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古往今來，多少帝王夢寐以求長生不老，最終卻無可避免地面對死亡。長生雖未可得，但科學(xué)家們?nèi)圆粩鄧L試揭開人類衰老的密碼，一些延年益壽的藥物走進(jìn)人們的視線，令人驚奇的是，降糖藥二甲雙胍赫然在列，在“長生不老”圈內(nèi)火了…

來源｜醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道

大咖說

期待格華止帶來更多降糖外的驚喜！

二甲雙胍是目前臨床應(yīng)用最廣泛的一線口服降糖藥，不僅降糖，還能減少心腦血管疾病危害因素，防治腫瘤發(fā)生。

英國18萬人的大型回顧性觀察研究顯示：二甲雙胍單藥治療的2型糖尿病患者比匹配的非糖尿病患者和使用磺脲類降糖藥的2型糖尿病患者活得更長久，提示其可能具有延年益壽作用?；A(chǔ)研究也顯示二甲雙胍能延長低等生物壽命，可能與激活A(yù)MPK細(xì)胞信號通路有關(guān)。這些研究結(jié)果雖然帶給人們很多驚喜，但二甲雙胍能否延長人類壽命仍需大量研究證實(shí)。獲FDA批準(zhǔn)，2016年二甲雙胍用于預(yù)防衰老的臨床試驗(yàn)已經(jīng)開啟，試驗(yàn)結(jié)果值得期待。

早有數(shù)據(jù)表明，與非糖尿病人群相比，糖尿病患者壽命明顯縮短可達(dá)9年，這使糖尿病患者實(shí)現(xiàn)“長生不老”變得難上加難，糖尿病患者可以比非糖尿病人群活的更久嗎？二甲雙胍又一次帶來了另人驚喜的答案。

一個(gè)令人驚喜的事實(shí)

二甲雙胍延長2型糖尿病患者壽命，甚至長于非糖尿病人群

英國一項(xiàng)納入了18萬人的大型回顧性觀察研究，對起始服用二甲雙胍單藥治療(n=78241)、磺脲類單藥治療(n=12222)和匹配的非糖尿病患者(n=90463)的生存情況進(jìn)行了比較分析，受試人群年齡、性別、是否吸煙及其他臨床狀態(tài)等指標(biāo)均匹配。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，共計(jì)7498例患者死亡，其中，未校正的死亡率二甲雙胍組為14.4/1000例患者-年，相應(yīng)匹配的非糖尿病患者組為15.2/1000例患者-年，磺脲類組為50.9/1000例患者-年，相應(yīng)匹配的非糖尿病患者組為28.7/1000例患者-年。如果以二甲雙胍組中位生存時(shí)間作為參考標(biāo)準(zhǔn)值，則校正后匹配的非糖尿病患者組生存率減少15%（0.85,95%CI 0.81-0.90），而磺脲類單藥治療的糖尿病患者組生存率減少38%（0.62,95%CI 0.58-0.66），如下圖。

從上述結(jié)果可以看到，二甲雙胍不僅相比磺脲類治療患者的生存率更高，更意外的是，甚至高于非糖尿病人群。盡管這是一項(xiàng)觀察性研究，但由于樣本例數(shù)龐大，并且對人群各種臨床狀態(tài)進(jìn)行了校正，使結(jié)果更加可信。

二甲雙胍“不老傳說”背后的科學(xué)依據(jù)

說到衰老，目前已知體內(nèi)活性氧過多是造成細(xì)胞損害和衰老的一個(gè)重要原因，而少量的活性氧對細(xì)胞確是有益的。過氧化氫就是一種常見的活性氧，高濃度時(shí)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，低濃度時(shí)誘導(dǎo)抗氧化酶的表達(dá)，反而提高了細(xì)胞對抗氧化應(yīng)激損傷的能力。這也被稱為活性氧介導(dǎo)的“低毒興奮效應(yīng)”。熱量限制(限食)可以通過激活A(yù)MP依賴性激酶(AMPK)，使線粒體產(chǎn)生大量活性氧，繼而誘導(dǎo)抗氧化酶表達(dá)，最終清除活性氧，避免細(xì)胞免受氧化損傷。

目前已知二甲雙胍是一種AMPK的激活劑，具有熱量限制的類似作用，2014年發(fā)表在PNAS上的一項(xiàng)研究中，來自比利時(shí)的研究人員發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠誘導(dǎo)抗氧化酶的表達(dá)，通過“低毒性興奮效應(yīng)”，使得細(xì)胞變得更加強(qiáng)壯并且延長健康細(xì)胞的壽命。二甲雙胍與熱量限制的作用方式既有相似，也存在差別，比如盡管二者都激活A(yù)MPK，但二甲雙胍下調(diào)了脂肪酸合成，而熱量限制卻增加了脂肪酸合成；二甲雙胍減少糖異生的作用也與熱量限制作用不同。

可以看到，二甲雙胍激活了與熱量限制相似的信號通路，但對于代謝及代謝信號通路存在一些獨(dú)立的影響，實(shí)現(xiàn)了熱量限制類似和熱量限制所不具備的抗衰老作用。目前二甲雙胍抗衰老作用已成為一個(gè)炙手可熱的研究領(lǐng)域，更多“不老傳說”等待著人們?nèi)ネ诰蚝蛡黜灐?/p>

參考文獻(xiàn)：Bannister C A, Holden S E, Jenkinsjones S, et al. Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls.[J]. Diabetes Obesity & Metabolism, 2014, 16(11):1165-1173.