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TNBC相比其他類(lèi)型乳腺癌的預(yù)后更差，10年生存率不到50%，雖然獲益有限，但化療仍是無(wú)BRCA突變TBNC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。PARP抑制劑和PD-L1抑制劑在晚期TNBC中顯示了有限的臨床療效，本研究旨在評(píng)估尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗在晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC中的療效和安全性。

這是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單臂II期臨床研究，入組了來(lái)自美國(guó)34個(gè)地區(qū)不論BRCA或PD-L1表達(dá)狀態(tài)的55例符合條件的晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者?；颊呓邮苣崂晾咳?00mg，口服）+帕博利珠單抗（200mg，靜脈注射，每個(gè)周期的第一天）治療。主要終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)是安全性、疾病控制率（DCR），緩解持續(xù)時(shí)間（DOR），無(wú)進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）。

在55例患者（中位年齡54歲）中，5例患者確認(rèn)為完全緩解，5例確認(rèn)為部分緩解，13例患者疾病穩(wěn)定，24例患者疾病進(jìn)展。在療效可評(píng)估的患者（n = 47）中，10例患者產(chǎn)生客觀緩解（21％; 90％CI，12％-33％）和23例患者獲得疾病控制（49％; 90％CI，36％-62％）。

表1. 最佳總療效

數(shù)據(jù)截止時(shí)，中位DOR未達(dá)到，因7例患者仍在接受治療。在15例BRCA突變可評(píng)估的患者中，7例患者獲得緩解（47％; 90％CI，24％-70％），12例患者獲得疾病控制（80％;90％CI，56％-94％），中位PFS為8.3個(gè)月。在27例可評(píng)估BRCA野生型患者中，3例患者緩解（11％; 90％CI，3％-26％），9例患者獲得疾病控制（33％; 90％CI，19％-51％），中位PFS為2.1個(gè)月（95％CI，1.4-2.5個(gè)月）。（圖1）

圖1. 聯(lián)合治療的PFS分析（BRCA分層）

與PD-L1陰性患者相比，PD-L1陽(yáng)性患者的緩解率更高。在28例PD-L1陽(yáng)性患者中，9例（32％）患者獲得緩解，而在13例PD-L1陰性患者中，僅1例（8％）患者獲得緩解。

表2. 患者緩解率

3級(jí)或以上最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件為貧血（10 [18％]）、血小板減少癥（8 [15％]）和疲勞（4 [7％]）。

TOPACIO是關(guān)于PARP抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于轉(zhuǎn)移性或晚期TNBC的首個(gè)臨床研究，結(jié)果顯示，無(wú)論BRCA突變狀態(tài)如何，尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗在晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者中顯示出有潛力的抗腫瘤活性，且具有較好的安全性。

大部分卵巢癌患者最初對(duì)鉑類(lèi)較敏感，但最終會(huì)產(chǎn)生耐藥或成為鉑類(lèi)難治性腫瘤，由于毒性作用或過(guò)敏反應(yīng)，很多患者不能接受鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療而接受非鉑類(lèi)基礎(chǔ)的治療，比如紫杉醇、阿霉素、拓?fù)涮婵祮嗡幓蚵?lián)合貝伐珠單抗，而非鉑類(lèi)單藥在這類(lèi)患者中的緩解率較低。

復(fù)發(fā)性卵巢癌患者一般對(duì)鉑類(lèi)耐藥，此時(shí)的治療方案有限。臨床前研究顯示，PD-1單抗與PARP抑制劑具有協(xié)同抗腫瘤作用。

本研究旨在評(píng)估PARP抑制劑尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效。

給予入組患者尼拉帕利（200mg，口服，每日1次）+帕博利珠單抗（200mg，靜脈注射，每個(gè)周期的第一天）。I期研究的主要終點(diǎn)是評(píng)估劑量限制性毒性作用并建立II期推薦劑量（RP2D），II期研究主要終點(diǎn)是ORR（完全緩解+部分緩解）。

I期和II期分別入組14例（9例卵巢癌、5例TNBC）和53例卵巢癌患者。共62例卵巢癌患者（中位年齡60歲）。對(duì)I期和II期研究進(jìn)行綜合分析，在60例可評(píng)估患者中，18％（90％CI，11％-29％）的患者獲得完全或部分緩解，65％（90％CI，54％-75％）的患者獲得疾病控制，其中，3例（5％）患者為完全緩解，8例（13％）患者部分緩解，28例（47％）患者疾病穩(wěn)定，20例（33％）患者疾病進(jìn)展。

表1. I/II期ORR綜合分析

鉑類(lèi)為基礎(chǔ)化療的敏感性、之前是否接受過(guò)貝伐珠單抗治療、BRCA突變或同源重組修復(fù)缺陷為分層因素的亞組分析的ORR結(jié)果一致，中位緩解持續(xù)時(shí)間未達(dá)到。數(shù)據(jù)截止時(shí)，2例緩解和1例疾病穩(wěn)定患者仍在接受治療。

表2. 亞組分析結(jié)果

 圖1. 聯(lián)合治療療效分析

在不論鉑類(lèi)耐藥狀態(tài)、生物標(biāo)志物狀態(tài)、是否接受過(guò)貝伐珠單抗治療的情況下，對(duì)于有限治療方案的卵巢癌患者來(lái)說(shuō)，尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗在鉑類(lèi)耐藥和鉑類(lèi)難治性卵巢癌中顯示出良好的抗腫瘤活性和安全性。

參考文獻(xiàn)：

1.      Vinayak S, Tolaney SM, Schwartzberg L，et al. Open-Label Clinical Trial of Niraparib Combined With Pembrolizumab for Treatment of Advanced or Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. JAMA Oncol. 2019 Jun 13. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.1029. [Epub ahead of print]

2.     Konstantinopoulos PA, Waggoner S, Vidal GA，et al. Single-Arm Phases 1 and 2 Trial of Niraparib in Combination With Pembrolizumab in Patients With Recurrent Platinum-Resistant Ovarian Carcinoma. JAMA Oncol. 2019 Jun 13. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.1048. [Epub ahead of print]