6 月 23 日，輝瑞公司宣布，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn) LITFULO ?（Ritlecitinib，利特昔替尼）用于治療 12 歲及以上人群的嚴(yán)重斑禿。在斑禿治療領(lǐng)域，這是 FDA 批準(zhǔn)的第二種靶向免疫抑制劑，也是唯一一個(gè)針對(duì)患有嚴(yán)重斑禿的青少年的治療方法。
利特昔替尼目前的年度標(biāo)價(jià)為 49,000 美元，約合人民幣 35 萬(wàn)元。
歐洲藥品管理局（EMA）也已接受了利特昔替尼在相同患者人群中的上市授權(quán)申請(qǐng)，預(yù)計(jì)將于今年第四季度做出決定。此外，輝瑞已在中國(guó)、英國(guó)和日本完成了利特昔替尼的監(jiān)管申請(qǐng)。
針對(duì)嚴(yán)重斑禿的青少年，第一且唯一
斑禿是一種自身免疫性疾病，免疫系統(tǒng)攻擊身體的毛囊從而發(fā)生脫發(fā)。斑禿通常發(fā)生在頭皮上，但也會(huì)影響眉毛、睫毛、面部毛發(fā)和身體的其他部位。
最常見(jiàn)的斑禿形式包括小片脫發(fā)、頭皮毛發(fā)完全脫落（即全禿）或頭皮、面部和體毛完全脫落（即普禿）。一般認(rèn)為脫發(fā)面積 <25% 為輕度，25～49% 為中度，≥50% 為重度[1]。
根據(jù) JAMA Dermatology 發(fā)表的一項(xiàng)研究，從 2016 年到 2019 年，美國(guó) 12 至 17 歲的人群，斑禿患病率和發(fā)病率在增加，并在 18 至 44 歲的成年早期達(dá)到頂峰[2]。流行病學(xué)研究顯示我國(guó)斑禿的患病率為 0.27%[3]。
全球范圍內(nèi)，斑禿終生發(fā)病率約為 2%，超過(guò) 80% 的患者首次發(fā)病發(fā)生在 40 歲左右，40% 的患者首次發(fā)病發(fā)生在 20 歲左右，首次發(fā)病年齡越早，終生罹患廣泛疾病的風(fēng)險(xiǎn)越高。[4]
而對(duì)于重癥斑禿患者來(lái)說(shuō)，目前尚無(wú)很好的治療方法。根據(jù)《中國(guó)斑禿診療指南（2019）》，斑禿的治療目的是控制病情進(jìn)展、促使毛發(fā)再生、預(yù)防或減少?gòu)?fù)發(fā)，提高患者生活質(zhì)量。
目前國(guó)內(nèi)已獲批準(zhǔn)的針對(duì)斑禿主要的治療方法包括外用、注射糖皮質(zhì)激素，以及外用米諾地爾。在患者病情重或不宜系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素?zé)o效的患者可酌情使用免疫抑制劑。
毛發(fā)覆蓋率可達(dá)到 80% 或以上
利特昔替尼應(yīng)運(yùn)而生。
斑禿被認(rèn)為是毛囊免疫特權(quán)的崩潰，使毛囊容易受到自然殺傷細(xì)胞和自反應(yīng)性 CD8+T 細(xì)胞的攻擊。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，與自然殺傷細(xì)胞受體結(jié)合的蛋白質(zhì) UL16 結(jié)合蛋白 3（ULBP3）的過(guò)度表達(dá)與斑禿的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。ULBP3 的過(guò)度表達(dá)會(huì)促進(jìn)特定 T 細(xì)胞（細(xì)胞毒性分化簇 8 陽(yáng)性（CD8+）NK 組 2D 陽(yáng)性（NKG2D+）T細(xì)胞）對(duì)毛囊的攻擊，從而導(dǎo)致毛囊萎縮。[5]
該 T 細(xì)胞則通過(guò)干擾素-γ （IFN-γ） 和白介素-15 （IL-15） 信號(hào)通路促進(jìn)毛囊炎癥，從而激活 Janus 激酶 （JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)器和轉(zhuǎn)錄激活子 （STAT） 分子途徑。因此，JAK 抑制劑被提議用于治療斑禿。[6]
上一個(gè)獲 FDA 批準(zhǔn)治療斑禿的免疫抑制劑是禮來(lái)的巴瑞替尼。今年 3 月，禮來(lái)宣布巴瑞替尼正式獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于成人重度斑禿的系統(tǒng)性治療，是國(guó)內(nèi)首個(gè)且唯一用于系統(tǒng)性治療重度斑禿的創(chuàng)新靶向藥物。
巴瑞替尼是 JAK1/JAK2 口服抑制劑，但并非所有患者都對(duì)巴瑞替尼有反應(yīng)，而且臨床試驗(yàn)也不包括青少年，因此斑禿患者的治療需求仍未得到滿(mǎn)足。
此外，TEC 家族包括五個(gè)成員，其中在 T 細(xì)胞中表達(dá)的主要 TEC 激酶 IL-2 誘導(dǎo)型 T 細(xì)胞激酶參與了在脫發(fā)患者頭皮活化 T 細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的特定 T 細(xì)胞受體信號(hào)特征，因此該激酶也是該疾病藥物開(kāi)發(fā)的潛在靶點(diǎn)。
輝瑞本次獲批的利特昔替尼是 JAK3 和 TEC 激酶家族中表達(dá)的酪氨酸激酶的高選擇性抑制劑。
今年 4 月，利特昔替尼的 2b/3 期研究結(jié)果發(fā)表在《柳葉刀》雜志上。
「ALLEGRO 2b/3 期研究」是一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照雙盲試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov 登記編號(hào)為 NCT03732807），納入了 18 個(gè)國(guó)家（包括中國(guó)）118 個(gè)研究機(jī)構(gòu) 718 位 12 歲及以上患有斑禿且頭皮脫發(fā)至少 50% 的斑禿患者。
ALLEGRO 2b/3 試驗(yàn)注冊(cè)信息
患者被隨機(jī)分配到口服利特昔替尼或安慰劑組，每日一次，為期 24 周；然后進(jìn)行為期 24 周的延長(zhǎng)期（見(jiàn)研究設(shè)計(jì)圖）。主要終點(diǎn)是第 24 周經(jīng)脫發(fā)嚴(yán)重程度工具（SALT）評(píng)分達(dá)到或低于 20 分。[7]
結(jié)果表明，接受利特昔替尼治療的患者中有 23% 在 24 周后頭皮毛發(fā)覆蓋率達(dá)到 80% 或以上，而接受安慰劑治療的患者這一比例僅為 1.6%。[7]
和目前的治療方案相比：一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，接受 5mg/mL 曲安奈德注射液治療的患者中有 80.9% 的毛發(fā)再生率超過(guò) 50% [8]。另一項(xiàng) 2019 年發(fā)表的論文顯示，與安慰劑相比，5% 的局部米諾地爾在 6 個(gè)月時(shí)與 >50% 的頭發(fā)再生的相關(guān)性高出 8 倍以上 [9]。
一年 35 萬(wàn)，不如去植發(fā)？
利特昔替尼目前的年度標(biāo)價(jià)為 49,000 美元，折合人民幣約 35 萬(wàn)元。
市面上，巴瑞替尼（商品名：艾樂(lè)明?）標(biāo)價(jià)是 1000 元左右/盒（2mg 28 片）。禮來(lái)官網(wǎng)對(duì)于艾樂(lè)明?治療成人重度斑禿的推薦劑量為 2mg 每日一次；如果對(duì)治療應(yīng)答不足，用量可考慮加至 4mg 每日一次。如果以 2mg 計(jì)算，服用一年巴瑞替尼需要約 1.3 萬(wàn)元。
那么，植發(fā)呢？
植發(fā)價(jià)格與移植毛囊單位有關(guān)，單個(gè)毛囊單位種植價(jià)格集中在 8～25 元之間。通常情況下，植發(fā)際線(xiàn)需要移植幾百至上千個(gè)毛囊單位，大面積禿頂則需要種植 4000～5000 個(gè)毛囊單位。
以 1 個(gè)毛囊單位收費(fèi) 10 元計(jì)算，植發(fā)際線(xiàn)約需要花費(fèi) 1～2 萬(wàn)元，如果植發(fā)面積較大，手術(shù)費(fèi)用或高達(dá) 4～5 萬(wàn)元。
目前，針對(duì)斑禿的其他許多藥物也正在研究中。
2014 年初步研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)， FDA 批準(zhǔn)用于治療骨髓疾病骨髓纖維化的口服藥物魯索利替尼（ruxolitinib）可使三名久治不愈且病情嚴(yán)重的患者恢復(fù)毛發(fā)生長(zhǎng)。恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼（Ivarmacitinib）斑禿適應(yīng)證也處于臨床 Ⅲ 期階段。
致謝：本文經(jīng) 廣東省人民醫(yī)院皮膚科副主任醫(yī)師 劉濤 專(zhuān)業(yè)審核
參考資料：
[1] 中國(guó)斑禿診療指南（2019）[J].臨床皮膚科雜志,2020,49（02）:69-72.DOI:10.16761/j.cnki.1000-4963.2020.02.002.
[2] Mostaghimi A, Gao W, Ray M, et. al. Trends in Prevalence and Incidence of Alopecia Areata, Alopecia Totalis, and Alopecia Universalis Among Adults and Children in a US Employer-Sponsored Insured Population. JAMA Dermatol. 2023 Apr 1;159（4）:411-418.
[3] 王婷琳，沈佚葳，周城，等. 中國(guó)六城市 AA 患病率調(diào)查[J]. 中華皮膚科雜志，2009，42(10)：668-670.
[4] Villasante Fricke AC, Miteva M. Epidemiology and burden of alopecia areata: a systematic review. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015 Jul 24;8:397-403.
[5] https://go.drugbank.com/drugs/DB14924
[6] Yan D, Fan H, Chen M, Xia L, Wang S, Dong W, Wang Q, Niu S, Rao H, Chen L, Nie X, Fang Y: The efficacy and safety of JAK inhibitors for alopecia areata: A systematic review and meta-analysis of prospective studies. Front Pharmacol. 2022 Aug 24;13:950450.
[7] King B, Zhang X, Harcha WG, Szepietowski JC, Shapiro J, Lynde C, Mesinkovska NA, Zwillich SH, Napatalung L, Wajsbrot D, Fayyad R, Freyman A, Mitra D, Purohit V, Sinclair R, Wolk R. Efficacy and safety of ritlecitinib in adults and adolescents with alopecia areata: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2b-3 trial. Lancet. 2023 May 6;401（10387）:1518-1529.
[8] Yee, Brittany E.; Tong, Yun; Goldenberg, Alina; Hata, Tissa (1 April 2020). "Efficacy of different concentrations of intralesional triamcinolone acetonide for alopecia areata: A systematic review and meta-analysis". Journal of the American Academy of Dermatology. 82 (4): 1018–1021.
[9] Freire, PCB; Riera, R; Martimbianco, ALC; Petri, V; Atallah, AN (September 2019). "Minoxidil for patchy alopecia areata: systematic review and meta-analysis". Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 33 (9): 1792–1799.
[10] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/fda-and-ema-accept-regulatory-submission-pfizers
[11] https://www.lilly.com.cn/index.html#/?path=new_release&aid=334
[12] https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03732807
[13] https://www.lillymedical.cn/zh-cn/answer/139548?from=79539
[14] https://www.chinanews.com.cn/cj/2021/06-24/9506336.shtml
聯(lián)系客服
