最近，人社部發(fā)布通知將36種藥品納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017年版）》（以下簡稱藥品目錄）乙類范圍，其中，利拉魯肽以410元/支的價格成功進入國家醫(yī)保目錄，限二甲雙胍等口服降糖藥或胰島素控制效果不佳的BMI≥25 kg/m2的患者，并需二級及以上醫(yī)療機構(gòu)?？漆t(yī)師處方。GLP-1受體激動劑利拉魯肽是一種非常有前景的新型降糖藥物，這一事件將給醫(yī)生和糖尿病患者帶來哪些影響？為此，我們走訪了眾多內(nèi)分泌領(lǐng)域頂級專家。本期，我們分享北京大學(xué)第一醫(yī)院郭曉蕙教授、北京大學(xué)第三醫(yī)院洪天配教授、上海長征醫(yī)院石勇銓教授和上海市第十人民醫(yī)院曲伸教授的觀點。
看點
一
利拉魯肽進入醫(yī)保對醫(yī)患有什么影響？
利拉魯肽能夠進入醫(yī)保是非常可喜的。臨床上很多參與利拉魯肽相關(guān)臨床試驗的患者對該藥反應(yīng)非常好，但因該藥沒有進醫(yī)保又比較貴，故無法使用。該藥進入醫(yī)保后，醫(yī)?？韶摀?dān)一部分費用，患者自行負擔(dān)一部分，無疑有助于讓更多患者應(yīng)用。臨床實踐中，部分患者加用胰島素效果不佳，但加用該藥效果非常好。
祝賀利拉魯肽成功進入國家醫(yī)保目錄。利拉魯肽是一個比較特別的藥物，不但具有很好的降糖效果，安全性很好，而且尤其對肥胖患者具有減重、縮減腰圍、降低血壓等作用。LEADER研究證實，利拉魯肽可作用于多重心血管危險因素，有效減少心血管事件發(fā)生。鑒于糖尿病患者的心血管疾病患病率非常高，心血管死亡風(fēng)險排在第一位，利拉魯肽進入醫(yī)保能給醫(yī)生提供更多選擇，有助于更多患者應(yīng)用該藥來降低心血管風(fēng)險及心血管死亡率。利拉魯肽納入國家醫(yī)保目錄能使國家、醫(yī)生及患者三方均獲益。對于醫(yī)生，多了一個很好的工具；對于患者，應(yīng)用該藥可降低心血管死亡風(fēng)險并有效控制血糖；對于國家，通過談判進入醫(yī)保使利拉魯肽費用降低，有助于惠及更多患者。
利拉魯肽進入醫(yī)保是國家政策的導(dǎo)向，是國家的一項惠民政策，也是患者的一個福音。利拉魯肽的很多作用是其他藥物無法替代的，進入醫(yī)保目錄無疑促使更多患者獲益，醫(yī)生應(yīng)用起來也比較有信心。我認為，未來利拉魯肽的價格可能會進一步下降，利拉魯肽的應(yīng)用也有望越來越普遍，我們期望其能發(fā)揮更大作用。
看點
二
如何解讀利拉魯肽的醫(yī)保支付范圍“限二甲雙胍等口服降糖藥或胰島素控制不佳的BMI≥25 kg/m2的2型糖尿病患者，且需要二級及以上醫(yī)療機構(gòu)的專科醫(yī)生來處方”？
目前，醫(yī)保對利拉魯肽的應(yīng)用給予一些限制，最主要是為了平衡我國整體的健康需求與花費的關(guān)系。因為利拉魯肽對伴有更高心血管風(fēng)險的超重或肥胖2型糖尿病患者已被證實具有顯著益處，故讓超重或肥胖2型糖尿病患者應(yīng)用利拉魯肽，有助于讓最能從中獲益的人群優(yōu)先應(yīng)用。
利拉魯肽作為一種新藥，并非所有醫(yī)生都對其應(yīng)用掌握得比較全面。另外，將其應(yīng)用于超重及肥胖2型糖尿病患者可能帶來更大獲益。因此，醫(yī)保限制了利拉魯肽的支付范圍。隨著臨床經(jīng)驗的不斷豐富，用藥經(jīng)驗的不斷積累，利拉魯肽的用藥范圍會越來越大?，F(xiàn)在，國外已將其用于治療非糖尿病的肥胖患者減重。研究發(fā)現(xiàn)，其對肝臟脂肪沉積也有改善作用。未來，其適應(yīng)證可能越來越多，我們拭目以待！
利拉魯肽的各種獲益已得到明確證明，但該藥在中國屬于新藥且具有非常鮮明的特點，對于一種新藥，二級及以上醫(yī)院醫(yī)生能更好地將其用好，因此醫(yī)保限定該藥由二級及以上醫(yī)療機構(gòu)的?？漆t(yī)生應(yīng)用。這一限定是為了讓醫(yī)生更好地將這種藥物用到應(yīng)該應(yīng)用的患者中。隨著其應(yīng)用越來越廣泛，我相信不久的將來這種限制會慢慢減少，會有更多醫(yī)生將這種好藥用到患者身上。
利拉魯肽進入醫(yī)保限于二甲雙胍效果不佳的患者。這主要是從藥物經(jīng)濟學(xué)角度來考慮，畢竟二甲雙胍費用更低，一部分患者對二甲雙胍的反應(yīng)很好，且二甲雙胍也具有心血管獲益證據(jù)；因此，對二甲雙胍反應(yīng)好者并非是利拉魯肽的合適患者，對于二甲雙胍控制不佳的患者，雖然可加用比利拉魯肽便宜的藥物，但會導(dǎo)致體重及低血糖風(fēng)險增加且不能控制心血管風(fēng)險，選擇加用利拉魯肽則可減輕體重，很好地控制血糖，還能帶來多重獲益，預(yù)防心血管事件再發(fā)。我們需要給患者提供更好的選擇。
另外，相關(guān)證據(jù)證實，BMI≥25 kg/m2的患者能從利拉魯肽治療中獲益更多，而其他治療可能會讓這些患者體重更得不到控制。在有限的醫(yī)保經(jīng)費支持和覆蓋下，不可能所有患者都應(yīng)用利拉魯肽。而且，利拉魯肽需要注射，若能通過飲食/運動干預(yù)以及二甲雙胍就能獲得良好管理，則沒有必要非應(yīng)用其不可。因此，醫(yī)保從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)出發(fā)，從醫(yī)患雙方綜合考慮設(shè)定了上述限制。
看點
三
利拉魯肽的心血管獲益證據(jù)有哪些？
GLP-1具有獨特的作用機制，可葡萄糖依賴性刺激β細胞分泌胰島素，這就使其能夠有效促進血糖控制達標且不增加低血糖風(fēng)險，不導(dǎo)致體重增加。GLP-1不只作用于β細胞，還可作用于α細胞，具有雙重作用機制。此外，GLP-1還有其他作用靶點，可發(fā)揮抑制攝食、延緩胃排空等作用，從而具有減輕體重、降低血壓、改善血脂等效應(yīng)。另有證據(jù)顯示，GLP-1還對心血管、腎臟、中樞神經(jīng)等系統(tǒng)或器官具有一定的直接保護作用。LEADER研究顯示，在伴有心血管疾病或高危因素的2型糖尿病患者中，GLP-1受體激動劑利拉魯肽可顯著降低心血管事件和死亡風(fēng)險。
以利拉魯肽為代表的GLP-1受體激動劑的上市對控制糖尿病帶來了很大希望。糖尿病患者往往合并很多心血管危險因素，甚至很多患者已經(jīng)有心血管疾?。ㄈ绻谛牟。?。若降糖藥物能夠在降糖同時不增加體重甚至減輕體重，不加重血脂紊亂甚至改善血脂異常，減少中心性脂肪分布，或直接對心血管系統(tǒng)有益，將非常有益。LEADER研究入選心血管高?；虬橛行难芗膊〉?型糖尿病患者，探討了利拉魯肽對上述患者心血管結(jié)局的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可顯著降低心血管發(fā)病及死亡風(fēng)險。上述獲益可能與利拉魯肽除降糖外對血脂、體重、血壓等的有益作用有關(guān)。小規(guī)模研究顯示，利拉魯肽還可改善心室結(jié)構(gòu)及功能。當(dāng)然，這有待進一步研究以獲得更直接證據(jù)。
看點
四
如何看待利拉魯肽在我國2型糖尿病治療中的地位？
我國糖尿病人群血糖控制不好由多方因素所致，包括糖尿病教育不到位，患者藥物選擇不合理，醫(yī)生對指南的貫徹不徹底。更多好藥的出現(xiàn)是患者的福音，若醫(yī)生掌握合理用藥知識更有助于合理控制血糖。GLP-1受體激動劑是一類具有獨特靶點的新型降糖藥，為醫(yī)生提供了一個新武器。GLP-1受體激動劑的優(yōu)勢在于降糖平穩(wěn)、效果較好，可避免其他藥物可能引起的體重增加、其他臟器損害及低血糖風(fēng)險，真正實現(xiàn)了魚與熊掌兼得，是很多其他降糖藥無法比擬的。近兩年，糖尿病學(xué)會也在嘗試將這種既有良好降糖效果又不引起顯著副作用、容易被醫(yī)生及患者接受的藥物列入將來首選降糖藥中。
鑒于利拉魯肽是在中國上市的品種中迄今唯一被證實具有心血管保護證據(jù)的GLP-1受體激動劑，且過往大量臨床研究證實GLP-1受體激動劑具有非常好的代謝有益效應(yīng)，譬如，在有效控制血糖的同時不額外增加低血糖風(fēng)險，對高血壓、血脂異常、肥胖等其他心血管代謝危險因素也有改善作用，因此我們有理由相信其未來在心血管高危的2型糖尿病患者管理中具有非常重要的地位。現(xiàn)今，許多國內(nèi)外指南或共識（ADA指南、加拿大糖尿病指南、《2型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病降糖藥物應(yīng)用中國專家共識》）推薦，合并心血管疾病的2型糖尿病患者可優(yōu)先選擇利拉魯肽。然而，隨著臨床研究證據(jù)的不斷積累以及藥物經(jīng)濟性和可及性的改善，早期應(yīng)用利拉魯肽（如在新診斷2型糖尿病患者中）也有可能得到較好獲益。
看點
五
談?wù)凣LP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑的差異？
GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑有一定差別。使用DPP-4抑制劑通常只能使GLP-1濃度達到生理性GLP-1濃度高限，故其所能達到的GLP-1藥理學(xué)作用強度明顯低于GLP-1受體激動劑。正因如此，臨床研究證實，GLP-1受體激動劑的降糖療效優(yōu)于DPP-4抑制劑。另外，GLP-1受體激動劑可減輕體重，而DPP-4抑制劑通常對體重的影響是中性的。再有，GLP-1受體激動劑在改善血脂譜、降低血壓等方面也有比較一致的證據(jù)，而DPP-4抑制劑在這些方面的作用則相對不那么明確。利拉魯肽是迄今唯一一個在中國上市的品種中被證實具有心血管保護作用的GLP-1類藥物。因此，我認為未來利拉魯肽在2型糖尿病患者尤其是心血管高危的2型糖尿病患者的治療中應(yīng)該具有很高的地位。
GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑都能達到降糖作用。但是，從體重控制及心血管事件減少方面，GLP-1受體激動劑有更多優(yōu)勢。兩類藥物雖然作用靶點相似，但作用環(huán)節(jié)不同。DPP-4抑制劑主要通過抑制DPP-4酶促使血液中GLP-1濃度升高而達到降糖作用，而臨床上很多患者不單存在DPP-4酶問題，GLP-1水平也存在問題；GLP-1受體激動劑能直接作用于GLP-1受體增加GLP-1的作用，避免了很多因素對藥物的干擾，這是其優(yōu)勢所在。另外，DPP-4抑制劑對體重的影響是中性的，GLP-1則可通過降低體重進一步降低血糖。因此，相對來說，GLP-1受體激動劑的優(yōu)勢多一些。
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