比，ICIs可改善LC-COPD患者的OS。Vokes等(197)發(fā)現(xiàn)，在LC-COPD患者中，免疫治療組的5年生存率為16%，高于化療組(5%)。基于目前的初步結(jié)論， LC-COPD患者免疫治療效果良好， 該人群的免疫治療適應(yīng)癥并不局限于并存病。
沒有足夠的證據(jù)支持急性中重度COPD急性加重所致的急性呼吸功能障礙或PS評分≥3的患者能從免疫治療中獲益。應(yīng)遵循肺癌全身藥物治療和COPD治療的共同原則，即優(yōu)先處理急性和危重的COPD相關(guān)疾病，在PS評分提高到≤2后，可酌情進(jìn)行癌癥免疫治療。
回顧性研究表明，肺癌并COPD患者的CIP發(fā)病率高于不合并COPD肺癌患者(198，199)。在隨機(jī)對照試驗(yàn)中，免疫治療聯(lián)合放療組、PD-L1抑制劑聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTL-4)抑制劑(雙重免疫療法)組和免疫療法聯(lián)合抗血管治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于單一免疫治療組(200-203)。對于GOLD 3–4級COPD患者，尤其PD-L1表達(dá)陽性或強(qiáng)陽性的患者，可考慮限制單一免疫治療方案以降低嚴(yán)重不良反應(yīng)(如CIP)的風(fēng)險(xiǎn)。免疫治療加胸部放療或序貫放療與肺損傷風(fēng)險(xiǎn)顯著增加有關(guān)，因此在肺儲備不足的LC-COPD患者中應(yīng)特別小心使用。
在一項(xiàng)臨床研究(204)中發(fā)現(xiàn)，吸入性皮質(zhì)類固醇激素（ICS）有利于改善肺功能。在早期疾病患者中，ICS提高手術(shù)耐受性和減少術(shù)后并發(fā)癥;在非手術(shù)患者中，其可以改善生活質(zhì)量而不干擾免疫治療的療效。一項(xiàng)關(guān)于全身性糖皮質(zhì)激素對肺癌患者免疫療法療效影響的研究表明，與接受0 ～ <10 mg潑尼松的患者比較，基線使用潑尼松(10 mg)減弱了PD-L1和程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)抑制劑的療效，導(dǎo)致較低的ORR、PFS和OS (205)。因此，在COPD治療中必須考慮使用糖皮質(zhì)激素的標(biāo)準(zhǔn)化；對于計(jì)劃接受免疫治療的患者，一旦COPD穩(wěn)定，可以適當(dāng)調(diào)整全身糖皮質(zhì)激素的劑量或停止使用。
肺癌合并阻塞性肺炎或COPD合并感染的患者需要抗菌治療。然而，一項(xiàng)前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)，在接受PD-L1/PD-1抑制劑治療的晚期腫瘤患者中，無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，在ICI治療前30天使用抗生素組其OS顯著低于在免疫治療期間同時(shí)接受抗生素治療組（206）。因此，必須以標(biāo)準(zhǔn)化的方式使用抗生素，以避免因標(biāo)簽外藥物使用和/或不合理的劑量和時(shí)間過程而導(dǎo)致免疫治療效果不佳。
對于合并COPD的早期肺癌患者，由于肺功能和其他器官功能而不能耐受手術(shù)或根治性放療的患者可行放射性粒子植入術(shù)。對于合并慢性阻塞性肺病的早期肺癌患者，由于肺功能和其他器官功能而不能耐受手術(shù)或根治性放療的患者可行放射性顆粒植入術(shù)。2002年CT引導(dǎo)放射性粒子植入術(shù)的引入，極大地提高了粒子植入治療肺癌的精確性。對于不能接受根治性治療的患者，CT引導(dǎo)的技術(shù)引入了放射性粒子植入，其安全性比一線化療更高，局部控制率和一年生存率也更高。一項(xiàng)對167例早期肺癌(Ib期)患者進(jìn)行肺葉切除聯(lián)合粒子植入術(shù)的比較研究表明，肺葉切除患者術(shù)前肺功能明顯下降，但1年左右的復(fù)發(fā)率和4年死亡率不差于肺葉切除，這是治療早期肺癌合并COPD的有價(jià)值的方法(207)。對于粒子植入的操作方法，新技術(shù)如3D打印模板和機(jī)器人技術(shù)也被研究和應(yīng)用。目前尚無明確的LC-COPD患者適應(yīng)證，NSCLC的放射性粒子植入的適應(yīng)證如下: (I)由于心肺功能障礙和/或老年原因不能手術(shù);（II）手術(shù)或外部放射治療后或患者拒絕手術(shù)和外部放射治療而至腫瘤復(fù)發(fā)；（III）手術(shù)、放療或化療后的殘留腫瘤或腫瘤進(jìn)展；(IV)腫瘤邊界不能用熱消融或手術(shù)治療來確定;(V)患者的一般情況[Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分>60分]，預(yù)期生存期>6個(gè)月，腫瘤直徑≤7 cm (208)。
對合并COPD的早期肺癌患者不耐受或接受根治性手術(shù)或放療，可用射頻消融術(shù)(RFA)、微波消融術(shù)(MWA)、光動力療法、冷凍消融術(shù)(CRYO)等治療。消融技術(shù)具有微創(chuàng)、有效、可重復(fù)等特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)。
2000年，RFA首次報(bào)道用于肺腫瘤治療(209)。2007年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)RFA用于肺部腫瘤治療。自從2009年以來， NCCN和中國原發(fā)性肺癌治療實(shí)踐規(guī)范NSCLC指南推薦RFA可用于治療不能耐受手術(shù)的早期肺癌患者。Simon等的一項(xiàng)研究報(bào)道病變直徑小于3cm的I期NSCLC患者1、2、5年生存率分別為78%，57%和27%(210)。
MWA是肺部腫瘤熱消融的另一種常用方法。與RFA不同，MWA不需要基礎(chǔ)訓(xùn)練，微波探頭上放置的單獨(dú)熱電偶可以測量腫瘤內(nèi)部的溫度。理論上，與RFA相比，MWA對腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的熱凝固作用，并且更有效，消融面積更大，所需時(shí)間更少。國家癌癥數(shù)據(jù)庫研究(211)顯示，在1、2、3、5年時(shí)，熱消融治療組的OS分別為85%、65.2%、47.8%和24.6%，而SBRT組的OS分別為86.3%、64.5%、45.9%和26.1%。兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。
也有報(bào)道CRYO用于早期肺癌的根治。 一項(xiàng)回顧性研究(212)顯示45例不能手術(shù)的I期NSCLC患者在CRYO治療后其5年無病生存率為87.9%，局部復(fù)發(fā)率為36.2%。 另一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道，25例I期NSCLC患者接受CRYO治療后，其1年和3年OS分別為100%和63%，術(shù)后1年和3年局部控制率分別為71%和37%。CRYO在早期肺癌中的應(yīng)用缺乏高證據(jù)水平的證明性證據(jù)，在局部控制率分析方面其療效不如熱消融技術(shù)，不推薦作為首選的根治性干預(yù)治療。
對于不能接受手術(shù)或根治性放療的早期肺癌合并COPD患者，可根據(jù)病變的部位、大小和COPD分類選擇適當(dāng)?shù)南诩夹g(shù)。消融方法的選擇通常基于腫瘤的部位:對于位于肺部中間和外部1/3的腫瘤，可考慮行CRYO、MWA或RFA;對于鄰近氣道、胸膜或胸壁的中央型肺癌，首選CRYO(213、214)，特別是直徑小于30mm的病變，可獲得更好的結(jié)果。
大多數(shù)中晚期肺癌的治療基于全身治療，但由于病變侵襲或合并COPD，一些病人可能患有急性或重度肺癌。聯(lián)合干預(yù)治療可緩解氣道阻塞和呼吸功能受損，可挽救生命、改善生存質(zhì)量。
這些技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)可以進(jìn)行多次微創(chuàng)的方式來實(shí)現(xiàn)腫瘤的快速萎縮，并且能夠有效地延緩疾病進(jìn)展。姑息消融適用于最大腫瘤直徑>5 cm或一側(cè)病變數(shù)>3(雙側(cè)>5)的LC-COPD患者。評估期間，術(shù)前增強(qiáng)CT用于觀察病變的位置及其與鄰近臟器、血管和支氣管的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)和尿常規(guī)、凝血試驗(yàn)、肝腎功能試驗(yàn)、腫瘤標(biāo)志物的測定、血型、心電圖和心臟超聲。在病理學(xué)檢查中，應(yīng)在手術(shù)前確認(rèn)病理學(xué)診斷(215)。
嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男g(shù)后影像學(xué)隨訪對評估治療反應(yīng)和盡早檢測局部復(fù)發(fā)至關(guān)重要。消融后數(shù)小時(shí)和數(shù)天的放射學(xué)檢查結(jié)果因消融方式而異。經(jīng)RFA或MWA治療的腫瘤通常在幾分鐘內(nèi)萎縮，呈不同程度衰減的同心圓(即“cockade現(xiàn)象”)出現(xiàn)在腫瘤周圍。在CRYO的幾分鐘內(nèi)，腫瘤大小沒有明顯變化(216)。腫瘤消融術(shù)的有效性通常根據(jù)實(shí)體瘤的療效評估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行評估。然而，由于凝固性壞死發(fā)生在消融部位，影像上的病變大小大于術(shù)前病變大小，因?yàn)橄趨^(qū)域包括正常肺組織和病變。如果不了解消融術(shù)前的影像學(xué)表現(xiàn)，這種明顯的改變很容易被誤診為疾病進(jìn)展或感染。因此，僅基于病變直徑評估治療反應(yīng)很容易誤導(dǎo)(217)。 功能性成像[主要是對比-增強(qiáng)CT和正電子發(fā)射斷層掃描(PET)-CT]可能在評估肺癌對消融治療的真實(shí)反應(yīng)方面起作用，因?yàn)闅埩舻哪[瘤可能增強(qiáng)或高代謝。然而，消融后的充血和炎癥會影響成像的增強(qiáng)。因此，消融術(shù)后反應(yīng)的評估還應(yīng)考慮病變的大小和強(qiáng)化程度，從而能夠基于解剖和功能成像進(jìn)行全面評估。消融術(shù)后頭三個(gè)月應(yīng)安排每月進(jìn)行胸部對比-增強(qiáng)CT檢查，在此期間應(yīng)讓操作人員對患者進(jìn)行檢查。消融術(shù)后1個(gè)月進(jìn)行的CT檢查可以成為評估病情的新基線影像檢查。消融術(shù)后3個(gè)月，應(yīng)每3個(gè)月重復(fù)1次對比-增強(qiáng)CT或PET-CT檢查和腫瘤標(biāo)志物檢測；1年后，每6個(gè)月重復(fù)一次對比-增強(qiáng)CT掃描；3年后，應(yīng)每12個(gè)月重復(fù)對比-增強(qiáng)CT掃描(218，219)。
氣管支氣管支架的適應(yīng)癥如下:(I)由于肺功能差和/或年齡偏大而不能接受開胸手術(shù)的患者; (II)周圍性肺癌累及胸膜和胸壁而不能完全切除的患者; (III)經(jīng)多重治療后癌腫萎縮和穩(wěn)定但未消失的患者; (IV)局限性肺癌需手術(shù)切除的患者，但其拒絕手術(shù)切除。
氣管支氣管支架治療的排除標(biāo)準(zhǔn)如下: I)雙側(cè)或單側(cè)多發(fā)病變;(II)靠近縱隔大血管的腫塊，預(yù)期穿刺將不可避免地?fù)p傷大血管; ( (III)嚴(yán)重的肺功能下降和肺最大通氣量<39%;(IV)嚴(yán)重咳嗽和反復(fù)呼吸困難而不適應(yīng)治療;(V)晚期腫瘤患者，明顯惡病質(zhì)或出血傾向。
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