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川崎病是一種急性兒童血管炎性疾病，目前已經(jīng)成為發(fā)達(dá)國(guó)家兒童獲得性心臟病最常見(jiàn)病因，其發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì)。2017年版《川崎病的診斷、治療及遠(yuǎn)期管理—美國(guó)心臟協(xié)會(huì)對(duì)醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員的科學(xué)聲明》提供了川崎病潛在病理變化的新證據(jù)，指出川崎病的診斷目前仍無(wú)特異性的診斷試驗(yàn)，為排他性診斷。2017版簡(jiǎn)化了不完全川崎病的診斷流程，進(jìn)一步完善了對(duì)免疫球蛋白無(wú)反應(yīng)和冠狀動(dòng)脈病變高風(fēng)險(xiǎn)患兒的初始治療方案，強(qiáng)調(diào)了川崎病冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥以Z值評(píng)估并分類(lèi)，川崎病的遠(yuǎn)期管理方案更加規(guī)范化。

川崎?。辉\斷；治療；長(zhǎng)期管理

川崎病（Kawasaki disease，KD）主要發(fā)生于5歲以下兒童， 系病因不明的急性自限性血管炎。在發(fā)達(dá)國(guó)家， KD已經(jīng)成為兒童獲得性心臟病的主要病
因。經(jīng)靜脈免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin， IVIG）治療， KD冠狀動(dòng)脈瘤并發(fā)癥的發(fā)生率已從25%降至4%左右， KD的遠(yuǎn)期預(yù)后取決于冠狀動(dòng)脈的受累情況， 某些患兒仍有心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。

2017-03-29美國(guó)心臟協(xié)會(huì)于網(wǎng)上發(fā)布了2017年版《川崎病的診斷、治療及遠(yuǎn)期管理—美國(guó)心臟學(xué)會(huì)對(duì)醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員的科學(xué)聲明》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《聲明》）［1］，與2004年版［2］相比，本《聲明》的制定有更多的專(zhuān)業(yè)（兒科及成人心臟病、感染性疾病、病理、風(fēng)濕免疫、護(hù)理、外科、麻醉、流行病、預(yù)防醫(yī)學(xué)等）及專(zhuān)家參與，內(nèi)容更加豐富，而且證據(jù)等級(jí)增加了獲益與風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)級(jí)，使《聲明》更有循證依據(jù)。A級(jí)為大樣本臨床隨機(jī)試驗(yàn)或Meta分析；B級(jí)為小樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)和非隨機(jī)研究與觀察；C級(jí)主要是專(zhuān)家意見(jiàn)。證據(jù)級(jí)別分以下幾類(lèi)，Ⅰ類(lèi)：獲益實(shí)質(zhì)性地超過(guò)其潛在的風(fēng)險(xiǎn)；Ⅱ類(lèi)：獲益超過(guò)其潛在的風(fēng)險(xiǎn)；Ⅲ類(lèi)：獲益與風(fēng)險(xiǎn)接近。

新《聲明》主要更新了以下內(nèi)容：關(guān)于潛在病理過(guò)程的新證據(jù)；不完全川崎病的診斷流程；急性期治療的改進(jìn)（尤其是IVIG無(wú)反應(yīng)和冠狀動(dòng)脈病變高風(fēng)險(xiǎn)患者的輔助治療）；用Z值對(duì)冠狀動(dòng)脈受累情況進(jìn)行分類(lèi)；基于冠狀動(dòng)脈受累情況的更加規(guī)范化的遠(yuǎn)期管理；KD及冠狀動(dòng)脈瘤患者成人期的心臟保健需求［1］。

1  流行病學(xué)

KD首先由日本學(xué)者報(bào)道，現(xiàn)在全球范圍均有病例發(fā)生。與2004年版比較， 2017年新《聲明》仍指出KD在日本和日裔兒童中更為流行， 發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)， 日本2012年＜5歲兒童的發(fā)病率為264.8/100 000。復(fù)發(fā)率、 病死率較前無(wú)明顯變化。新《聲明》提出KD發(fā)病新的相關(guān)因素， 例如圍產(chǎn)期因素等等。圍生期因素包括高齡產(chǎn)婦、 母親B族鏈球菌定植、 嬰兒早期因細(xì)菌感染住院。

2   診斷

KD根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷，而無(wú)特異性診斷試驗(yàn)。新《聲明》列舉了KD臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的主要改變［1］。
2.1　主要臨床特征  新《聲明》依然依據(jù)發(fā)熱5 d以上和≥ 4項(xiàng)主要臨床特征確診KD。同時(shí)指出對(duì)于＞4項(xiàng)主要臨床特征，尤其是出現(xiàn)手足潮紅硬腫時(shí)，熱程4 d即可以診斷；對(duì)于癥狀典型者，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生可以在熱程3 d作出診斷。

新《聲明》對(duì)每個(gè)臨床特征進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，較2004年版沒(méi)有顯著更新。特別指出發(fā)熱7 d后自愈者不能除外KD診斷。
2.2　鑒別診斷　需與KD臨床特征相似的疾病進(jìn)行鑒別，包括麻疹、其他病毒感染（如腺病毒，腸道病毒）、葡萄球菌和鏈球菌素感染及猩紅熱等。
2.3　不完全KD　不完全KD的定義：兒童發(fā)熱≥ 5 d，具備2或3項(xiàng)主要臨床特征，除外滲出性結(jié)膜炎、滲出性咽炎、潰瘍性口腔炎、大皰性或水皰性皮疹、全身淋巴結(jié)腫大或脾腫大；嬰兒發(fā)熱≥ 7 d且無(wú)其他原因可以解釋者，需要考慮不完全KD的可能。如果相關(guān)實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)檢查及超聲心動(dòng)圖檢查達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)（圖1），則可確診不完全KD。新《聲明》中不完全KD的診斷流程較2004年更加簡(jiǎn)化，但治療決策依然著眼于冠狀動(dòng)脈病變和主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常（圖1）。較2004年版，具有診斷意義的超聲心動(dòng)圖特點(diǎn)未再?gòu)?qiáng)調(diào)冠狀動(dòng)脈回聲增強(qiáng)及冠狀動(dòng)脈管腔不規(guī)則。

新《聲明》中提出了下列需要考慮KD的情況：＜6個(gè)月嬰兒長(zhǎng)時(shí)間發(fā)熱、易激惹；嬰兒長(zhǎng)時(shí)間發(fā)熱伴不明原因的無(wú)菌性腦膜炎；嬰兒或兒童長(zhǎng)時(shí)間發(fā)熱及不明原因或培養(yǎng)陰性的休克；嬰兒或兒童長(zhǎng)時(shí)間發(fā)熱及頸部淋巴結(jié)炎抗生素治療無(wú)效；嬰兒或兒童長(zhǎng)時(shí)間發(fā)熱及咽后壁和咽旁蜂窩織炎抗生素治療無(wú)效。

2.4　其他臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)　其他臨床表現(xiàn)包括神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、骨骼肌肉、卡介苗接種處紅斑、噬血細(xì)胞綜合征等各器官系統(tǒng)的改變，與2004年版比較，無(wú)特殊之處。

其他實(shí)驗(yàn)室檢查包括白細(xì)胞總數(shù)升高、C-反應(yīng)蛋白（CRP）升高、紅細(xì)胞沉降率（ESR）加快、血小板升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、低白蛋白血癥、無(wú)菌性膿尿、腦脊液?jiǎn)魏思?xì)胞增多等，與2004年版比較，無(wú)特殊之處；但新《聲明》特別提出N-末端B型腦鈉肽（NT-BNP）升高提示心臟受累，但并不能用于KD診斷。
2.5　心血管并發(fā)癥　心血管并發(fā)癥是KD死亡的主要原因，及時(shí)準(zhǔn)確識(shí)別并積極處理非常重要。新《聲明》首次提出心血管衰竭（cardiovascular collapse），主要指心功能衰竭和低血壓，需要擴(kuò)容、血管活性藥物治療及動(dòng)態(tài)關(guān)注血流動(dòng)力學(xué)改變。KD伴休克的患者易發(fā)生IVIG治療無(wú)反應(yīng)、 冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥、二尖瓣反流、 遷延性心肌功能不全等臨床表現(xiàn)。

KD最重要的心血管并發(fā)癥是冠狀動(dòng)脈病變。80%以上冠狀動(dòng)脈病變始于病程10 d內(nèi)。新《聲明》指出，Z值＜2.5的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張最常見(jiàn)，大部分可在4～8周完全恢復(fù)。其發(fā)生率高達(dá)32%～50%，比之前我們想象的要高。部分患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑雖在正常范圍，但病程中自身對(duì)比較前有回縮，也提示病初存在冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈受累（極度擴(kuò)張或巨大瘤）通常無(wú)典型臨床癥狀，除非因嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流紊亂或血栓形成導(dǎo)致心肌梗死時(shí)出現(xiàn)相應(yīng)臨床表現(xiàn)。急性期冠狀動(dòng)脈快速擴(kuò)張時(shí)，冠狀動(dòng)脈瘤破裂繼發(fā)心肌梗死和心包填塞的報(bào)道罕見(jiàn)。
2.6　心血管異常的評(píng)估　超聲心動(dòng)圖依然是評(píng)估心血管異常的主要手段。該項(xiàng)無(wú)創(chuàng)檢查對(duì)冠狀動(dòng)脈近端病變具有高敏感性和特異性。本次《聲明》的最大更新，是對(duì)冠狀動(dòng)脈異常的定義。本次《聲明》提出以Z值，即體表面積校正的冠狀動(dòng)脈管腔內(nèi)徑來(lái)評(píng)估冠狀動(dòng)脈異常，而不是只考慮冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑的絕對(duì)值。Z值的提出基于有關(guān)Z值評(píng)估方法的研究，其中Kobayashi等及Dallaire等的研究源于大樣本人群及嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)模型，更具有科學(xué)性。但不同人群、不同的評(píng)估系統(tǒng)存在差異性。另外需要注意的是，準(zhǔn)確測(cè)量冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑、身高、體重對(duì)Z值非常重要。

新《聲明》指出Z值2.0～2.5是近端冠狀動(dòng)脈的臨界值， 遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈及其他非冠狀動(dòng)脈血管≥相鄰內(nèi)徑的1.5倍定義為異常［1］。

依據(jù)Z值對(duì)冠狀動(dòng)脈異常的分類(lèi)：（1）無(wú)受累：Z值＜2；（2）僅擴(kuò)張：Z值2～＜2.5；或初始Z值＜2，隨訪中Z值下降幅度≥ 1；（3）小型冠狀動(dòng)脈瘤：Z值≥ 2.5～＜5； （4）中型冠狀動(dòng)脈瘤： Z值≥ 5～＜10，且內(nèi)徑絕對(duì)值＜8 mm；（5）巨大冠狀動(dòng)脈瘤：Z值≥ 10，或內(nèi)徑絕對(duì)值≥ 8 mm。

其他用于評(píng)估心血管異常的影像檢查包括食管超聲心動(dòng)圖、侵入性血管造影、心臟核磁共振（CMRI）、心臟CT血管造影（CTA），但這些不是常規(guī)的檢查方法。急性期不能實(shí)施侵入性檢查。對(duì)于年長(zhǎng)兒和成人，當(dāng)超聲心動(dòng)圖不能充分評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變時(shí)，可考慮進(jìn)行CMRI和CTA檢查。對(duì)其他血管潛在的動(dòng)脈瘤也可以進(jìn)行CMRI和CTA檢查，但均應(yīng)在恢復(fù)期進(jìn)行，且通常適用于嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈受累或者有伴隨癥狀及體征者，如存在腋窩腫物的異常搏動(dòng)等。

新《聲明》急性期心血管評(píng)估建議：（1）考慮KD即應(yīng)完善超聲心動(dòng)圖檢查，若不能完成或有技術(shù)限制時(shí)，不能因此延誤治療（Ⅰ類(lèi)，B級(jí)）；（2）應(yīng)留取冠狀動(dòng)脈圖像， 測(cè)量管腔內(nèi)徑， 并計(jì)算BSA校正的Z值（Ⅰ類(lèi)， B級(jí)）；（3）普通患者在1～2周內(nèi)及治療后4～6周均應(yīng)行超聲心動(dòng)圖檢查（Ⅰ類(lèi)，B級(jí)）；（4）急性期合并嚴(yán)重的進(jìn)展性冠狀動(dòng)脈異常者（Z值＞2.5），至少每周2次超聲心動(dòng)圖檢查以評(píng)估血栓風(fēng)險(xiǎn)及是否存在血栓，直至管腔內(nèi)徑不再擴(kuò)展（Ⅰ類(lèi)，B級(jí)）；（5）在動(dòng)脈瘤快速擴(kuò)張期未能及時(shí)升級(jí)血栓預(yù)防方案是KD主要的死亡原因。因此，對(duì)合并巨大冠狀動(dòng)脈瘤患者在內(nèi)徑快速擴(kuò)張期每周2次超聲心動(dòng)圖檢查，45 d內(nèi)每周1次，之后每月1次，直至病程3個(gè)月（Ⅱa，C類(lèi)）［1］。

3  急性期治療

3.1　初始治療　KD治療的目標(biāo)是降低炎癥反應(yīng)、預(yù)防血栓形成。符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者應(yīng)盡早開(kāi)始治療。不完全KD的診斷流程保證了高?；颊吣芗皶r(shí)接受IVIG治療。

新《聲明》指出，在病程10 d內(nèi)診斷的患者，應(yīng)盡早使用IVIG（2004年版曾指出熱程5 d內(nèi)應(yīng)用IVIG并不能夠降低冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率，且有發(fā)生IVIG無(wú)反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。本次《聲明》未再?gòu)?qiáng)調(diào)此點(diǎn)）。在病程10 d以后診斷的患者，ESR增快或CRP＞30 mg/L伴發(fā)熱或冠狀動(dòng)脈瘤（Z值≥ 2.5）者，需應(yīng)用IVIG；無(wú)發(fā)熱、炎性指標(biāo)正常、冠狀動(dòng)脈正常者，不用IVIG（Ⅱa類(lèi)，B級(jí)）。在病程10 d后診斷的患者中，若炎性指標(biāo)正常，但仍發(fā)熱，或伴冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張者，新《聲明》中未給出具體建議［1］。
3.1.1　主要治療　與2004年版相比變化不大［1-2］。IVIG：?jiǎn)蝿? g/kg， 10～12 h持續(xù)靜脈輸入（Ⅰ類(lèi)， A級(jí)），新《聲明》中提出有報(bào)道IVIG副反應(yīng)，包括Coombs陽(yáng)性的溶血性貧血（尤其AB血型者）、無(wú)菌性腦膜炎（停藥后很快恢復(fù)，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥）。麻疹和水痘疫苗的接種建議同2004年版。紅細(xì)胞沉降率在IVIG治療后會(huì)加速，不能用于評(píng)估IVIG治療反應(yīng)（Ⅲ類(lèi)，C級(jí)）。

阿司匹林：初始劑量美國(guó)80～100 mg/（kg·d），日本、西歐30～50 mg/（kg·d），研究證實(shí)兩種方案無(wú)差異（Ⅱa類(lèi)， C級(jí)）。在熱退48～72 h或病程14 d后改為小劑量3～5 mg/（kg·d）， 6～8周且冠狀動(dòng)脈恢復(fù)正常后停用。
3.1.2　輔助治療　新《聲明》首次提出對(duì)預(yù)估并發(fā)冠狀動(dòng)脈瘤或IVIG無(wú)反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)患者，初始治療可以聯(lián)合輔助治療，包括激素、英夫利昔單抗和依那西普。

糖皮質(zhì)激素：以往對(duì)糖皮質(zhì)激素在KD治療中的最初研究表明，患者并未從中獲益，甚至研究報(bào)道有增加冠狀動(dòng)脈病變的風(fēng)險(xiǎn)，因而限制了其在初始治療中的應(yīng)用，僅用于初始IVIG無(wú)反應(yīng)患者的補(bǔ)救治療。然而，近年來(lái)的研究證實(shí)糖皮質(zhì)激素能夠縮短熱程、降低冠狀動(dòng)脈病變風(fēng)險(xiǎn)。新《聲明》首次提出糖皮質(zhì)激素可用于預(yù)估IVIG無(wú)反應(yīng)和冠狀動(dòng)脈瘤高風(fēng)險(xiǎn)患者的初始治療。但目前對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者的評(píng)價(jià)體系尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，日本的評(píng)分系統(tǒng)對(duì)其他人群的適用性存在局限性。

英夫利昔單抗：為T(mén)NF-α單克隆抗體，能將IVIG無(wú)反應(yīng)率從20%降至5%。其能降低炎癥水平，但不能抑制血管炎。新《聲明》提到，目前有關(guān)于英夫利昔單抗聯(lián)合IVIG治療的報(bào)告，但并不能防止再次發(fā)熱。

依那西普：是一種可溶性TNF受體，目前有一項(xiàng)15例病人的開(kāi)放性研究。劑量為0.8 mg/kg，IVIG后1次，1～2周后1次，Ⅲ期隨機(jī)、安慰劑、對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中，具體用藥建議尚需等待臨床試驗(yàn)結(jié)果。依那西普的優(yōu)勢(shì)是半衰期短，有利于繼發(fā)感染的控制。但可溶性受體只能與循環(huán)中TNF-α結(jié)合，不能與細(xì)胞TNF-α結(jié)合，因此會(huì)降低其抗炎效用。

輔助治療的建議：?jiǎn)未渭诐娔猃垱_擊聯(lián)合IVIG治療不應(yīng)作為常規(guī)方案（Ⅲ類(lèi)，B級(jí)）；對(duì)預(yù)估并發(fā)冠狀動(dòng)脈瘤或者IVIG無(wú)反應(yīng)高?；颊?，初始治療可以考慮糖皮質(zhì)激素（如2～3周逐漸減停）聯(lián)合IVIG（2 g/kg）以及阿司匹林的治療方案（Ⅱb類(lèi)，B級(jí)）［1］。
3.2　IVIG無(wú)反應(yīng)的治療　IVIG無(wú)反應(yīng)患者于初次注射完IVIG后仍持續(xù)發(fā)熱36 h或以上，或者再度發(fā)熱。其發(fā)生率為10%～20%。IVIG無(wú)反應(yīng)發(fā)生的免疫基礎(chǔ)尚不清楚。但是，研究已經(jīng)證實(shí)IVIG無(wú)反應(yīng)者并發(fā)冠狀動(dòng)脈病變風(fēng)險(xiǎn)較高。新《聲明》指出已有多個(gè)預(yù)測(cè)IVIG無(wú)反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分系統(tǒng)，因地域及人種的不同，其應(yīng)用均有局限性。因而目前尚無(wú)統(tǒng)一預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

新《聲明》對(duì)IVIG無(wú)反應(yīng)患者輔助治療的建議：（1）應(yīng)用第二劑IVIG（2 g/kg）（Ⅱa類(lèi)，B級(jí)）。（2）大劑量甲潑尼松龍沖擊治療（Ⅱb類(lèi)，B級(jí)）。（3）較長(zhǎng)時(shí)間（2～3周）潑尼松龍或潑尼松聯(lián)合IVIG（2 g/kg）及阿司匹林（Ⅱb類(lèi)，B級(jí)）。（4）英夫利昔單抗：為T(mén)NF-α單克隆抗體。可替代第二劑IVIG或激素。（5）環(huán)孢霉素：主要抑制鈣神經(jīng)素-NFAT通路?？捎糜诘诙㊣VIG、英夫利昔單抗、激素治療無(wú)效的難治性KD（Ⅱb，C級(jí)）。（6）免疫調(diào)節(jié)單克隆抗體（除TNF-α拮抗劑）、細(xì)胞毒性藥物、血漿置換可考慮用于第二劑IVIG、長(zhǎng)時(shí)間激素治療、英夫利昔單抗無(wú)效的難治性患者（Ⅱb，C級(jí)）。
3.3　心肌功能不全、心血管衰竭治療　川崎病急性期心肌炎病理改變?yōu)樾募￠g質(zhì)水腫、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，并極少部分心肌細(xì)胞變性、壞死，病變?cè)缬诠跔顒?dòng)脈異常。經(jīng)IVIG治療后，大部分心肌細(xì)胞存活，左室功能正常。若發(fā)生重癥心肌炎，表現(xiàn)為血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定。發(fā)生休克綜合征的大部分病例是因血管外周阻力降低，而非左室收縮力下降。新《聲明》首次提到了川崎病休克綜合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS），發(fā)生率約7%。表現(xiàn)為低血壓和休克，需要擴(kuò)容、血管活性藥物及轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室。KDSS為中度休克，給予包括血管活性藥物在內(nèi)的治療后，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)能很快糾正，但急性期后患者仍存在輕度的心室舒張功能不全。KDSS的發(fā)生可能與一些內(nèi)源性活性物質(zhì)釋放有關(guān)，這些活性物質(zhì)介導(dǎo)了外周血管阻力下降、心肌功能不全以及毛細(xì)血管滲漏，但確切的機(jī)制不明。KDSS患者炎癥標(biāo)志物顯著升高，并發(fā)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張風(fēng)險(xiǎn)增高。

KDSS可發(fā)生于KD診斷之前，因此，早期識(shí)別并及時(shí)給予IVIG治療非常重要。KDSS的休克可以是心源性、血流重新分布性或二者兼而有之的混合性。血流重新分布可能源于循環(huán)中較多炎性細(xì)胞因子。值得注意的是，目前尚無(wú)KDSS的臨床試驗(yàn)研究。大部分報(bào)道的病例，是參照小兒膿毒性休克指南進(jìn)行治療。KDSS的病理生理過(guò)程與膿毒性休克相似，表現(xiàn)為相對(duì)或絕對(duì)的低血容量、心功能不全和血流的重新分布。KDSS患者循環(huán)中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平很高，可能與毛細(xì)血管滲漏有關(guān)。IVIG治療可以抗炎、抑制炎性細(xì)胞因子釋放，從而實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)。必要時(shí)同時(shí)給予液體復(fù)蘇、正性肌力及血管活性藥物以維持血壓。常用正性肌力藥物包括多巴酚丁胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺等。
3.4　冠狀動(dòng)脈瘤患者血栓預(yù)防及溶栓治療　急性期最嚴(yán)重的并發(fā)癥是冠狀動(dòng)脈血栓性閉塞導(dǎo)致心肌梗死或猝死。促進(jìn)冠狀動(dòng)脈異?；颊吖跔顒?dòng)脈內(nèi)血栓形成的因素包括血小板增多、黏附性增加、炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能不全，以及擴(kuò)張血管內(nèi)血流的異常。在冠狀動(dòng)脈瘤快速擴(kuò)張期未能有效增加抗血栓治療強(qiáng)度，是導(dǎo)致心血管突發(fā)事件的重要原因。兒童和嬰兒心肌梗死通常無(wú)癥狀或者癥狀不特異，因此，心功能突然惡化及心電圖變化應(yīng)警惕冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成。

抗血小板藥物是冠狀動(dòng)脈瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)于小型冠狀動(dòng)脈瘤，阿司匹林可達(dá)到預(yù)防血栓形成的效果；對(duì)于中型冠狀動(dòng)脈瘤，有研究提出，阿司匹林可與噻吩吡啶類(lèi)（如氯雷他定）聯(lián)合，以拮抗二磷酸腺苷（ADP）介導(dǎo)的血小板活化；對(duì)巨大冠狀動(dòng)脈瘤者，應(yīng)給予抗血小板聯(lián)合抗凝治療。

相對(duì)于成人動(dòng)脈粥樣硬化的血栓，KD冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓更大，其形成原因也不同于成人的斑塊破裂。重建冠狀動(dòng)脈血流的方法因患者年齡大小及醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)而定。對(duì)于冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓導(dǎo)致閉塞或即將閉塞者應(yīng)溶栓治療。最常用的溶栓藥物是組織型纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogen activator，tPA），新《聲明》中未提到使用尿激酶及鏈激酶。

新《聲明》對(duì)冠狀動(dòng)脈血栓溶栓治療的建議：（1）冠狀動(dòng)脈瘤合并閉塞或即將閉塞的血栓患者應(yīng)采用溶栓治療， 或如果有可行的血管通路， 采用心導(dǎo)管介入行冠狀動(dòng)脈機(jī)械性血運(yùn)重建（Ⅰ類(lèi)， C級(jí)）； （2）溶栓藥物應(yīng)與小劑量阿司匹林和小劑量肝素聯(lián)合使用， 并應(yīng)密切監(jiān)測(cè)出血傾向（Ⅰ類(lèi)， C級(jí)）；（3）對(duì)于伴有大血栓負(fù)荷以及閉塞高危因素的冠狀動(dòng)脈血栓，可考慮減量的溶栓治療聯(lián)合阿昔單抗（Ⅱb類(lèi)，C級(jí)）［1］。

4  遠(yuǎn)期管理

KD的遠(yuǎn)期管理始于急性期末， 即病程的4～6周。此時(shí)急性期的癥狀和體征已經(jīng)緩解，冠狀動(dòng)脈受累也達(dá)到了最大程度。遠(yuǎn)期管理的目標(biāo)是防止血栓形成和心肌梗死，保持理想的心血管健康。血栓預(yù)防和冠狀動(dòng)脈監(jiān)測(cè)是遠(yuǎn)期管理的基石。

隨訪中，異常的冠狀動(dòng)脈雖然回縮，但結(jié)構(gòu)和功能已發(fā)生改變，遠(yuǎn)期有硬化和狹窄風(fēng)險(xiǎn)?；诓±戆l(fā)現(xiàn)，這種管腔回縮是血管中膜增生的結(jié)果，而非正常血管腔回縮。
4.1　冠狀動(dòng)脈異常的發(fā)生率　新《聲明》指出，人群不同，冠狀動(dòng)脈異常的發(fā)生率不同［1］。若利用Z值評(píng)估冠狀動(dòng)脈，日本患者的發(fā)病率高于美國(guó)。因此，評(píng)估和對(duì)比冠狀動(dòng)脈異常發(fā)生率時(shí)需要考慮許多因素，尤其是人群和冠狀動(dòng)脈異常的定義。新《聲明》指出，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道遵循指南治療和未遵循指南治療冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率分別為4.9%和9.9%，表明遵循指南治療的重要性［1］。
4.2　冠狀動(dòng)脈異常的自然病程及心血管事件　Kato等［3］報(bào)道1973—1983年598例患者，隨訪10～21年，冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率25%。病程6～18個(gè)月，甚至更長(zhǎng)時(shí)間后49%～55%患者的冠狀動(dòng)脈瘤回縮。 Manlhiot C等［4］2010年報(bào)道1990—2007年1356例KD患者最長(zhǎng)隨訪15年， 心肌梗死發(fā)生率Z值＜10且內(nèi)徑＜8 mm、Z值≥ 10且內(nèi)徑＜ 8 mm、Z值≥ 10且內(nèi)徑＞8 mm者分別為1%、29%、48%。2011年Tsuda 等［5］對(duì)心肌梗死后存活的60例患者隨訪研究發(fā)現(xiàn)，30年存活率為63%，25年無(wú)室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作者占29%。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明KD遠(yuǎn)期管理的重要性。
4.3　其他心血管并發(fā)癥的預(yù)后　新《聲明》指出，應(yīng)用血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）和光學(xué)斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）發(fā)現(xiàn)，KD冠狀動(dòng)脈瘤呈對(duì)稱(chēng)性或非對(duì)稱(chēng)性管壁異常。這些結(jié)構(gòu)改變與功能異常有關(guān)，導(dǎo)致血管對(duì)硝酸甘油或腺苷的擴(kuò)張反應(yīng)損傷。即使無(wú)冠狀動(dòng)脈受累者也存在內(nèi)皮功能不全和動(dòng)脈僵硬度增加，但KD患者未見(jiàn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）增加。

瓣膜病變包括二尖瓣和主動(dòng)脈瓣反流，二尖瓣反流發(fā)生于早期，晚期少見(jiàn)。急性期后心肌缺血可發(fā)生二尖瓣反流。主動(dòng)脈瓣反流通常和主動(dòng)脈根部擴(kuò)張有關(guān)。

主動(dòng)脈彈性和僵硬度改變多發(fā)生于KD后1年。新《聲明》指出，有研究發(fā)現(xiàn)在無(wú)主動(dòng)脈瓣反流情況下，可見(jiàn)腹主動(dòng)脈全舒張期逆向血流，可能與急性期主動(dòng)脈擴(kuò)張有關(guān)，同樣的血流改變也可能存在于其他動(dòng)脈。

有關(guān)心肌異常的轉(zhuǎn)歸，新《聲明》指出16例巨大冠狀動(dòng)脈瘤的活檢研究顯示心肌細(xì)胞變性、肥厚、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，隨訪中發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞亂排、間質(zhì)纖維化、進(jìn)行性的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，這些變化與動(dòng)脈瘤部位無(wú)關(guān)。遠(yuǎn)期的心肌功能不全是否獨(dú)立于冠狀動(dòng)脈異常尚無(wú)定論。

嚴(yán)重心律失常多發(fā)生于重癥心肌功能不全 （包括心肌缺血）者。室性早搏和室性心動(dòng)過(guò)速是潛在心肌損傷的臨床標(biāo)志，以及遠(yuǎn)期預(yù)后（包括猝死）的預(yù)測(cè)因子。竇房結(jié)功能障礙和房室傳導(dǎo)阻滯可見(jiàn)于中度及嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈異常者。
4.4　冠狀動(dòng)脈異常的危險(xiǎn)分層　臨床經(jīng)驗(yàn)告訴我們，根據(jù)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)或冠狀動(dòng)脈血栓/閉塞對(duì)冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)行危險(xiǎn)分層可以使患者的遠(yuǎn)期管理個(gè)體化，包括隨訪頻次、診斷試驗(yàn)、心血管危險(xiǎn)因素評(píng)估和管理、藥物治療、血栓預(yù)防、體育活動(dòng)以及生殖指導(dǎo)。

相比于2004年版，新《聲明》中冠狀動(dòng)脈異常的危險(xiǎn)分層是變化最大的一部分。本次《聲明》摒棄了單純依靠冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑進(jìn)行危險(xiǎn)分層的方法，而是利用Z值進(jìn)行冠狀動(dòng)脈異常的評(píng)估，基于冠狀動(dòng)脈初始及目前狀態(tài)進(jìn)行危險(xiǎn)分層（表1）。

新《聲明》中冠狀動(dòng)脈異常危險(xiǎn)分層的建議：（1）通過(guò)超聲心動(dòng)圖測(cè)量出的冠狀動(dòng)脈管腔內(nèi)徑，應(yīng)用轉(zhuǎn)換為體表面積校正的Z值進(jìn)行危險(xiǎn)分層（Ⅱa類(lèi)，B級(jí)）；（2）基于最嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈受累程度及當(dāng)前冠狀動(dòng)脈受累程度進(jìn)行危險(xiǎn)分層（Ⅱa類(lèi)，C級(jí)）；（3）除了冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑，將其他可能增加遠(yuǎn)期心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的臨床特征考慮在內(nèi)進(jìn)行危險(xiǎn)分層（Ⅱa類(lèi)，C級(jí)）［1］。

可能增加遠(yuǎn)期心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的臨床特征：（1）位于遠(yuǎn)端末梢的冠狀動(dòng)脈瘤；（2）冠狀動(dòng)脈瘤的數(shù)量；（3）受影響的冠狀動(dòng)脈分支數(shù)量；（4）冠狀動(dòng)脈管腔不規(guī)則；（5）冠狀動(dòng)脈管壁內(nèi)層不規(guī)則（鈣化、管壁纖維化）；（6）冠狀動(dòng)脈功能異常（血管舒張功能損害、血流動(dòng)力學(xué)改變）；（7）側(cè)支循環(huán)缺乏、血供不足；（8）過(guò)早的血管再生；（9）過(guò)早的血栓再生；（10）過(guò)早的心肌梗死；（11）心室功能障礙。
4.5　基于危險(xiǎn)分層的遠(yuǎn)期管理　新《聲明》對(duì)冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)分層進(jìn)行了重要的修改，對(duì)冠狀動(dòng)脈的當(dāng)前狀態(tài)進(jìn)行了細(xì)分，因此，基于危險(xiǎn)分層基礎(chǔ)上的遠(yuǎn)期管理更加細(xì)化（表2）。

評(píng)估方法包括心臟評(píng)估（病史、查體、心電圖、超聲心動(dòng)圖），心肌缺血的評(píng)估（主要指負(fù)荷超聲心動(dòng)圖、負(fù)荷心電圖、負(fù)荷磁共振灌注顯像、負(fù)荷核素灌注顯像等各種負(fù)荷試驗(yàn)），其他心臟評(píng)估［磁共振成像（MRI）、CT血管造影（CTA）和正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）］以及心血管危險(xiǎn)因素評(píng)估和管理。

基于成本效益的考慮，新《聲明》對(duì)于危險(xiǎn)分層1級(jí)（無(wú)冠狀動(dòng)脈受累）者及2級(jí)（僅冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張）1年后冠狀動(dòng)脈恢復(fù)正常者建議最長(zhǎng)隨訪至1年，不再進(jìn)行每年及第5年的隨訪。新《聲明》更加強(qiáng)調(diào)誘導(dǎo)性心肌缺血的評(píng)估。

基于新的冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)分層，新《聲明》對(duì)長(zhǎng)期血栓預(yù)防及藥物治療方法也給出了詳細(xì)的建議（表3）。2004年版指出冠狀動(dòng)脈瘤至少服用阿司匹林至冠狀動(dòng)脈恢復(fù)正常，但新《聲明》中指出對(duì)于4.3級(jí)（中型冠狀動(dòng)脈瘤）和5.4級(jí)（巨大冠狀動(dòng)脈瘤）者，冠狀動(dòng)脈即使恢復(fù)正常仍應(yīng)持續(xù)應(yīng)用阿司匹林。新《聲明》建議對(duì)于廣泛或遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈瘤及有血栓史者應(yīng)使用三聯(lián)藥物（雙抗血小板藥物聯(lián)合抗凝藥物）。

此外，本次《聲明》首次提出對(duì)并發(fā)冠狀動(dòng)脈瘤者，可經(jīng)驗(yàn)性使用他汀類(lèi)藥物。研究表明，他汀類(lèi)藥物有抗炎、保護(hù)內(nèi)皮功能、抗氧化應(yīng)激、抗血小板聚集、抗凝及抗纖溶等多重作用，能夠降低KD患兒高敏CRP，并能改善內(nèi)皮功能。
4.6　介入和外科治療　新《聲明》中機(jī)械性血運(yùn)重建的適應(yīng)證主要基于專(zhuān)家共識(shí)， 建議如下： （1）急性或亞急性期動(dòng)脈瘤內(nèi)急性血栓性閉塞導(dǎo)致的ST段抬高性心肌梗死（STEMI）應(yīng)避免機(jī)械性血運(yùn)重建（Ⅲ類(lèi)， C級(jí)）； （2）KD病史的成人STEMI應(yīng)緊急冠狀動(dòng)脈造影以選擇最好的血流再通方案（Ⅰ類(lèi)，C級(jí)）；（3）穩(wěn)定性心絞痛以及高危冠狀動(dòng)脈病變（左主干冠狀動(dòng)脈病變、多支病變伴左室功能下降、 多支病變伴糖尿?。?yīng)行血運(yùn)重建（Ⅰ類(lèi)，C級(jí)）；（4）非ST段抬高、冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)冠狀動(dòng)脈需要再通者應(yīng)行血運(yùn)重建（Ⅰ類(lèi)，C級(jí)）；（5）有癥狀的穩(wěn)定性心絞痛、對(duì)最大藥物治療無(wú)效的難治性患者應(yīng)行血運(yùn)重建（Ⅱa類(lèi)，C級(jí)）；（6）無(wú)癥狀缺血、缺血累及＞10%左室質(zhì)量的KD病人應(yīng)考慮血運(yùn)重建（Ⅱb類(lèi)，C級(jí)）［1］。

血運(yùn)重建方式的選擇建議如下：（1）左主干病變、 多支血管病變伴左室功能下降、 多支病變不能進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）以及多支病變伴糖尿病者， 冠狀動(dòng)脈旁路移植（CABG）優(yōu)于PCI（Ⅰ類(lèi)，B級(jí)）； （2）年長(zhǎng)兒及成人KD患者多支病變CABG優(yōu)于PCI （Ⅰ類(lèi)， C級(jí)）； （3）CABG可能需要選用雙側(cè)乳內(nèi)動(dòng)脈（Ⅰ類(lèi)， B級(jí)）； （4）PCI適用于單支血管病變或局部多支血管病變者（Ⅰ類(lèi)，C級(jí)）；（5）旋切術(shù)（RA）及支架用于鈣化病變（Ⅰ類(lèi)，C級(jí)）；（6）PCI用于可行PCI的局部多支血管病變（Ⅱa類(lèi)，C級(jí)）；（7）不需要長(zhǎng)期抗凝治療的KD患者選擇藥物洗脫支架（DESs）（Ⅱa類(lèi)，C級(jí)）；（8）血管內(nèi)超聲（IVUS）可用于PCI的KD患者以保證支架的大小和展開(kāi)（Ⅱa類(lèi)，C級(jí)）；（9）多支病變且不愿行CABG者，在充分知情CABG和PCI的獲益和風(fēng)險(xiǎn)后，可考慮PCI （Ⅱb類(lèi)，C級(jí)）；（10）可接受的出血風(fēng)險(xiǎn)下，需抗凝治療的KD患者可考慮DESs （Ⅱb類(lèi)，C級(jí)）；（11）冠狀動(dòng)脈閉塞患者不建議單獨(dú)的球囊血管成形術(shù)（Ⅲ類(lèi)，C級(jí)） 。

新《聲明》指出對(duì)于嚴(yán)重且不可逆的心功能不全和介入及CABG不可行的冠狀動(dòng)脈病變者， 心臟移植是合理的（Ⅱa類(lèi)， C級(jí)）， 但經(jīng)驗(yàn)少， 相關(guān)報(bào)道少。
4.7　心理問(wèn)題　幾乎所有的KD患者都能夠恢復(fù)他們健康的基線狀態(tài)。大部分KD患者健康相關(guān)的生活質(zhì)量不會(huì)受到影響，并且遠(yuǎn)期無(wú)認(rèn)知和學(xué)習(xí)能力問(wèn)題。而KD患者的行為問(wèn)題存有爭(zhēng)議，研究表明KD患兒家長(zhǎng)對(duì)孩子患病后的健康呈現(xiàn)焦
慮狀態(tài)。尤其是合并冠狀動(dòng)脈瘤的患者， 由于需要長(zhǎng)期醫(yī)學(xué)檢查、 服藥、 注意體育活動(dòng)， 以及遠(yuǎn)期預(yù)后的不確定性， 可能會(huì)對(duì)家長(zhǎng)及患兒本人產(chǎn)生一些心理影響， 提示醫(yī)務(wù)工作者需要對(duì)家庭進(jìn)行宣教， 確定患者或家庭是否需要心理醫(yī)生或社工的幫助。
4.8　成年期保健需求　最早的KD患者已經(jīng)步入中年， 而且每年有更多的患者過(guò)渡到成年期。這些患者需要轉(zhuǎn)診至成人有經(jīng)驗(yàn)的心血管醫(yī)生。12歲時(shí)須給患者進(jìn)行宣教，包括以下內(nèi)容： （1）KD病史和并發(fā)癥， 包括心臟事件及時(shí)間、 年齡； （2）所用藥物的名稱(chēng)、 劑量、 用藥原因； （3）所做過(guò)檢查的名稱(chēng)和原因；（4）須緊急就醫(yī)的癥狀和體征； （5）體育活動(dòng)的建議；（6）避孕、 懷孕及后代患病的考慮； （7）遠(yuǎn)期預(yù)后和健康的展望； （8）健康生活行為方式的重要性。

新《聲明》提供了KD診斷、急性期治療、遠(yuǎn)期管理的最新建議，最終的目的是預(yù)防冠狀動(dòng)脈病變。然而，仍有年輕人表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–AD）或者猝死，推測(cè)為兒童期KD繼發(fā)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。雖然這份報(bào)告賴于最佳的可獲得的證據(jù)和專(zhuān)家意見(jiàn)，仍存在重要的證據(jù)缺口。迄今為止，KD的診斷仍然是排除性診斷，急性期的治療仍需憑借經(jīng)驗(yàn)，而且沒(méi)有辦法預(yù)防。雖然經(jīng)過(guò)最好的可獲得的經(jīng)驗(yàn)治療，部分患者仍會(huì)對(duì)治療無(wú)反應(yīng)，小部分患者會(huì)出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤。針對(duì)危險(xiǎn)分層和預(yù)防血栓、狹窄形成的策略以及年輕患兒有效的長(zhǎng)期管理還有待進(jìn)一步完善。伴有動(dòng)脈瘤者遠(yuǎn)期預(yù)后還不清楚，因此，需要有效地解決社會(huì)心理問(wèn)題，優(yōu)化與健康相關(guān)的生活質(zhì)量，管理評(píng)估程序，不斷提高KD的診斷、治療及管理水平。

參考文獻(xiàn) (略)

（2017-08-10收稿）