病例摘要
女性，21 歲，因反復皮疹伴尿檢異常 3 年余， 2021年2月23 日入院。
2017 年 9 月，出現(xiàn)雙下肢對稱性出血性皮疹，伴有上腹部疼痛，無黑便，有腕關節(jié)和踝關節(jié)疼痛，無發(fā)熱，兒童醫(yī)院查尿常規(guī)示 ACR 比值高、尿蛋白定量 0.143 g/d、尿常規(guī)潛血陰性，PLT、Scr 正常，診斷過敏性紫癜、紫癜性腎炎，予甲潑尼龍 100 mg/d 靜滴 ×5 日 80 mg/d 靜滴 ×2 日 60 mg/d 靜滴 ×2 日 40 mg/d 靜滴 ×2 日 30 mg/d 靜滴 ×2 日，共 13 日，皮疹消退，復查尿常規(guī)蛋白陰性，改用強的松 30 mg/d，每 3 日減 5 mg，4 周后減停。
2018 年 5 月，再次出現(xiàn)雙下肢皮疹，無關節(jié)疼痛，無發(fā)熱，查 Scr 60.1 umol/L、尿常規(guī)蛋白 3 、潛血 2 ，尿蛋白定量 0.784 g/d，6 月起予以強的松 60 mg/d 嗎替麥考酚酯 1 g/d 福辛普利 10 mg1/日，1 月后開始減量、每周減 2.5 mg，8 月復查尿蛋白定量正常，尿常規(guī)蛋白 ±、尿潛血-，9 月改用甲潑尼龍 20 mg/d 口服，停用嗎替麥考酚酯，2019 年 1 月停用激素，嗎替麥考酚酯療程 3 月，激素療程 6 月。
2021 年 1 月，出現(xiàn) 1 次呼吸道感染，復查尿蛋白定量 1.904 g/d，服中藥湯劑治療，2 月 19 日尿蛋白定量 1.68 g/24 h、尿常規(guī)蛋白 3 ，尿潛血 3 。
既往史：2016 年因腰疼北京市兒童醫(yī)院診斷強直性脊柱炎 4 年余，無四肢關節(jié)疼痛及發(fā)熱，尿常規(guī)正常。
家族史：家族中表哥有強制性脊柱炎病史。
入院查體：體溫 36.7℃，BP 128/82 mmHg。顏面及雙下肢無浮腫，無皮疹。腹部無壓痛及反跳痛。腰椎后凸畸形，腰椎活動度差。
化驗結果：WBC 11.3×109/L、中性百分比 64.5%、Hb 110 g/L、PLT 412×109/L、ALB 36.6 g/L、GLO 36.9 g/L、Scr 61 umol/L、CHO 4.50 mmol/L、TG 0.91 mmol/L、S-CRP 21.6 mg/L、PCT <0.020 ng/mL、RF 5.7 IU/mL、C3 1.61 g/L、C4 0.38 g/L、HLA-B27（ ）。尿沉渣鏡檢 RBC 30-40/HP，WBC 未見，尿常規(guī) PRO 2 、BLD 2 ，AC 比值 >136.1 mg/g、尿蛋白定量 2.26 g/24 h（2.05 L）。
超聲：脂肪肝。
CT：1.雙肺少許炎性索條，右肺下葉鈣化灶；2.腰椎可見莫氏節(jié)節(jié)；3.雙側骶髂關節(jié)炎；4.輕度脂肪肝。
MRI：1.左側髂骨及骶骨局部異常信號，考慮骨髓水腫并周圍軟組織滲出；2.少量盆腔積液。
臨床診斷
1.過敏性紫癜（HSP）；過敏性紫癜性腎炎？
2.強直性脊柱炎（AS）
3.雙側骶髂關節(jié)炎
4.脂肪肝
腎穿病理結果
腎穿刺病理免疫熒光：12 個小球 IgG 2 、IgA 3 、C3 2 ，系膜區(qū)樹枝狀沉積伴節(jié)段毛細血管袢沉積IgM 、C1q 陰性。
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光鏡結果
光鏡結果：11 個腎小球，小球系膜細胞及基質(zhì)輕度彌漫性增生，伴節(jié)段性內(nèi)皮細胞增生，偶見中性粒細胞浸潤，2 個小細胞性新月體，1 個小細胞纖維性新月體，1 個纖維性新月體形成，有球囊粘連；腎間質(zhì)灶狀淋巴和單核細胞浸潤，小動脈管壁無增厚，管腔無狹窄；腎小管上皮細胞空泡及顆粒變性伴刷毛緣消失，偶見細胞管型，小管有灶狀萎縮。
光鏡診斷：結合臨床及熒光，符合紫癜性腎炎（Ⅲ型），請結合臨床。
電鏡結果
電鏡結果：半薄切片，4塊腎組織，可見 3 個腎小球。腎小球系膜細胞和基質(zhì)中度增生，系膜區(qū)和副系膜區(qū)團塊狀電子致密物沉積，基底膜無明顯病變，上皮足突節(jié)段性融合。腎小管上皮細胞溶酶體增多，部分萎縮。腎間質(zhì)淋巴單核細胞浸潤伴膠原纖維增生。
電鏡診斷：符合系膜增生性 IgA 腎病，請結合臨床考慮。
病例討論
Q1: 為什么要把 IgAN 和 HSPN (即 IgA 血管炎) 區(qū)分開？
IgAN 是最常見的腎小球腎炎類型之一，過敏性紫癜（HSP）是一種血管炎，兒童多見，約 30 % - 60 % 的 HSP 患者出現(xiàn)腎炎（HSPN）。
近期研究表明，雖然引起兩種疾病的原因都是異常的糖基化 IgA，但兩者的臨床表現(xiàn)和預后有明顯差異，因此，在修訂版中，名稱「HSP」被「IgA 血管炎 」取代。
日本的一項研究[1]分析了 18,967 例中的 513 例 HSPN 患者和 5679 例 IgAN 患者的病理結果，發(fā)現(xiàn)HSPN 組毛細血管內(nèi)增生性腎小球腎炎或新月性、壞死性腎小球腎炎的發(fā)生率明顯高于 IgAN 組；臨床表現(xiàn)蛋白尿、顯性血尿比率高于 IgAN，血清白蛋白水平比 IgAN 低，與 IgAN 相比，HSPN 中慢性腎臟疾病分期（3 - 5 級）更嚴重的患者的比例也更高。
UpToDate 提示 IgAN 常見系膜細胞增生，而 IgA 血管炎更常見內(nèi)皮細胞增生和腎小球輕微病變，新月體壞死性腎炎和 I 型和 III 型膜增生性腎炎。
紫癜性腎炎和IgAN免疫復合物
沉積部位比較[2]
免疫復合物 沉積部位 | 紫癜性腎炎 （n=30） | IgAN （n=573） |
單純系膜區(qū) | 36.7% | 70.7% |
系膜伴內(nèi)皮下 | 26.7% | 11.3% |
系膜伴上皮側 | 10.0% | 6.5% |
系膜伴內(nèi)皮下及上皮側 | 16.7% | 3.7% |
系膜區(qū)伴基底膜內(nèi) | 3.3% | 2.3% |
系膜伴內(nèi)皮下、上皮側 和基底膜內(nèi) | 3.3% | 2.6% |
系膜伴內(nèi)皮下和基底膜內(nèi) | 3.3% | 1.2% |
系膜伴上皮側和基底膜內(nèi) | 0.0% | 0.9% |
Q2: AS 引起的 lgAN ,是 AS 引起的還是 HSP 引起的？AS 和 HSP 是一個病還是兩個?。?/span>
關于強直性脊柱炎（AS）的定義，2009 年依據(jù)國際脊柱關節(jié)炎協(xié)會 (ASAS) 的一項 SpA 多國研究，該研究將中軸性強直性脊柱關節(jié)炎（SpA）分為兩類：
01
中軸型 SpA
主要累及中軸骨的 SpA 稱為「中軸型 SpA」（axSpA），它包括常用 X 線平片可見骶髂關節(jié)炎放射影像學改變的 axSpA，即往稱為 AS。
02
外周型 SpA
主要累及外周關節(jié)的 SpA 稱為「外周型 SpA」，其癥狀主要為外周關節(jié)炎、外周附著點炎和/或指（趾）炎，X 線平片未見骶髂關節(jié)炎改變的 axSpA（即 nr-axSpA）。
axSpA 的 HLA-B27 抗體陽性率
多數(shù)研究顯示 85 % - 95 % 的白種人 AS 患者存在 HLA-B27 陽性，但部分地區(qū)一般人群中僅約 8 % 存在 HLA-B27。nr-axSpA 中 HLA-B27 陽性率略低于 AS，為 75 % - 85 %?？梢?，僅憑 HLA-B27 檢測結果陽性不能確診 axSpA，HLA-B27 陰性也不能排除 axSpA 的診斷。
50 % - 70 % 的活動性 AS 患者可能出現(xiàn)急性期反應升高，包括紅細胞沉降率（ESR）和 C 反應蛋白（CRP）升高，但在 nr-axSpA 患者中這類改變較少見，約 30 %，可見并非活動性 AS 患者 ESR、CRP 都會出現(xiàn)升高。
axSpA 的免疫學特點
axSpA 可以出現(xiàn)低補體血癥，包括補體 C3 降低和補體 C4 降低?？梢猿霈F(xiàn)抗 ANA、ds-DNA 抗體陽性、抗 Ro/SSA 和抗 La/SSB 抗體陽性、抗心磷脂抗體陽性、RF 陽性和 ANCA 陽性[3]。
axSpA 的腎臟受累的病理類型
南京軍區(qū)總醫(yī)院報道了 62 例出現(xiàn)腎臟損害的 AS 患者的腎穿病理類型：lgAN 有 46 例（占 74 %），MCD、FSGS 有 3 例（占 4.8 %），MN 有 2 例（占 3.2 %），MPGN 有 1 例 （占1.6 %），SLE 和高血壓腎病有 2 例（占 3.2 %），AA 型淀粉樣變腎病有 1 例（占 1.6%）[4]。
AS患者腎臟疾病譜與預后
強直性脊柱炎腎損害表現(xiàn)為 IgAN 的病理特點，可伴有心血管、肺、神經(jīng)和腎器官的關節(jié)外表現(xiàn)。繼發(fā)性腎淀粉樣變是強直性脊柱炎腎臟受累的最常見類型，約占 62 %、IgA 腎?。?0 %）、系膜增生性腎小球腎炎（5 %）、膜性腎?。? %）、FSGS（1 %）和 MsPGN（1 %）[5]，國內(nèi)報道以 IgAN 最多見[4]。
UpToDate 上成人中軸型強直性脊柱炎中腎臟受累非常少見，發(fā)生率約為 8%[3]。
南京總醫(yī)院報道 15 例表現(xiàn)為 IgAN 的 AS 腎臟受累病例，有 60% 有毛細血管袢內(nèi)皮細胞增生成對，53.3 % 伴有新月體形成，13.3 % 有毛細血管袢節(jié)段壞死，26.7 % 有間質(zhì)質(zhì)小血管病變有可見血管纖維素樣壞死[6]，更符合 IgAV 的表現(xiàn)。
Q3: 該患者是 HSP 引起的還是 AS 引起的 lgAV？
IgAV的臨床特征
IgAV（IgA 血管炎，即紫癜性腎炎）的典型四聯(lián)征為皮疹、關節(jié)痛、腹痛和腎臟疾病，可在數(shù)日至數(shù)周內(nèi)發(fā)生，沒有特定時間和順序。
IgAV 患者可以出現(xiàn)腎病合并咯血，類似于 ANCA 相關血管炎 (顯微鏡下多血管炎或肉芽腫性多血管炎) 或抗腎小球基底膜病。
2016年
患者發(fā)現(xiàn)強直性脊柱炎，當時尿常規(guī)正常，入院查體可見腰椎后突畸形，推測強直性脊柱炎病史不止 4 年，每年定期協(xié)和醫(yī)院隨診。
2017年
2017 年后第一次過敏性紫癜（皮膚、腹型）時尿常規(guī)及 ACR 正常。
2018年
第二次出現(xiàn)過敏性紫癜有皮膚紫癜、腹痛、蛋白尿及鏡下血尿，過敏性紫癜發(fā)病期間無四肢關節(jié)腫痛及發(fā)熱。
因此，考慮患者是由過敏性紫癜（皮膚、腹型、腎臟）引起的紫癜性腎炎，即 IgA 血管炎（IgAV），可以除外 AS 引起的 lgAV 腎損害。
過敏性紫癜器官受累發(fā)生率
皮膚紫癜：大約 3/4（75 %）的患者發(fā)生該癥狀，在一個系列中，皮膚紫癜在其他癥狀之前平均 4 天。
關節(jié)痛/關節(jié)炎 ： 在大多數(shù)系列中，關節(jié)癥狀是第 2 常見的表現(xiàn)，發(fā)生在略多于 1/2 至 3/4（50 % - 75 %）的患者中。
腹痛 ： 腹痛發(fā)生在大約 1/2（50 %）的病人身上，大約 20-30% 的病人出現(xiàn)胃腸出血。
腎臟疾病 ：腎臟受累頻率從21 % - 54 %不等。
過敏性紫癜是小血管炎，目前診斷為 IgAV（IgA 血管炎）。過敏性紫癜復發(fā)并不都會出現(xiàn)皮膚紫癜。過敏性紫癜復發(fā)的研究數(shù)據(jù)[7]顯示皮膚紫癜是 HSP 復發(fā)受累最多的臟器，但在HSP 復發(fā)的患者中只有 41 % 出現(xiàn)皮膚紫癜，胃腸道癥狀占 16 %，關節(jié)痛占 11 %，復發(fā)者一般無感染史。
因此，患者的腎炎活動是過敏性紫癜復發(fā)引起的。再者，患者 2021 年 1 月曾出現(xiàn)上呼吸道感染，可能引起尿蛋白及鏡下血尿增多。患者此次尿蛋白增加是過敏性紫癜（IgAV）復發(fā)所致。
Q4: IgAV 腎炎如何治療？
兒童 IgAV 腎炎的治療方法
若患兒腎臟受累證據(jù)有限，即鏡下或肉眼血尿、蛋白尿 < 1 g/d 且血清肌酐正常，一般不會采用免疫抑制療法治療，也不需常規(guī)使用 ACEI 或 ARB，因為這類患者通常不使用這些藥物就可完全恢復。
監(jiān)測尿蛋白排泄，1周一次、持續(xù) 1 個月，之后每 2 周一次、持續(xù) 2 個月，以評估疾病是否有進展。
對于蛋白尿增加至 >1 g/d 的患者，我們會以腎活檢評估是否需要加大治療強度。
若患兒的腎臟受累更嚴重，即蛋白尿 >1 g/d、血清肌酐水平升高或腎活檢發(fā)現(xiàn)新月體性腎小球腎炎的證據(jù)，我們建議使用糖皮質(zhì)激素進行免疫抑制治療，而非不給予免疫抑制治療或使用其他免疫抑制藥物。
給予 3 劑甲潑尼龍靜脈沖擊治療（一次 1 g/1.73m2，一日 1 次或隔日 1 次，共 3 劑）。
之后給予口服潑尼松（一次 30 mg/m2，一日 1 次，持續(xù) 1 個月；隨后隔日 1 次，持續(xù) 2 個月）。
監(jiān)測尿蛋白排泄，1周一次、持續(xù) 1 個月，之后每 2 周一次、持續(xù) 2 個月，以評估疾病是否有進展。
完成 3 個月糖皮質(zhì)激素治療后，根據(jù)持續(xù)性蛋白尿和腎功能受損的程度確定后續(xù)治療。
成人 IgAV 腎炎的治療方法
若患者腎臟受累證據(jù)有限（即鏡下或肉眼血尿、蛋白尿 < 1 g/d 且血清肌酐正常），不會采用免疫抑制療法治療 IgAV 腎炎。
對所有蛋白尿 > 0.5 g/d 的患者，使用ACEI 或 ARB降低蛋白尿水平，除非有禁忌證。
監(jiān)測尿蛋白排泄和血清肌酐水平，每 2 周一次、持續(xù) 1 個月，之后每 2 個月一次，持續(xù) 6 個月，以評估疾病是否進展。
如果患者的蛋白尿增加至 > 1 g/d，或血清肌酐水平持續(xù)超過使用 ACEI 或 ARB 后預期水平，以腎活檢評估是否需要更積極的治療。
對于腎臟受累更嚴重的成人患者，即蛋白尿 >1 g/d、血清肌酐水平升高或腎活檢發(fā)現(xiàn)新月體性腎小球腎炎的證據(jù)，我們建議使用糖皮質(zhì)激素進行免疫抑制治療，而非不給予免疫抑制治療或使用其他免疫抑制藥物。
通常給予 6 個月糖皮質(zhì)激素治療，并逐漸減量。
甲潑尼龍靜脈沖擊療法（500 mg/d-1 g/d，持續(xù) 3 日），之后口服潑尼松 （60 mg/d，或一次 120 mg、隔日 1 次）。
此外，對所有患者使用 ACEI 或 ARB 來減輕蛋白尿，除非有禁忌證。
監(jiān)測尿蛋白排泄和血清肌酐水平，每 2 周監(jiān)測 1 次，持續(xù) 1 個月，之后 5 個月每月監(jiān)測 1 次。
根據(jù)持續(xù)性蛋白尿和腎功能受損的程度確定后續(xù)治療。
對于腎活檢發(fā)現(xiàn)大量活動性新月體（超過 20 % - 25 %）的成人患者，除了為期 6 個月的糖皮質(zhì)激素治療，一些醫(yī)生還會使用環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯（MMF）或利妥昔單抗。
Q5: 患者的強直性脊柱炎（AS）和過敏性紫癜（HSP）是兩個獨立的疾病嗎？
有文獻[8]報道了 2 例 AS 腎臟損害病理表現(xiàn)為 IgAV、皮膚損害為白細胞破碎型血管炎的，皮疹表現(xiàn)為紫癜樣皮疹，皮膚活檢免疫熒光血管壁有 lgA 沉積。
2 例病例中 ，1 例 HLA-B27 抗原陰性，1 例 HLA-B27 抗原陽性，兩例都有前臂或腿部皮膚廣泛的紫癜樣皮疹，血清 IgA 水平高，皮膚活檢示白細胞破碎性血管炎，但第 1 例免疫熒光血管壁 IgA 沉積，第 2 例皮膚活檢免疫熒光陰性，值得注意的是，在這兩例患者中，腎病和紫癜發(fā)生在強直性脊柱炎的臨床發(fā)作中，B27 陰性患者 IgA 水平略有升高，B27 陽性患者 IgA 水平較高。
根據(jù)美國風濕病學院的標準，該患者的皮膚病變與過敏性紫癜的診斷一致，因此推測 IgA 很可能在患者的皮膚和腎臟病變中起致病作用，這些發(fā)現(xiàn)支持強直性脊柱炎中 IgA 分泌異常的概念，可能是通過消化道黏膜的微生物抗原刺激。臨床已經(jīng)證實 AS 表現(xiàn)為 lgAV 的腎組織中 km55 陽性，證實沉積的是糖基化異常的 lgA1。
由此可見，本例 HSP 應該是 AS 的皮膚病變。
白細胞破碎性血管炎又稱為皮膚小血管炎，僅限于皮膚損害，但如果 AS 腎損害是 lgA 腎小球腎炎，皮膚損害表現(xiàn)為白細胞破碎性血管炎，就可以明確是 AS 引起的 lgAV，但需要注意的是這篇文獻是 1993 年發(fā)表的，那時對于皮膚血管炎的分類和認識還沒有那么清楚。
小結
01
IgAV （即HSPN）與 IgAN 雖然都是異常的糖基化 IgA 所致，但臨床、病理及預后明顯不同。
HSPN 表現(xiàn)為病理上以 IgA、C3 沉積為主的全身性小血管炎，所以命名為 IgA 血管炎（IgAV）更合理 。
02
光鏡：IgAN 常見系膜細胞增生，而 IgAV 更常見內(nèi)皮細胞增生，新月體、壞死性腎炎和 I 型和 III 型膜增生性腎炎。
免疫病理： IgAV 的內(nèi)皮下沉積明顯高于 IgAN，可能與內(nèi)皮損傷更多有關。
03
皮膚紫癜是過敏性紫癜的最常見癥狀，但也只有 75 %的患者出現(xiàn)皮膚紫癜，而腎臟受累發(fā)生率為 21 % - 54 %。
04
有文獻報道 2 例 AS 病例出現(xiàn)腎臟損害病理表現(xiàn)為 lgAV 同時伴有白細胞破碎性血管炎，2 例 AS 腎臟損害病理為 IgAV、皮膚損害為白細胞破碎型血管炎，皮疹表現(xiàn)為紫癜樣皮疹，皮膚活檢免疫熒光血管壁有 lgA 沉積。
這種關聯(lián)以前有過1例報道。
05
AS 腎臟損害表現(xiàn)為 IgAN 的病理表現(xiàn)更像 IgAV，用 IgAV 似乎更合理。
此病例這次發(fā)病有 AS 活動依據(jù)：WBC 及 sCRP 升高，活動性 AS 患者只有 50 % - 70 % 可能出現(xiàn)急性期反應升高，包括紅細胞沉降率（ESR） 和 C 反應蛋白（CRP）升高，在 nr-axSpA 患者中這類改變較少見，約 30 %，可見并非活動性 AS 患者 ESR、CRP 都會出現(xiàn)升高，考慮為 AS 腎損害 lgAV 活動所致。
06
盡管病理上 IgAV 和 IgAN 比較有在免疫復合物沉積部位、內(nèi)皮細胞增生、袢壞死和新月體發(fā)生率上有明顯不同，但僅靠病理不能區(qū)分 IgAV 和 IgAN，IgAV 的診斷仍需病理 臨床才能確診。
07
此例患者的HSPN是AS引起的IgAV，其IgAV 和 AS（asSpA）是一個病。
延伸問題
1. IgA 血管炎目前尚無分型及分級？沿用 HSPN 分型合理嗎？
2. 過敏性紫癜（HSP）和強直性脊柱炎 (AS）的關系，肯定是兩個獨立的疾病嗎？
? 本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生等專業(yè)人士參考
參考文獻：
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