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細胞代謝的復雜控制依賴于細胞核和線粒體之間協(xié)調和諧的相互作用。一方面，線粒體是產生必需代謝物的樞紐，它除了滿足細胞的能量需求外，還作為構建細胞核中遺傳和表觀遺傳景觀的基石。另一方面，大多數(shù)線粒體代謝酶是由核基因組編碼的，這使得這兩個細胞器的功能高度相互依賴。在這兩個區(qū)室之間穿梭的分子有助于細胞器間的通訊。組蛋白乙酰轉移酶(MOF)是一種酶，也是一種經典的表觀遺傳調節(jié)劑，它就徘徊在這兩個世界之間。

來自馬克斯普朗克免疫生物學和表觀遺傳學研究所的一組研究人員與來自弗賴堡大學和波恩大學的科學家合作，揭示了MOF對細胞核外隔室細胞生理學和功能的關鍵影響。這項研究發(fā)表在《自然代謝》雜志上，揭示了MOF通過蛋白質乙?；^程在維持線粒體完整性方面的關鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)揭示了負責調節(jié)線粒體蛋白乙?；奶囟C制，并加深了對細胞如何微調其代謝輸出的理解。

MOF作為表觀遺傳學和代謝學之間的分子橋梁

“MOF是一種高度保守的蛋白質。我們在果蠅、小鼠和人類身上都發(fā)現(xiàn)了它。與其他分子一起，它形成一種復合物，使組蛋白乙?；瑥亩龠M轉錄激活。在細胞核中，我們的DNA被這些組蛋白包裹，形成染色質。MOF的活性將乙?；鶊F附著在組蛋白上，放松細胞核中染色質的壓實，使基因可讀，”Asifa Akhtar解釋說。

在之前的研究中，Asifa Akhtar的實驗室能夠在線粒體中檢測到MOF和它的幾個蛋白質伙伴。然而，MOF酶活性對線粒體功能和細胞代謝的確切影響尚不清楚。

該研究的第一作者Sukanya Guhathakurta說:“MOF定位于細胞核外的觀察激發(fā)了我們進一步的興趣，探索這種乙酰轉移酶對線粒體蛋白質的作用，并將蛋白質乙?；鳛榫€粒體中更廣泛的現(xiàn)象進行研究?！?/span>

除組蛋白外的蛋白質乙酰化

現(xiàn)在，Asifa Akhtar的團隊與Thomas Becker(波恩大學)和Nikolaus Pfanner(弗萊堡大學和CIBSS)的團隊合作，發(fā)現(xiàn)MOF在調節(jié)線粒體生理和功能方面發(fā)揮了關鍵作用。

Guhathakurta說:“在我們對小鼠的研究中，我們發(fā)現(xiàn)了一組獨特的線粒體蛋白，當MOF及其相關復合物成員喪失時，它們會發(fā)生乙?；癄顟B(tài)的變化，導致線粒體缺陷的級聯(lián)反應，包括斷裂和嵴密度降低，以及氧化磷酸化受損。”線粒體是細胞的“發(fā)電站”。它們的功能對細胞能量產生和許多生理過程至關重要。線粒體生理和功能失調與癌癥、心力衰竭和神經退行性疾病等多種疾病有關。

關于線粒體蛋白乙?；绾胃淖兤渖匦院凸δ芎蠊?，我們知之甚少。Freiburg團隊表明，COX17是mof介導的乙?；闹匾袠恕OX17幫助將線粒體能量生產過程的關鍵部分組合在一起，稱為復合體IV。該復合體對于通過細胞氧化磷酸化產生能量至關重要。

“我們發(fā)現(xiàn)，COX17的乙?；碳ち怂墓δ?，強調了蛋白質乙?；谡{節(jié)氧化磷酸化中的重要性，而乙?；膯适t會損害它，證明了線粒體蛋白乙?；瘞淼那八从械墓δ茉鰪姟！盇sifa Akhtar說:“這代表了我們對MOF等表觀遺傳調節(jié)因子如何影響細胞代謝的理解的重大飛躍?！?/span>

MOF突變的患者表現(xiàn)出線粒體缺陷

這一發(fā)現(xiàn)的意義是深遠的，表明線粒體中蛋白質乙?；钠胶饪赡苁潜Ｗo細胞免受代謝災難的關鍵因素。這種新穎的見解挑戰(zhàn)了關于表觀遺傳因素的作用及其對細胞功能的影響的傳統(tǒng)思維。

然而，這項研究不僅加深了我們對線粒體生物學的理解。它還揭示了在發(fā)育障礙中驅動病理的分子途徑，這可能有助于為未來潛在的治療干預鋪平道路。研究小組將他們在小鼠身上的發(fā)現(xiàn)擴展到攜帶MOF基因編碼序列突變的人類患者身上?；颊呋加姓w發(fā)育遲緩、智力殘疾、癲癇和其他發(fā)育異常。Sukanya Guhathakurta說:“我們非常興奮地看到，我們能夠用乙?；M的COX17或MOF的線粒體池部分地逆轉患者來源的成纖維細胞的呼吸缺陷?！?/span>

研究人員相信，這些發(fā)現(xiàn)可能會吸引醫(yī)學研究人員的興趣。眾所周知，線粒體功能障礙與一類疾病有關，這項研究揭示了線粒體功能障礙與發(fā)育障礙之間的潛在重要聯(lián)系。