急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)是由于血管內(nèi)皮損傷，不穩(wěn)定斑塊的破裂,引起冠狀動脈內(nèi)血栓形成所致急性心肌缺血的一組臨床綜合征,包括不穩(wěn)定性心絞痛(unstable angina, UA)，非ST段抬高型心肌梗死(non-ST elevation myocardial infarction, NSTEMI) 和ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction, STEMI)。而血小板活化，聚集在血栓形成過程中發(fā)揮重要作用，因此，抗血小板治療是治療ACS的關(guān)鍵。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(GPⅡb/Ⅲa拮抗劑)是通過阻斷血小板膜表面的GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合，抑制血小板聚集的最終共同通路發(fā)揮抗血小板作用，其抗血小板作用更徹底，能明顯降低ACS患者的心血管不良事件的發(fā)生。

1  GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的作用機制
　  　血小板由雙層磷脂及鑲嵌的膜蛋白組成，血小板膜的鑲嵌蛋白中有五種糖蛋白，分別為血小板膜糖蛋白I、II、III、IV、V，其中GPIIb/IIIa是纖維蛋白原的受體。
　  　在正常情況下，血小板沒有活性。當血管內(nèi)皮損傷后，內(nèi)膜下的膠原蛋白暴露，血小板和各種凝血因子接觸，其中von Willebrand因子與血小板結(jié)合，導致血小板粘附，隨后激活血小板并釋放血栓素A₂、二磷酸腺苷等物質(zhì)促使更多的血小板黏附聚集，活化的血小板GPⅡb/Ⅲa受體暴露，纖維蛋白原交叉地與多個血小板表面活化的GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，使血小板通過纖維蛋白原的橋聯(lián)作用進一步強化血小板聚集。最終導致血栓形成，部分或完全阻塞冠脈血管，引起ACS。

　　  血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑通過與血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，競爭性占據(jù)GPIIb/IIIa受體，阻止纖維蛋白原與該受體的結(jié)合，從而最直接、最完全地抑制血小板的聚集。血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑作用于血小板聚集的最終的唯一通路，提供最強的抗血小板作用。

2  GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的種類

目前，應用于臨床的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑有三種：阿昔單抗、依替巴肽和替羅非班。

阿昔單抗（Abciximab）是與血小板GPⅡb／Ⅲa 受體非特異性結(jié)合的嵌合單克隆抗體，最先用于臨床。其與GPⅡb/Ⅲa受體有很強的親和力，可以占據(jù)受體位點長達數(shù)周，故有較長時間的抗血小板活性，一般在停藥24-48小時后，血小板聚集功能逐漸恢復正常。阿昔單抗最早被推薦用于接受直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）治療的STEMI患者。其主要不良反應為出血和血小板減少。

依替巴肽（Eptifibatide）是一種從斑背響尾蛇毒液中提取含KGD序列的環(huán)狀七肽，它是GPⅡb/Ⅲa受體競爭性拮抗劑，對血小板的抑制呈劑量依類性，半衰期為2.5～2.8小時。具有高度特異性，起效快。停藥后，很快便與受體分離，一般在停藥4-8小時內(nèi)，血小板聚集功能恢復正常。與阿昔單抗不同，依替巴肽沒有免疫原性。主要不良反應是出血和低血壓。

   替羅非班（Tirofiban）是一類含有RGD序列的小分子非肽類酪氨酸衍生物，選擇性抑制GPIIb/IIIa受體，對血小板聚集的抑制呈劑量依賴性，無免疫原性，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，半衰期約為2h～3h，靜脈注射 5min 血小板抑制率＞93％，停藥1.5h～4h，血小板功能迅速恢復，可控性更強，減少了出血風險。由于替羅非班安全性較好，出血事件發(fā)生率低，是目前國內(nèi)唯一上市的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。

3   GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在ACS中的循證依據(jù)
3.1  GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在UA/NSTEMI患者中的應用

臨床證據(jù)： GUSTO IV-ACS研究將7800例未接受冠狀動脈介入治療的UA/NSTEMI患者隨機分為安慰劑組、阿昔單抗24小時組和阿昔單抗48小時組。30天死亡與心肌梗死的發(fā)生率分別為8.0％，8.2％，9.1％，三組間無顯著差異¹。結(jié)果表明阿昔單抗不適用于未接受早期介入治療的UA/NSTEMI患者。

  　PURSUIT研究顯示對于10948例UA/NSTEMI患者，依替巴肽治療組的死亡及非致死性心肌梗死率較安慰劑組在30天（14.2％對15.7％，p=0.04）均顯著降低,，但大出血事件也有所增加²。

PRISM-PLUS研究入選了1570例已接受阿司匹林治療的高危UA / NSTEMI患者，隨機分成肝素組及肝素+替羅非班組。第2天、第7天、30天的死亡/心肌梗死/緊急血運重建的聯(lián)合終點事件發(fā)生率，肝素+替羅非班組分別為0.9％，4.9％，8.7％，肝素組組分別2.6％，8.3％，11.9％，相對風險分別下降了66％，43％和30％。此外，在肝素+替羅非班組48小時沒有任何死亡及心梗事件發(fā)生，并且TnI水平也明顯降低，與肝素合用出血并發(fā)癥未見明顯增加³。PRISM-PLUS研究結(jié)果表明，ACS患者接受替羅非班可有效減少不良心臟事件的發(fā)生，并且在阿司匹林與肝素基礎(chǔ)上合用替羅非班不增加出血并發(fā)癥。

一項包括31402名UA/NSTEMI患者的薈萃分析顯示30天時，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑治療組比對照組的死亡或心肌梗死發(fā)生率相對降低9％(95％CI 2-16％)。亞組分析發(fā)現(xiàn)，30天內(nèi)行冠脈血運重建治療(PCI或冠脈搭橋術(shù))的患者中，治療組較對照組的死亡或心肌梗死發(fā)生率相對降低11％(95％CI 2-20％)；而未行血運重建治療的患者中，治療組僅相對降低5％(95％CI -5-14％)⁴。由此可見，未接受PCI治療的UA/NSTEMI患者使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的獲益有限。

臨床推薦： 2012年ACC/AHA UA/NSTEMI指南和2011年ESC UA/NSTEMI指南均推薦，對中/高危的NSTE ACS患者應該在口服抗血小板藥物的基礎(chǔ)上，應用GP IIb/ IIIa受體拮抗劑，尤其是選擇PCI治療者，應用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑能夠降低不良心血管事件的發(fā)生率，改善預后。但不推薦用于保守治療的NSTE ACS患者。

2013 抗血小板治療中國專家共識推薦，在UA/NSTEMI患者，需用血小板GIPlIb/Ⅲa 受體拮抗劑的情況有：①冠狀動脈造影示有大量血栓，慢血流或無復流和新的血栓并發(fā)癥；②擬行PCI 的高危而出血風險較低的患者。

3.2  GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在AMI患者中的應用

臨床證據(jù)：早期的RAPPORT⁵研究入選了483例STEMI患者，分為阿昔單抗組和安慰劑組。30天的死亡，心梗以及緊急血運重建的聯(lián)合終點事件發(fā)生率，阿昔單抗組5.8％，安慰劑組11.2％，相對風險降低48％。相似的結(jié)果也在此后的ISAR-2⁶，ADMIRAL⁷，CADILLAC⁸研究中得到證實。 ON-TIME 2⁹研究是關(guān)于GPIIbIIIa受體拮抗劑在STEMI患者中的代表研究。該研究總計納入了984例STEMI患者，在接受500mg阿司匹林，5000 IU肝素和600 mg氯吡格雷基礎(chǔ)上，隨機分為高劑量替羅非班組（491例）和安慰劑組（493例）。主要終點為PCI術(shù)后1小時殘存ST段抬高值。次要終點為死亡，再梗以及緊急血運重建的聯(lián)合終點，主要出血并發(fā)癥。術(shù)后1小時殘存ST段平均抬高，替羅非班組3.6±4.6mm，而安慰劑組為4.8±6.3mm，p=0.003。隨訪1年結(jié)果顯示，替羅非班可明顯降低1年死亡率。因此，On-TIME 2研究表明在STEMI患者中，給予替羅非班不但可導致顯著的ST段回落，心肌梗死終止的比例明顯增高，還可顯著降低 PCI術(shù)后不良心血管事件的發(fā)生率。

關(guān)于在STEMI患者上游應用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，F(xiàn)INESSE研究表明對STEMI直接PCI常規(guī)上游使用IIb/IIIa受體拮抗劑，無論是單純使用或與半量溶栓劑合用，盡管可增加ST恢復，但均不能降低90天終點事件，反而增加出血發(fā)生率¹⁰。與在導管室給藥相比，直接PCI 前常規(guī)給予阿昔單抗無臨床獲益，反而增加出血風險。

GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在STEMI溶栓中的應用， GUSTO-Ⅳ Pilot¹¹研究顯示，阿昔單抗與半量溶栓劑合用，顯著提高再灌注成功率，但出血風險明顯增加。然而，直接PCI患者接受阿昔單抗治療較安慰劑組顯著降低30天及長期死亡風險，但溶栓治療的患者并未獲益。

臨床推薦： 2012年ESC STEMI指南推薦，GP IIb/IIIa 受體拮抗劑可用于冠狀動脈造影顯示大量血栓證據(jù)，或慢血流，無復流或血栓并發(fā)癥的bail-out治療；在無禁忌癥患者，GP IIb/IIIa 受體拮抗劑常規(guī)用于急診PCI的輔助治療；在高危，預行急診PCI的患者，可上游應用GP IIb/IIIa 受體拮抗劑。STEMI溶栓治療患者, 不推薦使用GP IIb/IIIa 受體拮抗劑。

2013 抗血小板治療中國專家共識推薦，對于STEMI患者，需用血小板GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑的情況有：①冠狀動脈造影示有大量血栓，慢血流或無復流和血栓形成的并發(fā)癥；②高危險或轉(zhuǎn)運PCI 患者。

3.3   GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在PCI患者中的應用

臨床證據(jù)： RESTORE¹²研究對應用替羅非班的高危冠狀動脈介入患者的預后進行了探討。該研究入選了發(fā)病72h內(nèi)接受介入治療的UA/AMI患者2141例，在給予阿司匹林325mg口服和肝素10000u靜注后，隨機分為替羅非班組和安慰劑組。結(jié)果術(shù)后第2天、第7天、30天的死亡/MI/緊急血運重建的聯(lián)合終點事件發(fā)生率，替羅非班組分別為5.2％，6.9％，8.0％，安慰劑組分別8.7％,9.8％,10.5％，相對風險分別下降了40％、30％和24％。而主要出血并發(fā)癥的發(fā)生率，替羅非班組5.3％，安慰劑組3.7％,(p＝0.096)，二組間無顯著差異。RESTORE研究結(jié)果提示ACS接受PCI患者使用替羅非班可有效預防不良心臟事件的發(fā)生。

Kong D 等進行的薈萃分析表明，在PCI患者應用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，死亡率的相對風險可降低27％¹³。但對于低風險的PCI患者，ISAR-REACT¹⁴研究顯示，與安慰劑組比較，應用阿昔單抗并不能降低30天的死亡和MI的發(fā)生率。ISAR-REACT 2¹⁵研究則以對高風險的PCI患者為研究對象，探討了應用阿昔單抗對預后的影響。結(jié)果顯示30天的死亡，心肌梗死以及死亡/心肌梗死的聯(lián)合終點事件發(fā)生率，阿昔單抗組分別為1.1％，8.1％，8.6％，安慰劑組分別1.6％,10.5％,11.5％。

臨床推薦：中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南推薦，UA/NSTEMI行PCI的患者，如未服用氯吡格雷，應給予血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑。UA/NSTEMI行PCI的患者，如已服用氯吡格雷，可同時給予血小板GP IIb/IIIa受體拮抗劑。STEMI行PCI的患者，可盡早應用血小板GP IIb/IIIa受體拮抗劑。接受擇期PCI并置入支架的高?；颊呋蚋呶２∽儯ㄈ鏏CS、近期心肌梗死、橋血管狹窄、冠狀動脈慢性閉塞病變及冠狀動脈造影可見的血栓病變等），可應用GP IIb/IIIa受體拮抗劑，但應充分權(quán)衡出血與獲益風險。

4  GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的安全性

  　出血是應用血小板GPⅡb／IIIa受體拈抗劑時最常見的并發(fā)癥。出血常與有創(chuàng)過程密切相關(guān)，診斷性冠狀動脈造影檢查后的出血風險約1％，如果進行了血運重建，則出血的風險增加到10％。由于阿昔單抗與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合能力最強，停藥后有較長時間的抗血小板活性，因而最易引起出血并發(fā)癥。GUSTO IV-ACS研究顯示阿昔單抗用于UA/NSTEMI時，增加了輕度出血的發(fā)生。替羅非班安全性相對較好，出血事件發(fā)生率低，在PRISM-PLUS研究中替羅非班治療組的出血事件發(fā)生率未顯著高于對照組。此外，血小板減少癥是較少見的并發(fā)癥，但較嚴重。其原因尚不明確，可能與免疫反應有關(guān)。阿昔單抗誘發(fā)的血小板減少癥較多見，可能與其具免疫原性有關(guān)。在接受阿昔單抗的患者，血小板減少的發(fā)生率約為0.3-0.5％。因此，在監(jiān)測血紅蛋白水平和血小板計數(shù)的基礎(chǔ)上應用GPⅡb／IIIa受體拮抗劑是安全，可靠的。

綜上所述， GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在ACS患者，可明顯降低不良心血管事件發(fā)生率，改善臨床預后。但其應用適應癥需為高危NSTE-ACS行PCI患者，STEMI患者以及術(shù)中bail-out血栓病變患者。對于UA/NSTEMI采取保守治療患者和STEMI溶栓治療的患者則不推薦使用。同時，使用血小板GPⅡb/Ⅲa 拮抗劑時，仍需嚴格評估出血風險，權(quán)衡血栓及出血風險酌情使用。

    2013-7-12 21:21:03     訪問數(shù)：1473
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