作者：林佳1，2，蔣琪1，石玉華1
基金項目：國家重點研發(fā)計劃（2017YFC1001004,
2018YFC1002362）；泰山學者工程專項經費資助（ts201712103）
作者單位：1.山東大學附屬生殖醫(yī)院山東省生殖健康臨床醫(yī)學研究中心，山東濟南250001；2.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，浙江溫州325000
通訊作者：石玉華，電子信箱：shiyuhua2003@126.com
多囊卵巢綜合征（PCOS）是婦科常見的內分泌代謝疾病，臨床表現(xiàn)多樣且高度異質，不同的PCOS患者其診斷分型在內分泌、代謝和助孕結局等方面存在差異。關注不同分型對于PCOS患者的治療和長期管理有著重要意義。
1 不同標準下的PCOS診斷分型
目前國內外對PCOS的診斷有著不同的標準，各種診斷分型均是基于PCOS的以下臨床特點：（1）稀發(fā)排卵/無排卵（OA）。（2）高雄激素（HA）的臨床表現(xiàn)或生化指標。（3）卵巢多囊改變（PCO）。（4）排除其他引起雄激素增高的已知疾病。對前3種臨床特征進行排列組合，可以分為A型：OA+HA+PCO；B型：OA+HA；C型：HA+PCO；D型：OA+PCO。1990年美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）提出的NIH標準最為嚴格，包含高雄激素和無排卵的2種亞型：即A型和B型，合稱為經典型；2003年歐洲人類生殖及胚胎學會/美國生殖醫(yī)學會（ESHRE/ASRM）共同提出的鹿特丹標準，拓展了疾病范疇，包括了A、B、C（排卵型）和D型（非高雄型）。2006年美國雄激素學會（AES）提出的AES標準強調了高雄激素作為必要條件，而OA和PCO只需滿足其一即可，該分型包括A、B、C型。2011年中國的標準針對亞洲人的代謝特點，以月經異常為必須條件，把OA作為診斷必要條件，分型包括了A、B和D型。不同診斷標準下的PCOS分型見表1。
PCOS臨床表現(xiàn)多樣，不同種族和地區(qū)人群存在差異，因此各亞型發(fā)生率也不同。歐美人群多以A型最常見，部分報道可高達71%，其次是C或D 型，B型的比例一般最低。與歐美報道的數(shù)據相比，中國PCOS患者月經異常的發(fā)生率偏高，高雄激素的臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥的發(fā)生率明顯降低。有研究顯示，在中國D型PCOS的發(fā)病具有廣泛性，發(fā)生率可高達66.6%，其次是A型，再次是C型，最低是B型。但也有流行病學研究認為，PCOS分型A、B、C、D在中國人群中的發(fā)生率分別為29%、19%、37%、15%?？紤]到患者的預后和長期管理，中國PCOS標準更側重于患者的代謝情況，在診斷的基礎上還提出了臨床分型，即：（1）有無肥胖及中心性肥胖。（2）有無糖耐量受損、糖尿病、代謝綜合征（MS）。（3）有無高雄激素，即是否屬于經典型。
不同分型PCOS臨床表現(xiàn)嚴重程度以及遠期代謝并發(fā)癥的風險有所不同。因此，探討各類型的生化指標、代謝情況等，可以更全面地了解其特點。
2 不同PCOS診斷分型的臨床和代謝特點
在月經不規(guī)律的表型中，A、B型中月經紊亂現(xiàn)象較D型嚴重。在有PCO的表型中，A、C型的竇卵泡數(shù)（AFC）和抗苗勒管激素（AMH）高于D型，而因B型無PCO表現(xiàn)，其卵巢大小和卵泡數(shù)在4種分型中最低，同時AMH也最低，但仍高于正常對照人群。在有高雄激素臨床表現(xiàn)的表型中，多毛評分在A型中最高；痤瘡在C型中最少，甚至少于無高雄激素臨床表現(xiàn)的D型。4種分型的PCOS患者其生化特點A和B型較為相似，但A型雄激素水平比B型更高，D型最溫和，C型介于A和D型之間。Welt等研究發(fā)現(xiàn)，經典型（A、B型）、C型、D型的PCOS患者中血清總睪酮和游離睪酮依次遞減，性激素結合球蛋白（SHBG）則依次遞增，雄烯二酮、硫酸脫氫表雄（DHEAS）、17-羥孕酮在高雄組（經典型和C型）更高。而LH水平和LH/FSH比值在A、B型中最高，C型中最低。
PCOS患者約50%~70%存在胰島素抵抗現(xiàn)象，脂代謝異常、心血管疾病、MS的發(fā)生均與胰島素抵抗密切相關。有研究顯示，A、B型的BMI及腰臀比高于C、D型，而BMI＞25的比例各分型間無明顯差異。另有研究顯示，收縮壓和舒張壓在各分型之間及與正常對照比較均無差別。黑棘皮癥是反映胰島素抵抗的臨床特征，其發(fā)生率在A、B型中最高，D型次之，C型最低。
A和B型的血糖、血脂代謝情況也相似，盡管空腹血糖在各分型中無明顯差異，但胰島素水平和穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）在A、B型中最高，C型次之，D型最低。總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、三酰甘油（TG）在A和B型中最高，其次是C型。
胰島素抵抗與雄激素、BMI等因素相關。大量研究表明，經典型PCOS（A、B型）代謝疾病的風險要高于非經典型（C、D型），這可能與患者體內的雄激素水平密切相關。高胰島素水平可促進下丘腦分泌促性腺激素釋放激素，促進垂體釋放LH增加，LH又作用于卵泡膜細胞，促進雄激素合成，同時高胰島素會抑制肝臟合成SHBG，導致血清游離睪酮水平升高，進而使多卵泡發(fā)育和閉鎖。反之，升高的雄激素抑制胰島素與靶組織的結合，加重胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)，加重PCOS病情發(fā)展。因此，不難理解在A、B型中高雄激素表現(xiàn)和胰島素抵抗發(fā)生率更高的原因。
而肥胖患者胰島素抵抗更嚴重，MS的發(fā)生率升高，其機制為：肥胖的PCOS患者體內的低FSH不能充分將雄激素芳香化為雌激素，而卵泡局部的雄激素水平過高，導致卵泡發(fā)育和成熟發(fā)生障礙，加劇了小卵泡堆積。研究發(fā)現(xiàn)，在A型和B型PCOS中，無論是正常體重還是超重和肥胖的患者，其胰島素抵抗高于正常對照人群；而在D型中，只有超重和肥胖的患者其胰島素抵抗高于正常對照，C型的胰島素抵抗與對照無差別。正常體重人群中，A、B型發(fā)生胰島素抵抗比D型更多，而在超重和肥胖人群中，A型的胰島素抵抗更多，C型最少。
MS在A、B、C、D各分型中的發(fā)生率分別為28.5%、25.5%、8.3%、7.2%；另一研究也有同樣的結果，即A、B型最高，其次是C型，D型最低。D型因為沒有雄激素過多的表現(xiàn)，因此糖耐量異常的風險低，代謝異常發(fā)生率低。C型發(fā)生代謝失調和風險相對A和B型要低，但高于D型。
綜上，同時具有稀發(fā)排卵/無排卵+高雄激素兩項表現(xiàn)的經典型PCOS患者，LH升高、高雄激素臨床和生化表現(xiàn)、胰島素抵抗、血脂異常等最為顯著，認為此型患者病情最為嚴重，而具有高雄激素+PCO的排卵型PCOS患者內分泌和代謝異常次之，稀發(fā)排卵/無排卵+PCO表型的非高雄型PCOS患者病情最輕，甚至有些研究中，非高雄型PCOS的BMI、HOMA-IR、脂代謝水平等指標與正常女性相比差別不大。
3 PCOS診斷分型的臨床意義
3.1 指導生活方式調整 A、B型作為經典型PCOS，相對D型和正常人群，其肥胖、胰島素抵抗及MS風險增加。肥胖的PCOS患者MS發(fā)生率明顯高于非肥胖PCOS，因此要重視體重管理。各類型PCOS并非完全固定不變，體重變化可顯著改變PCOS表型。智利的一項研究對88例PCOS患者進行了5年以上的隨訪，隨訪期間，體重減輕與更好表型的變化相關，甚至27％的患者PCOS病情正?；COS患者通過減重方式可改善內分泌及代謝狀況。對于超重或肥胖的PCOS不孕患者而言，孕前應進行健康評估，并做分型診斷，關注PCOS患者生活方式的調整，控制體重，有助于改善助孕治療結局。
3.2 預測卵巢反應及助孕治療結局 不同類型PCOS行促排卵（COH）時的卵巢反應和卵巢過度刺激綜合征（OHSS）風險不同。促排卵過程中，A型 PCOS患者需要的促排卵刺激天數(shù)更長，E2水平更高，且扳機日的直徑8~12mm卵泡數(shù)更多、凍胚數(shù)更多。類似的研究比較了A、C、D型3種分型長方案治療的結局，A型促性腺激素（Gn）用藥時間延長，總量增大，而獲卵率降低，并且胚胎著床率、臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率和單個取卵周期累積妊娠率在各分型中最低；C型則表現(xiàn)為相對的卵巢高反應，Gn用藥天數(shù)較少，但卵泡數(shù)和獲卵增多，中重度OHSS增多；D型的卵巢反應介于A、C型之間，但早期胚胎丟失和自然流產率最低。
De Vos等的最新研究同樣排除了非PCO表型的影響，只比較了A、C、D 3種類型PCOS行拮抗劑方案體外受精/卵胞漿內單精子顯微注射（IVF/ICSI）治療時的累積活產率，通過多因素分析提示，PCOS類型是預測累積活產率的獨立因素，D型的活產率和累積妊娠率比A和C型更高。
無論是在長方案還是拮抗劑方案的IVF治療中，非高雄型（D型）PCOS的臨床妊娠率最高，而高雄型PCOS（A、B、C型）流產率增加，活產率下降。推測可能與體內過多的雄激素影響胚胎繼續(xù)發(fā)育潛能有關。
IVF治療時應注意識別不同亞型的PCOS患者，助孕前進行預處理，助孕過程中合理調整用藥，使促排卵方案個體化。
3.3 加強孕期隨訪 PCOS婦女妊娠期間發(fā)生妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病及相關的母體并發(fā)癥風險增加，早產和小于胎齡兒風險也增加，而在高雄型PCOS患者中妊娠相關風險更為突出。國內一項多中心臨床試驗的后續(xù)隊列研究在對PCOS產科結局的隨訪中觀察到，高雄型PCOS患者發(fā)生妊娠期糖尿病、子癇前期、前置胎盤、產后出血的風險以及新生兒的出生體重、小于和大于胎齡兒的比例與非高雄型PCOS患者均無顯著差異，但高雄型PCOS患者在獲得單胎妊娠時，發(fā)生早產的風險顯著高于非高雄型PCOS。另一項研究評估了不同表型PCOS對早期滋養(yǎng)細胞侵襲和胎盤的影響，發(fā)現(xiàn)A、B型和C、D型之間存在差異，無論是肉眼還是微觀胎盤病變的發(fā)生率，均顯示在A、B型中增高。因此，在PCOS妊娠患者的隨訪中，要更加關注經典型PCOS患者的孕期并發(fā)癥。
3.4 重視遠期管理 對不同分型PCOS患者隨訪10年，發(fā)現(xiàn)患者雄激素明顯減少，隨訪15年后，患者腰圍明顯增加，隨訪20年后，A、C、D型患者的卵巢體積減小。對PCOS女性隨訪20年后，雄激素和卵巢體積減小，排卵周期增多，癥狀變輕，經典型PCOS（尤其是A型）比例下降，部分患者不再被診斷患有PCOS。然而，血清LH、LH/FSH、空腹胰島素和和定量胰島素敏感性檢查指數(shù)均未發(fā)生變化，隨著患者腰圍增加，其代謝異常持續(xù)加重。PCOS作為一種終身的慢性疾病，代謝疾病隨著年齡增長而增加，因此遠期管理的重點是針對其代謝疾病的預防和控制。（參考文獻略）
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