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我們將為大家提供兩期連載內(nèi)容，本文為第二期  

2.5

環(huán)孢素、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶和硫唑嘌呤

雖然這些藥物具有免疫抑制作用，但他們不存在相應(yīng)副作用，可用于治療斑禿。此前，完成全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝功能試驗(yàn)后，無(wú)論單獨(dú)給藥或聯(lián)合系統(tǒng)性類固醇治療，硫唑嘌呤每天給藥2-2.5 mg/kg，環(huán)孢素每天給藥2次，每次125 mg，甲氨蝶呤每周給藥15–25 mg，而柳氮磺胺吡啶給藥500–1500 mg，每天2次。環(huán)孢素治療與高血壓、腎功能不全和復(fù)發(fā)率高有關(guān)；甲氨蝶呤治療與轉(zhuǎn)氨酶升高、持續(xù)惡心和淋巴細(xì)胞減少有關(guān)；柳氮磺胺吡啶治療與胃腸道不適、頭暈和頭痛有關(guān)。此外，兒童斑禿患者采用甲氨蝶呤治療復(fù)發(fā)率高，而采用柳氮磺胺吡啶治療療效降低。因此不推薦此類系統(tǒng)性免疫抑制劑治療。

2.6

腫瘤壞死因子抑制劑

TNF激動(dòng)劑曾被用于治療相關(guān)自身免疫疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和Crohn病。事實(shí)上，TNF抑制劑已被證明既可誘導(dǎo)AA/癥狀惡化，也可成功治療這些癥狀。TNF抑制劑被認(rèn)為可調(diào)節(jié)IFN的產(chǎn)生（其與斑禿和自身免疫性疾病有關(guān)）。這些相互矛盾的結(jié)果被認(rèn)為是個(gè)體遺傳導(dǎo)致TNF水平改變的結(jié)果。此外，已報(bào)道采用TNF抑制劑治療后出現(xiàn)葡萄球菌感染和病毒性腦膜炎，且治療中止后疾病完全復(fù)發(fā)。

3.1

Janus激酶(JAK)抑制劑

目前Janus激酶（JAK）抑制劑包括托法替尼與魯索替尼，分別通過(guò)JAK 1/3和1/2通路阻礙信號(hào)傳導(dǎo)。在卵泡細(xì)胞中，JAK 1/2通路通過(guò)與T細(xì)胞釋放的IFN-γ結(jié)合被激活，導(dǎo)致IL- 15累積。隨后分泌IL-15，并激活T細(xì)胞JAK 1/3通路。JAK 1/3的激活進(jìn)一步刺激IFN-γ累積，形成正反饋循環(huán)。IFN-γ的促炎作用可能促進(jìn)免疫赦免消失，導(dǎo)致特征性非瘢痕脫發(fā)。JAK抑制劑被認(rèn)為可中斷循環(huán)，允許重建免疫赦免（圖1）。

圖1，JAK抑制劑阻斷T細(xì)胞和濾泡上皮細(xì)胞之間的正反饋回路，這些細(xì)胞被認(rèn)為可誘發(fā)斑禿免疫反應(yīng)。IFN-γ-干擾素、IL-白細(xì)胞介素、JAK -Janus激酶。

此外，在小鼠模型中，系統(tǒng)性給藥托法替尼與魯索替尼可有效預(yù)防斑禿發(fā)展。同時(shí)，在小鼠模型中，系統(tǒng)性給藥托法替尼可改善已有疾病，且局部托法替尼或魯索替尼治療效果類似。臨床病例研究也顯示出同樣結(jié)果。3例中度至重度斑禿患者系統(tǒng)性給藥魯索替尼毛發(fā)再生。在細(xì)胞水平上，觀察到毛囊周圍T細(xì)胞浸潤(rùn)和皮膚炎癥減少。第四例確診為AU患者采用魯索替尼治療血小板增多癥，發(fā)現(xiàn)患者毛發(fā)再生。同樣，在兩項(xiàng)獨(dú)立的臨床研究中，三例AU患者系統(tǒng)性給藥托法替尼后，毛發(fā)再生。因此，JAK抑制劑具有治療斑禿的潛在能力。目前兩項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)可證實(shí)這些結(jié)果。

雖然上述AA病例中未觀察到嚴(yán)重副作用，但先前提到的問(wèn)題包括采用托法替尼治療出現(xiàn)感染率增加、貧血、中性粒細(xì)胞減少、頭痛、輕度惡心，采用魯索替尼治療出現(xiàn)中度至重度血小板減少、貧血和魯索替尼戒斷綜合征。但不管怎樣，兩種藥物都得到FDA批準(zhǔn)：魯索替尼用于治療骨髓纖維化，托法替尼用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

兩治療方案之間的區(qū)別是，由于JAK3明顯的造血細(xì)胞表達(dá)，托法替尼專門(mén)靶向免疫系統(tǒng)。相比之下，魯索替尼的普遍表達(dá)阻斷了免疫信號(hào)通路，同時(shí)具有更廣譜的影響，如造血信號(hào)，這可引發(fā)貧血和血小板減少。

3.2

富血小板血漿療法

富血小板血漿（PRP）療法是一種濃縮血小板的自體血漿制劑，已作為牙科、外科、整形外科、皮膚科和美學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域的創(chuàng)新療法。當(dāng)PRP被激活時(shí)，血小板顆粒中包含的生長(zhǎng)因子被釋放。已證明這些生長(zhǎng)因子可刺激毛囊內(nèi)血管的生成、增殖和分化，從而導(dǎo)致生長(zhǎng)期持續(xù)時(shí)間增加，并促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。此外，PRP被認(rèn)為是一種有效的抗炎劑，能夠限制局部組織炎癥。特別是眾所周知PRP生長(zhǎng)因子是一種免疫抑制劑，可轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）β，因此猜測(cè)其參與了毛囊免疫赦免的恢復(fù)（圖2）。

圖2，據(jù)認(rèn)為活化血小板釋放的生長(zhǎng)因子，通過(guò)增加抗凋亡因子蛋白激酶B（AKt）和Bcl-2誘導(dǎo)細(xì)胞存活，通過(guò)增加激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）誘導(dǎo)細(xì)胞增殖。

在一項(xiàng)45例患者參與的隨機(jī)試驗(yàn)中，PRP治療1-3年后斑塊型斑禿復(fù)發(fā)，但與曲安奈德治療組或安慰劑組相比，PRP治療使毛發(fā)生長(zhǎng)和細(xì)胞增殖（盡管目前其是斑塊型斑禿的治療選擇）增加。同時(shí)，毛發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良、灼燒感、瘙癢覺(jué)減少。首次治療12個(gè)月后，60%的患者完全緩解。

有人推薦，PRP用于治療輕度斑禿病例。一項(xiàng)研究證實(shí)其在慢性病例中（＞2年）的療效有限。與之相反，一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道了PRP成功治愈20例慢性斑禿患者（＞2年）。采用PRP治療6個(gè)月以上，并在1年后進(jìn)行評(píng)估。僅報(bào)道1例患者復(fù)發(fā)，表明了其有效性。迄今為止，副作用輕微至可忽略不計(jì)，未報(bào)道出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3.3

阿巴西普

阿巴西普是一種免疫調(diào)節(jié)劑， FDA批準(zhǔn)其用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。目前正在通過(guò)一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)研究其治療斑禿的療效，該試驗(yàn)預(yù)計(jì)于2016年7月完成，但截至撰寫(xiě)本文時(shí)尚未發(fā)布任何研究成果。采用阿巴西普治療可降低促炎性細(xì)胞因子的累積，包括TNF-α和IFN-γ。據(jù)認(rèn)為，阿巴西普的作用機(jī)制為通過(guò)與CD80和CD86受體的聯(lián)合抑制T細(xì)胞活性（圖3）。

圖3，阿巴西普與抗原呈遞細(xì)胞上CD80／86分子結(jié)合，阻斷與T細(xì)胞受體的結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞的激活。

3.4

308 nm準(zhǔn)分子激光治療

準(zhǔn)分子激光治療是采用波長(zhǎng)308 nm的紫外線（UVB）光誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，且曾報(bào)道用它治療銀屑病、白癜風(fēng)、蕈樣肉芽腫、特應(yīng)性皮炎、扁平苔蘚和結(jié)節(jié)性癢疹。有證據(jù)表明，激光可有效治療斑禿；但仍需要其長(zhǎng)期治療的療效數(shù)據(jù)。此外，激光治療費(fèi)用高可能限制其使用。不良反應(yīng)包括燒傷、持續(xù)性紅斑和疼痛。

3.5

低劑量白介素-2

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的缺乏有助于AA的發(fā)展。有證據(jù)表明低劑量IL-2可促進(jìn)這些免疫抑制性調(diào)節(jié)細(xì)胞的募集，且未來(lái)會(huì)是對(duì)先前療法無(wú)反應(yīng)患者的治療選擇。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，5例AU患者采用皮下注射低劑量IL-2治療6個(gè)月后，4例患者出現(xiàn)局部再生。不良反應(yīng)為輕到中度不良反應(yīng)，有報(bào)道在局部注射部位出現(xiàn)乏力、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹。

3.6

他汀類藥物：辛伐他汀/ 依折麥布

辛伐他汀聯(lián)合依折麥布成功治療了一例AT和AU病例。此外，一項(xiàng)前瞻性研究（N = 19）報(bào)道稱，70%以上的受試者聯(lián)合治療24周后，毛發(fā)再生率為20%以上。據(jù)報(bào)道，聯(lián)合治療無(wú)副作用，但治療結(jié)束后大多數(shù)患者復(fù)發(fā)。

據(jù)認(rèn)為，辛伐他汀通過(guò)下調(diào)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上的粘附分子來(lái)抑制毛囊免疫赦免的消失。辛伐他汀也可阻斷主要組織相容性復(fù)合體（MHC）II類分子的表達(dá)，而依折麥布被認(rèn)為具有額外的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。

3.7

阿普斯特

阿普斯特是一種口服小分子磷酸二酯酶4抑制藥，防止IFN-γ的產(chǎn)生并導(dǎo)致MHC II類表達(dá)的降低。鑒于阿普斯特抗炎特性和FDA批準(zhǔn)其用于治療其他自身免疫疾病，包括斑塊型銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎，進(jìn)一步研究其在AA小鼠模型中的療效。研究結(jié)果表明，阿普斯特治療可預(yù)防免疫赦免的消失和斑禿發(fā)作。阿普斯特誘導(dǎo)已確診斑禿患者毛發(fā)再生的能力尚未確定。使用阿普斯特治療進(jìn)一步的優(yōu)勢(shì)包括安全性高。

雖然治療斑禿有多種選擇，但仍然缺乏關(guān)于其療效的有力證據(jù)。對(duì)于采用傳統(tǒng)治療的許多患者來(lái)說(shuō)，治療通常不成功或易復(fù)發(fā)。新的研究方向，無(wú)論是免疫抑制劑還是自體注射，都可能改善預(yù)后。有趣的是，最有利的治療選擇取決于個(gè)體遺傳學(xué)。顯然，基礎(chǔ)研究的增加和引發(fā)斑禿根本原因的新發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了臨床試驗(yàn)進(jìn)展。