1 他汀——自然界送給人類的完美禮物
1976年，日本三共制藥公司生物化學家Endo經(jīng)過6000多次科學實驗，在真菌（Penicillium Citrinum）培養(yǎng)液中偶然提取出了一種新的次生代謝產(chǎn)物——ML-236B，能夠抑制膽固醇合成過程中的限速酶3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA），從而使膽固醇的合成減少50％。ML-236B后來被命名為康帕丁（compactin）、美伐他?。╩evastatin）。盡管三共制藥并沒有將其推向市場，但這絲毫掩蓋不了Endo成為“他汀之父”的歷史地位，美伐他汀是第一個在自然界中發(fā)現(xiàn)的他?。╯tatins）。1987年，美國默克公司通過將美伐他汀化學結(jié)構中某個特定碳原子羥基化研制出了第一個半人工合成的他汀——洛伐他?。╨ovastatin）。之后，普伐他?。╬ravastatin）、辛伐他?。╯imvastatin）、氟伐他?。╢luvastatin）、阿托伐他?。╝torvastatin）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin）等一系列他汀類藥物相繼問世，開創(chuàng)了降脂治療及心血管預防的新時代，他汀的應用使心血管疾病的死亡率總體下降了20％-30％。因此，有科學家將這種神奇的藥丸稱為“超級他?。╯uper statins）”、“降低膽固醇的青霉素（Penicillin for cholesterol）”，也被譽為自然界送給人類的完美禮物（a gift from nature）。
2 強化降脂的循證歷程
從最早的Framingham研究揭示高膽固醇血癥是冠心病的重要危險因素，到上世紀90年代以來的一系列大規(guī)模臨床試驗證明，積極進行降脂治療尤其是降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）能夠有效改善患者的預后。大量的循證醫(yī)學證據(jù)，確立了調(diào)脂治療在冠心病治療中的地位。2001年發(fā)表的ATP III提出了根據(jù)患者危險分層進行調(diào)脂治療的概念，而2004年ATP III補充報告中，進一步建議將高危患者的LDL-C降低至2.6mmol/L以下，對于部分患者尤其是極高?；颊?，如急性冠脈綜合征可降低至1.7mmol/L以下，從而明確提出了冠心病高危和極高危患者需要進行強化降脂治療的概念。強化降脂概念一經(jīng)提出，即引起廣泛關注，質(zhì)疑之聲時有耳聞。2011年ESC血脂異常治療指南進一步強調(diào)了強化降脂的概念，要求更多的患者將LDL-C降低至1.7mmol/L以下或較基線值降低至少50％。回顧強化降脂的循證歷程，我們深刻地理解冠心病患者強化降脂的重要性和必要性。
2.1 心臟保護研究（Heart Protection Study, HPS）
2002年發(fā)表的HPS研究是迄今為止規(guī)模最大的血脂干預研究。通過對20，536例冠心病及心血管病高?；颊哌M行5年干預隨訪發(fā)現(xiàn)，LDL-C水平高于135mg/dl、116～135 mg/dl及低于116 mg/dl三組患者的血管事件風險分別降低19％、26％和21％，表明對于血脂水平正?；蜉^低，包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≤2.6mmol/L（100mg/dl）的高?；颊?，應用辛伐他汀40mg調(diào)脂治療仍能進一步獲益。這一結(jié)論揭開了強化降脂治療的序幕。
2.2 積極降脂治療減少心肌缺血事件研究（Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering, MIRACL）
這是首次評價急性冠脈綜合征（ACS）患者應用他汀類藥物減少早期再發(fā)性缺血事件的大規(guī)模、前瞻性、隨機雙盲對照性研究。3，086例不穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高急性心肌梗死住院患者，于住院96小時內(nèi)隨機分為阿托伐他?。?0 mg/d）治療組和安慰劑組，平均觀察16周。結(jié)果顯示：阿托伐他汀治療組使LDL-C平均降至1.9 mmol/L，而且顯著降低臨床事件（死亡、非致死性心肌梗死、心肺復蘇或再次發(fā)作心絞痛并需要住院治療的主要聯(lián)合終點）（P=0.048）。研究首次證明急性冠脈綜合征患者早期、快速、強效降脂治療可顯著減少心肌缺血事件的發(fā)生。由于采用的是臨床“硬終點”評價，獲益證據(jù)確鑿。
2.3 普伐他汀或阿托伐他汀評估與感染-心肌梗死溶栓22研究（Provastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22, PROVE IT-TIME 22）
試驗共入選4，162例ACS患者，隨機分入常規(guī)降脂組（普伐他汀40mg/d）或強化降脂治療組（阿托伐他汀80mg/d），平均隨訪24個月。結(jié)果顯示，與標準劑量普伐他汀組相比，強化降脂治療組的LDL-C降低至1.61mmol/L(62mg/dl)，死亡和主要心血管事件（心肌梗死、需要再住院治療的不穩(wěn)定心絞痛、血運重建及腦卒中）的絕對風險降低3.9％而相對風險降低16％(P＜0.005，并且持續(xù)兩年。研究結(jié)果另外一個重要方面是，在接受了經(jīng)皮冠脈介入治療及大量使用二級預防藥物后，強化降脂治療在早期(＜30天)即可獲益。該研究的結(jié)論是，對于ACS患者，強化降脂治療在早期及晚期減少重大心血管事件方面均優(yōu)于常規(guī)治療。
2.4 A-Z試驗（A to Z Study）
是比較ACS早期啟動強化降脂方案與延遲保守降脂方案療效和安全性的研究。4，497例ACS患者隨機分入辛伐他汀強化治療組與保守治療組，進行隨訪2年。結(jié)果顯示，早期強化組與延遲一般組相比，復合終點（心血管死亡、非致死性心肌梗死、急性冠脈綜合征、卒中）的發(fā)生率為14.4％比16.7％( P=0.14)，心血管死亡為4.1％比5.4％（P＝0.05）；治療前4個月兩組無差別，而4個月后早期強化組優(yōu)于一般組（P＝0.02）。雖然結(jié)果未達到預期終點目標，但早期啟動積極降脂方案趨向于有益。
2.5 強化降脂治療進一步減少臨床終點試驗（the Incremental Decrease in endpoints through Aggressive Lipid lowering trial, IDEAL）
IDEAL研究旨在評價阿托伐他汀強化降脂治療與辛伐他汀標準治療相比改善高?；颊吲R床結(jié)局的效果。對其中999例隨機分組前2個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死的ACS患者進行亞組分析發(fā)現(xiàn)：強化治療組主要終點事件（冠心病死亡，急性心肌梗死或心臟驟停）有下降的趨勢（P=0.07），未達到統(tǒng)計學差異；而非致命性心肌梗死發(fā)生率顯著降低（6.0％ vs.7.2％，P=0.02）；強化治療組二級終點事件的發(fā)生率顯著低于常規(guī)組（533 vs. 608，相對危險減少13％，P=0.02）。IDEAL-ACS亞組分析提示：ACS患者應進行長期強化他汀治療； LDL-C降得更低更好，強化治療安全可靠。
3 強化降脂穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的循證醫(yī)學證據(jù)
3.1 積極降脂治療逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化研究（Reversal of Atherosclerosis with Agggressive Lipid Lowering, REVERSAL）
該研究首次應用血管內(nèi)超聲方法測定冠狀動脈粥樣硬化斑塊總體積變化，評價強化降脂治療對斑塊消退的作用。654例冠心病患者用阿托伐他汀80mg/d強化降脂治療，以普伐他汀40mg/d常規(guī)降脂作為陽性對照。強化調(diào)脂組對LDL-C的降低作用顯著優(yōu)于常規(guī)調(diào)脂組（46％ vs.25％），對CRP的降低作用也更顯著(36％ vs.5％)。強化調(diào)脂組冠脈粥樣斑塊總體積減少0.4％，常規(guī)調(diào)脂組斑塊總體積增加2.7％，兩組間有顯著差異（P＝0.02）。該研究表明，強化調(diào)脂治療對動脈粥樣硬化斑塊進展具有顯著的延緩作用，這一試驗結(jié)果為強化降脂治療能夠阻斷動脈硬化的進展提供了最直接的證據(jù)。
3.2 瑞舒伐他汀對血管內(nèi)超聲檢測的冠狀動脈粥樣硬化斑塊影響研究（A Study To Evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden, ASTEROID）
采用血管內(nèi)超聲評價瑞舒伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化斑塊作用的試驗。該研究納入507例進行冠狀動脈造影的患者，結(jié)果顯示，強化治療使主要療效參數(shù)—動脈粥樣斑塊體積變化百分比的中位值平均降低了0.79％（P＜0.001），64％患者顯示動脈粥樣硬化斑塊有消退。對于基線時病變嚴重的10mm節(jié)段的患者，動脈粥樣斑塊總體積的變化中位值百分比下降了9.1％（P＜0.001），78％患者顯示出其動脈粥樣硬化斑塊有消退，從而證實了強化降脂能夠逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化斑塊。
3.3 瑞舒伐他汀對頸動脈內(nèi)-中膜厚度的影響研究（Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin, METEOR）
是一項為期24個月的隨機、安慰劑對照研究，該研究在美國和歐洲8個國家展開，共入選了984例冠心病低?；颊咭约皠用}粥樣硬化亞臨床癥狀患者，評價應用瑞舒伐他汀強化降脂對頸動脈粥樣硬化斑塊進展的影響。METEOR研究是第一個證實瑞舒伐他汀強化降脂對延緩動脈粥樣硬化進展有積極療效的研究。該研究的數(shù)據(jù)表明，瑞舒伐他汀強化降脂每年能使患者平均最大頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度下降0.0014mm，而安慰劑組則會使頸動脈內(nèi)膜-中膜平均最大厚度增加0.0131mm/年，該指標是動脈粥樣硬化病變的標志。
3.4 GALAXY是一項在全球范圍內(nèi)正在進行的大型研究項目，該項目通過對他汀類藥物的各項療效進行研究，希望證明強化降脂能夠幫助患者延緩動脈粥樣硬化斑塊的進展，并降低心血管疾病的危險。GALAXY項目在全世界50多個國家納入51,000多例患者進行研究。目前，項目中已經(jīng)有10項研究完成，還有11項研究正在進行，其中有4項已經(jīng)完成了患者入組。
4 強化降脂可顯著減少PCI術后心肌損傷，降低心血管事件發(fā)生率
4.1 NAPLES I研究
NAPLES I研究結(jié)果顯示，在PCI術前應用阿托伐他汀40 mg至少7天，可減少圍手術期非Q波心肌梗死的發(fā)生率。
4.2 NAPLES II研究
NAPLES II研究將668例既往未曾接受他汀治療的擇期PCI患者，隨機分入他汀治療組和對照組。他汀治療組患者在術前24小時內(nèi)接受阿托伐他汀 80 mg。研究主要終點為阿托伐他汀治療30天內(nèi)的圍手術期心肌梗死，后者定義為CK-MB升高至正常上限3倍以上，伴或不伴有胸痛或心電圖ST-T段異常改變。結(jié)果顯示，阿托伐他汀治療組和對照組的圍手術期CK-MB高于正常上限3倍的比例分別為9.5％和15.8％，cTnI高于正常上限3倍的比例分別為26.6％和39.1％，均具有顯著差異。此外，與基線CRP較低者相比，阿托伐他汀對CK-MB的作用在基線CRP升高者中更為顯著，TnI升高率相似。在基線CRP升高者中，阿托伐他汀組與對照組CK-MB高于正常上限3倍的比例分別為4.6％和16.5％。
4.3 ARMYDA-1研究
ARMYDA-1研究是第一項證實PCI術前使用阿托伐他汀預治療可降低圍手術期心肌損傷發(fā)生率的隨機、對照研究。慢性穩(wěn)定性心絞痛患者擇期PCI術前7天隨機接受阿托伐他汀（40 mg/d）或安慰劑治療。術后，阿托伐他汀組MI（CK-MB升至正常值上限2倍）發(fā)生率為5％，安慰劑組為18％（P=0.025）。安慰劑組CK-MB水平高于正常值上限的患者比例為35％，阿托伐他汀組僅為12％，同樣，安慰劑組cTnI和肌球蛋白水平升高的患者比例也顯著高于阿托伐他汀組。多因素分析顯示，阿托伐他汀預治療可顯著降低圍手術期CK-MB的釋放。但是，使用β受體阻滯劑、ACEI和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑不能降低MI危險。研究提示：無論患者基線膽固醇水平如何，PCI前7天使用固定劑量阿托伐他?。?0 mg/d）短期治療是減少圍手術期心肌損傷的唯一保護性因素。
4.4 ARMYDA-ACS研究
在第57屆美國心臟病學會年會上，ARMYDA-ACS研究結(jié)果揭曉。ACS患者PCI術前至少12小時使用阿托伐他汀，30天主要不良心臟事件危險降低88％。研究中，171例非ST段抬高（NSTE）ACS患者，PCI前12小時隨機接受阿托伐他?。?0 mg，術前再次追加40 mg）或安慰劑。PCI后所有患者均接受阿托伐他汀40 mg/d長期治療。結(jié)果顯示，安慰劑組復合終點（死亡、心肌梗死和靶血管血運重建）發(fā)生率為17％，阿托伐他汀組僅為5％（P=0.01），該差異主要歸因于阿托伐他汀顯著降低術后心肌梗死的發(fā)生率（5％對15％，P=0.04）。術后，阿托伐他汀組CK-MB和cTnI水平顯著降低。多因素分析顯示，術前12小時使用阿托伐他汀可使30天主要不良心臟事件危險降低88％。而在圍手術期使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑者，不良心臟事件危險增高，使用β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）未能減少不良心臟事件。研究提示：即使PCI術前短期（12小時）使用阿托伐他汀也可改善ACS患者術后臨床轉(zhuǎn)歸。
4.5 ARMYDA-RECAPTURE
在2009 年ACC年會上，ARMYDA-RECAPTURE研究結(jié)果為早期他汀強化治療的益處“再獲”（RECAPTURE）新證。ARMYDA-RECAPTURE研究納入352例患者，平均年齡為66歲，其中54％為穩(wěn)定性心絞痛患者，46％為NSTE-ACS患者。所有患者均接受了長期他汀治療，其中，55％使用阿托伐他汀。研究者將患者隨機分成兩組，一組患者（177例）在PCI術前12小時接受阿托伐他汀負荷劑量80 mg后，在術前再服用阿托伐他汀40 mg；另一組患者（175例）接受安慰劑治療，PCI術后所有患者均口服阿托伐他汀40 mg/d。阿托伐他汀治療組和安慰劑組患者的基線低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平相當，分別為92 mg/dl和93 mg/dl。研究主要終點為30天的主要不良心臟事件（MACE，包括心源性死亡、心肌梗死或靶血管血運重建）。結(jié)果顯示，與對照組患者相比，接受負荷劑量阿托伐他汀治療的患者，其MACE發(fā)生相對風險顯著降低（9.1％對3.4％），特別是圍手術期心肌梗死發(fā)生率顯著下降（8.6％對3.4％），且術后CK-MB（23％對13％）和cTnI（47％對36％）水平高于正常上限3倍的比例顯著較低。此外，與安慰劑相比，阿托伐他汀治療者術后CRP水平升高程度亦有所減?。?.0 mg/L對2.1 mg/L）。在該研究中，他汀治療的主要獲益人群為ACS患者。在全球人群中，為避免1例MACE發(fā)生，需要治療的病例數(shù) 為17例，而在ACS人群中，治療9例患者則可將MACE發(fā)生風險降低87％。穩(wěn)定性心絞痛患者接受他汀治療，其MACE發(fā)生率亦有減少趨勢。該研究報告者Carlo Briguori教授對該研究發(fā)表評論說，在PCI術前1天給予單一、負荷大劑量阿托伐他汀，可有效降低圍手術期心肌梗死發(fā)生率，在基線CRP升高患者中，這種心臟保護作用的證據(jù)更為充分。ARMYDA-RECAPTURE研究提示，即使對于長期服用他汀的患者，在其PCI術前頓服負荷量阿托伐他汀，可帶來進一步的臨床益處。
聯(lián)系客服
