作者:張代富(上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院)
前 言
本文總結(jié)了在2014年度急性冠脈綜合征（ACS）的病理生理、早期診斷、預(yù)后、急性和長期治療等方面的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。在本文的末尾，闡述了對未來研究的展望。此前很多關(guān)于ACS的研究已經(jīng)發(fā)表，但其因?yàn)殡s志的限制，所選論文不可避免地在一定程度上反映作者的興趣及個人觀點(diǎn)。在許多其他研究中，ACS涵蓋了所有類型的非ST段抬高和ST段抬高心肌梗死（NSTEMI和STEMI）。而近幾年缺乏不穩(wěn)定型心絞痛患者的數(shù)據(jù)。隨著超敏肌鈣蛋白（hsTn）使用逐漸增加，利用hsTn來診斷不穩(wěn)定型心絞痛是可行的。
1.ACS病理生理學(xué)研究進(jìn)展
斑塊破裂，斑塊糜爛和冠脈循環(huán)功能性改變均參與ACS的發(fā)生發(fā)展。研究表明這三種不同機(jī)制與不同生物標(biāo)志物水平有關(guān)。斑塊破裂患者C反應(yīng)蛋白水平顯著上升，而斑塊糜爛的患者髓過氧化物酶水平較高，另外，犯罪斑塊無裂縫或糜爛的患者胱抑素C水平較高。這說明在心外膜冠狀動脈或冠脈微循環(huán)中有不同的作用機(jī)制，通過生物標(biāo)志物識別不同發(fā)病機(jī)制或許有助于個體化治療。
基于炎癥在ACS中的作用，有研究發(fā)現(xiàn)ACS患者中造成外周血管或冠狀動脈內(nèi)血栓形成的，其某些 T細(xì)胞出現(xiàn)克隆限制，說明固有免疫在冠脈不穩(wěn)定性中的重要作用。研究證實(shí)冠脈血栓中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）增加，這可能是機(jī)體作為一種局部代償來減輕炎癥反應(yīng)的機(jī)制。因此，通過免疫治療增強(qiáng)抗原特異性Treg從而消除血管炎癥或許具有較好的治療前景。
冠脈循環(huán)功能改變方面，有研究發(fā)現(xiàn)血管痙攣性心絞痛患者循環(huán)白細(xì)胞Rho激酶活性與乙酰膽堿誘導(dǎo)的冠脈收縮嚴(yán)重程度存在顯著相關(guān)性，意味著Rho激酶或許是這部分患者發(fā)生心絞痛的潛在生物標(biāo)志物。該研究還證實(shí)，平滑肌細(xì)胞中Rho激酶活性增加可增加其對收縮反應(yīng)的敏感性，因此冠脈痙攣是由平滑肌細(xì)胞功能障礙而非內(nèi)皮細(xì)胞障礙引起的。
2.ACS早期診斷研究進(jìn)展
對于診室內(nèi)的低?；颊呋驊岩葾CS的患者，為做出早期診斷，有研究對傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)診治策略與基于和肽素及肌鈣蛋白水平聯(lián)合測定結(jié)果來制定的診治策略進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療策略相比，聯(lián)合測定和肽素及肌鈣蛋白水平來制定治療方案，可縮短急診室留觀時間，提高急診室轉(zhuǎn)出率，但主要心血管事件發(fā)生率相似。因此，聯(lián)合測量這兩種指標(biāo)或成為排除ACS經(jīng)濟(jì)有效的方法。
在鑒別Takotsubo心肌?。☉?yīng)激性心肌病）和急性ST段抬高型心梗及健康人群方面，miR-1，miR-16，miR-26a和miR-133a等起著重要作用。另外，應(yīng)激和壓抑相關(guān)miRNAs顯著上調(diào)意味著Takotsubo心肌病與神經(jīng)精神障礙存在密切關(guān)系。
3.ACS危險(xiǎn)分層
讓人們感興趣的是，有研究表明非阻塞性冠脈疾病ACS患者1年死亡率顯著高于阻塞性冠脈疾病ACS患者，主要死因?yàn)榉切呐K性死亡，而阻塞性冠脈疾病ACS患者再發(fā)心梗和無計(jì)劃血運(yùn)重建顯著增加，該研究強(qiáng)調(diào)了針對非阻塞性冠脈疾病ACS患者仔細(xì)預(yù)后評估的必要性，因?yàn)檫@部分患者預(yù)后較之前預(yù)期的更為糟糕。這部患者可能存在冠脈痙攣引起的心絞痛，不穩(wěn)定性微血管性心絞痛，心肌炎以及冠脈微血栓形成等。
睡眠呼吸暫停導(dǎo)致的血流動力學(xué)紊亂，血管炎癥和心肌氧化應(yīng)激可能惡化梗死和缺血心肌，影響心肌修復(fù)，因此，睡眠呼吸暫?？赡芘c心梗后心臟重塑有緊密聯(lián)系。但關(guān)于這方面的數(shù)據(jù)比較缺乏，只有Buchner等人的研究中提到，睡眠呼吸暫停急性心?；颊叽婊钚募p少，梗死面積增大，左室射血分?jǐn)?shù)降低，研究認(rèn)為應(yīng)該在急性心梗后早期診斷并治療睡眠呼吸暫停。
生物標(biāo)志物作為危險(xiǎn)分層依據(jù)方面，研究表明肌鈣蛋白、NT-proBNP和生長分化因子15（GDF15）是非侵入性治療患者缺血預(yù)后的強(qiáng)有力預(yù)測因子，后兩者也是侵入性治療的預(yù)后預(yù)測因子。
至于新的生物標(biāo)志物，proenkefalin，一種腦啡肽的穩(wěn)定分析物，是急性心?；颊咧饕难苁录⑺劳?、心衰以及再發(fā)心梗的預(yù)測因子。Proenkefalin校正的GRACE評分顯著改善總凈再分類。Proenkefalin與不良預(yù)后之間的聯(lián)系可能反映了腦啡肽病理生理活動與不良事件的直接聯(lián)系，而該內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)也可能用于臨床急性心梗危險(xiǎn)分層。
另外，和肽素，腎上腺髓質(zhì)中段肽（MR-proADM）和心房鈉肽前提中段肽（MR-proANP）等均與非ST段抬高型心肌梗死患者1年心血管死亡或心衰風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。
4.抗血小板和抗凝治療
PLATO研究
研究表明替格瑞洛在降低非ST段抬高型心肌梗死缺血事件和總死亡率方面優(yōu)于氯吡格雷，且在安全性及有效性方面無性別差異。另外新的研究發(fā)現(xiàn)表明替格瑞洛抑制紅細(xì)胞腺苷攝取，這可能部分解釋其舒張血管和減小梗死面積的多效性。
ATLANTIC研究
研究表明，對于ST抬高型心肌梗死患者，院前給予替格瑞洛與院內(nèi)給予相比，不改善再灌注，但減少支架內(nèi)血栓。
SWEDEHEART研究和DAPT研究
針對植入藥物洗脫支架ACS患者最佳抗血小板持續(xù)時間一直懸而未決。SWEDEHEART研究納入了共50 000名ACS患者，針對不同的雙聯(lián)抗血小板時間分組進(jìn)行了分析。研究表明雙聯(lián)抗血小板治療少于3個月增加死亡、卒中或再發(fā)心梗風(fēng)險(xiǎn)。在AHA 2014年芝加哥年會上，關(guān)于藥物涂層支架術(shù)后的抗血小板時間的相關(guān)研究得以公布。盡管有部分為ACS的患者，研究中大部分以穩(wěn)定性冠心病為研究對象。至今最大的臨床試驗(yàn)，DAPT研究，表明在藥物涂層支架植入術(shù)后的患者中，良好耐受1年雙抗治療的患者在延長雙抗至30個月后，可減少支架內(nèi)血栓和心肌梗死，但延長治療增加死亡和出血并發(fā)癥。因此，這些結(jié)果可能無法改善現(xiàn)行ACS雙抗治療持續(xù)時間指南推薦。
HORIZONS-AMI研究和HEAT-PCI研究
HORIZONS-AMI研究表明，單用比伐盧定與肝素聯(lián)合GPIIb/IIIa拮抗劑相比，顯著降低直接PCI患者出血和30天死亡率。而HEAT-PCI研究結(jié)果與之相反，該研究表明肝素較比伐盧定缺血事件更少，而比伐盧定不減少出血并發(fā)癥。
EUROMAX研究
研究表明擬行直接PCI患者轉(zhuǎn)運(yùn)途中應(yīng)用比伐盧定（應(yīng)急聯(lián)合使用GPIIb/IIIa抑制劑比例少于10％）與肝素常規(guī)聯(lián)合GPIIb/IIIa拮抗劑或應(yīng)急情況下聯(lián)合GPIIb/IIIa抑制劑相比，增加急性期支架內(nèi)血栓，但顯著減少出血并發(fā)癥。比伐盧定出血和支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)似乎很大程度上取決于是否同時使用GPIIb/IIIa拮抗劑。
5.再灌注和血運(yùn)重建
STREAM研究
盡管近幾年急診室至血管開通時間明顯縮短，但院內(nèi)死亡率似乎并未降低。因此，院前溶栓可能降低死亡率，但STREAM研究表明，STEMI發(fā)病1小時內(nèi)無法PCI的患者，早期（3小時內(nèi)）溶栓藥物治療與直接PCI相比，1年死亡率基本相同。
MINAP研究
研究發(fā)現(xiàn)年老患者趨于更多的較少接受二級預(yù)防藥物（包括阿司匹林，ACEI和他汀）和強(qiáng)化管理（NSTEMI和STEMI）。另外，年齡85歲及以上患者和18-65歲患者接受再灌注治療比例分別為55％和84％。對于所有年齡段而言，不接受強(qiáng)化管理與不良預(yù)后有關(guān)。因此，亟需改善老年ACS患者的標(biāo)準(zhǔn)化護(hù)理。
再灌注治療不均衡性除了表現(xiàn)在年齡上，還涉及地域。一項(xiàng)橫斷面研究表明在37個歐洲國家，行直接PCI的STEMI患者數(shù)從23/百萬居住人口至884/百萬居住人口不等。東歐和南歐國家不接受任何再灌注治療的STEMI患者數(shù)目明顯較多。
FAMOUS-NSTEMI研究
眾所周知，冠脈血運(yùn)重建可使高危NSTEMI患者獲益，血運(yùn)重建患者選擇往往基于患者的臨床特征，心電圖和高敏肌鈣蛋白等生物標(biāo)志物。一項(xiàng)研究表明運(yùn)用血流儲備分?jǐn)?shù)（FFR）指導(dǎo)血運(yùn)重建顯著減少急性期和1年血運(yùn)重建率，但不影響臨床預(yù)后或生活質(zhì)量。
6.長期預(yù)后
降脂治療：IMPROVE-IT研究
他汀是ACS二級預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)治療，IMPROVE-IT研究進(jìn)一步驗(yàn)證了低密度脂蛋白“越低越好“的概念。該研究7年隨訪結(jié)果表明辛伐他汀40mg聯(lián)合依折麥布10mg與單獨(dú)辛伐他汀40mg相比，臨床獲益（缺血性事件減少）進(jìn)一步增加。隨訪期間，聯(lián)合治療組患者平均LDL水平為53mg/dl，且依折麥布耐受性良好。
抗炎治療
抗炎藥物是否進(jìn)一步改善ACS長期預(yù)后尚未得到證實(shí)，2014年發(fā)表的兩項(xiàng)研究表明darapladib和varespladib（分別為脂蛋白磷脂酶A2和游離磷脂酶A2抑制劑）均未能使ACS獲益，目前仍有大量抑制炎癥藥物研究正在進(jìn)行中，例如losmapimod（p38MAPK抑制劑）和秋水仙堿等。類似的，針對高密度脂蛋白的研究也正在開展中。
地區(qū)差異
另外一項(xiàng)采用標(biāo)準(zhǔn)化國家注冊數(shù)據(jù)，比較英國和瑞典地區(qū)ACS后臨床結(jié)局的研究表明，兩國在β受體阻滯劑使用和直接PCI實(shí)施方面存在重要差異，英國地區(qū)30天死亡率較瑞典地區(qū)高出37％。采用標(biāo)準(zhǔn)化注冊數(shù)據(jù)比較國內(nèi)不同地區(qū)以及國家之間臨床預(yù)后有助于改善醫(yī)療保健。
7.展望
ACS仍是冠脈粥樣硬化的首要臨床表現(xiàn)，無疑是未來研究的關(guān)鍵主題。過去1年，我們在ACS病理生理學(xué)、診斷和治療方面的理解取得了重大進(jìn)取，但還有很多患者無法從中獲益。
未來，我們應(yīng)該進(jìn)一步建立健全院外急救組織，進(jìn)一步研究ACS病生機(jī)制，生物標(biāo)志物和危險(xiǎn)因素，探索抗炎治療效果和最佳抗栓治療持續(xù)時間，制定更為個體化，更安全有效的治療方案。另外，我們還需要優(yōu)化ACS急慢性期抗栓策略。未來ACS指南也必須綜合通過電子健康記錄獲取的比較療效研究數(shù)據(jù)。
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