作者：黃琳娜

單位：國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

一、COVID-19炎癥因子

COVID-19最主要的致病機(jī)制是持續(xù)的細(xì)胞因子風(fēng)暴，尤其對(duì)于危重型患者，細(xì)胞因子風(fēng)暴是導(dǎo)致肺內(nèi)和肺外臟器損傷的重要因素，這種持續(xù)的細(xì)胞因子風(fēng)暴可以延長(zhǎng)患者有創(chuàng)機(jī)械通氣的時(shí)間，增加患者死亡率。研究顯示，COVID-19與流感病毒肺炎的細(xì)胞因子峰值水平相似，但感染新冠病毒后，細(xì)胞因子持續(xù)高水平的時(shí)間顯著長(zhǎng)于流感病毒肺炎，進(jìn)而造成多臟器損傷。一般而言，感染新冠病毒之后，從發(fā)病到進(jìn)展為重癥的持續(xù)時(shí)間是9天，約為病毒性肺炎患者發(fā)病到轉(zhuǎn)至重癥時(shí)間的2倍。由入院到患者死亡或康復(fù)出院的時(shí)間也相對(duì)較長(zhǎng)，約為22天。

危重型COVID-19的炎癥反應(yīng)指標(biāo)全線(xiàn)升高。研究表明，常見(jiàn)的炎癥反應(yīng)指標(biāo)包括IL-6、CRP、血清鐵蛋白、IL-2、IL-8、IL-10、TNF-α等，其中IL-6和CRP在COVID-19患者中顯著升高的比例達(dá)到了60%～70%，這些炎癥因子升高的水平與“細(xì)胞因子風(fēng)暴”平行，提示這些生物標(biāo)志物可能在疾病進(jìn)程中發(fā)揮了重要作用。本文主要介紹IL-6、CRP、血清鐵蛋白這三項(xiàng)指標(biāo)。有些醫(yī)院無(wú)法常規(guī)檢測(cè)IL-6，其替代指標(biāo)如CRP和血清鐵蛋白也具有較大意義。這三項(xiàng)指標(biāo)之所以重要，臨床上也建議常規(guī)檢測(cè)，主要原因在于它們可以判斷患者病情的嚴(yán)重程度，可以預(yù)測(cè)患者的轉(zhuǎn)歸，還可以指導(dǎo)抗炎治療以及作為療效評(píng)價(jià)的依據(jù)。但這三項(xiàng)指標(biāo)也具有一定的局限性，它們都是非特異性的炎癥反應(yīng)指標(biāo)，無(wú)法完全區(qū)分非感染性炎癥反應(yīng)和繼發(fā)感染后炎癥反應(yīng)。在判斷病情時(shí)，一定要結(jié)合臨床感染相關(guān)指標(biāo)及動(dòng)態(tài)觀(guān)察；另外，我們常規(guī)判斷細(xì)菌感染的指標(biāo)（WBC，PCT）在患者炎癥反應(yīng)非常強(qiáng)烈時(shí)也可能會(huì)增高，此時(shí)一定要結(jié)合患者氣管鏡下的表現(xiàn)以及病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果綜合判斷患者是否合并感染。

1. IL-6

作為一個(gè)多功能的細(xì)胞因子，IL-6參與人體多種病理生理過(guò)程，其還可以作為細(xì)胞因子風(fēng)暴的始動(dòng)因子，并且可以激活JAK-STAT通路，導(dǎo)致肺損傷以及肺外臟器損傷。因此，IL-6有潛在指導(dǎo)臨床IL-6拮抗劑以及JAK抑制劑應(yīng)用的作用，但其并沒(méi)有病原學(xué)的特異性，病毒和細(xì)菌感染都會(huì)導(dǎo)致其水平升高，且升高的程度與炎癥因子反應(yīng)導(dǎo)致的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。

2. CRP

CRP是一種非特異性急性反應(yīng)期蛋白，由IL-6誘導(dǎo)產(chǎn)生。因此，當(dāng)臨床上無(wú)法獲取到IL-6時(shí)，CRP可以作為替代指標(biāo)。與IL-6相同，CRP也沒(méi)有病原學(xué)特異性。臨床上有三種比較容易混淆的CRP——快速CRP、CRP以及高敏CRP，這三者之間的區(qū)別需要我們注意。在COVID-19相關(guān)炎癥反應(yīng)的評(píng)估中，我們選擇的是快速CRP（單位是mg/L），快速CRP檢測(cè)迅速，可反映急性炎癥，但穩(wěn)定性劣于CRP。CRP大多數(shù)用于反映一段時(shí)間內(nèi)風(fēng)濕免疫疾病炎癥反應(yīng)的控制水平，在風(fēng)濕免疫科較為常用。高敏CRP主要用于心血管疾病患者高危因素的判定。

入院之初，IL-6和CRP的水平可以預(yù)測(cè)患者疾病嚴(yán)重程度，危重型患者CRP水平可以高達(dá)90 mg/L以上。結(jié)合多項(xiàng)研究，我們認(rèn)為CRP≥50 mg/L提示患者病情嚴(yán)重。病情越重，患者IL-6水平越高，但不同研究針對(duì)IL-6的cut off值差異較大。我們醫(yī)院的正常值是5.4 pg/ml，文獻(xiàn)報(bào)道的區(qū)分重癥和非重癥患者的cut off值為32.1 pg/ml。

除了判斷疾病的嚴(yán)重程度，IL-6和CRP還能判斷預(yù)后。CRP的cut off值在75 mg/L左右可以區(qū)分出致死性患者，這一cut off值也是RECOVERY研究中托珠單抗的使用指征之一[1-3]。但在不同研究中，IL-6反映預(yù)后的cut off值差異也較大，一般存活患者為10 mg/L左右，死亡患者可以高達(dá)30 mg/L以上，甚至更高。但也有研究的cut off值相對(duì)較低，臨床需要結(jié)合患者具體的情況動(dòng)態(tài)觀(guān)察IL-6的變化水平[2, 4]。

3. 血清鐵蛋白

血清鐵蛋白既有促炎功能又有抑炎功能。當(dāng)病毒進(jìn)入人體后，強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)會(huì)影響鐵代謝，從而導(dǎo)致血清鐵蛋白增高。已經(jīng)明確在COVID-19患者中，血清鐵蛋白對(duì)患者預(yù)后有提示作用。研究顯示血清鐵蛋白預(yù)測(cè)90天住院死亡率的cut off值是714 ng/ml，預(yù)測(cè)需要有創(chuàng)機(jī)械通氣的cut off值是502 ng/ml[5]。另外也有研究發(fā)現(xiàn)死亡患者的血清鐵蛋白水平明顯高于存活患者，死亡和存活患者血清鐵蛋白的范圍分別為760～1300 ng/ml和408～614 ng/ml[3, 6]。因此，臨床中對(duì)于血清鐵蛋白增高，尤其是＞700 ng/ml的患者，應(yīng)積極進(jìn)行鑒別診斷，主要區(qū)分是非感染相關(guān)炎癥反應(yīng)還是感染相關(guān)炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致，并且適時(shí)開(kāi)啟抗炎治療。

二、COVID-19免疫失衡指標(biāo)

1. 淋巴細(xì)胞

淋巴細(xì)胞是機(jī)體細(xì)胞免疫最重要的防御細(xì)胞，在重癥社區(qū)獲得性肺炎尤其是病毒性肺炎中，低淋巴細(xì)胞血癥非常常見(jiàn)，其與患者預(yù)后密切相關(guān)。以流感病毒為例，對(duì)于非重型流感病毒肺炎患者，患者淋巴細(xì)胞減少是由于病毒本身或病毒誘導(dǎo)的凋亡所致，此時(shí)機(jī)體的炎癥反應(yīng)處于正常水平，這種情況下應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抑制炎癥反應(yīng)并不恰當(dāng)，反而會(huì)進(jìn)一步抑制淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低；而對(duì)于重型流感病毒肺炎患者，病毒通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致Ⅰ型干擾素釋放延遲，進(jìn)而使早期病毒載量明顯增高，這種過(guò)高的病毒載量會(huì)持續(xù)激活機(jī)體的天然免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生大量炎癥因子，引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而抑制淋巴細(xì)胞增殖，促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡。因此，在重癥病毒性肺炎患者中，淋巴細(xì)胞持續(xù)減少可能與細(xì)胞因子風(fēng)暴的持續(xù)存在相關(guān)，這也能解釋為什么有一部分病例在淋巴細(xì)胞很低的情況下，使用糖皮質(zhì)激素或其他抗炎藥物可以獲得良好的臨床療效。因?yàn)閷?duì)于此類(lèi)患者，只有緩解了失控的炎癥反應(yīng)，機(jī)體的細(xì)胞免疫功能才可能恢復(fù)。

研究發(fā)現(xiàn)，隨著病情的加重以及病程的延長(zhǎng)，患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸降低，即使是輕癥的病毒性肺炎患者也會(huì)出現(xiàn)淋巴細(xì)胞降低，病情嚴(yán)重患者的淋巴細(xì)胞絕對(duì)值降低得尤為明顯。低淋巴細(xì)胞血癥對(duì)預(yù)后具有強(qiáng)烈的提示作用。研究顯示，與出院患者相比，死亡患者的總淋巴細(xì)胞以及各個(gè)淋巴細(xì)胞亞群均明顯降低，淋巴細(xì)胞總數(shù)<500/μl，提示患者預(yù)后較差，具體到各個(gè)淋巴細(xì)胞亞群低于下列cut off值與患者的高住院死亡率相關(guān)（CD3+T細(xì)胞<200/μl，CD4+T細(xì)胞<100/μl，CD8+T細(xì)胞<100/μl，B細(xì)胞<50/μl）。

2. 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值

另一個(gè)我們?cè)谂R床常用也比較容易獲取的指標(biāo)是中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）。重癥COVID-19患者的固有免疫與適應(yīng)性免疫功能明顯失衡。對(duì)于固有免疫反應(yīng)的影響表現(xiàn)在外周血，主要是新冠病毒感染所致的細(xì)胞因子表達(dá)以及病理性低密度中性粒細(xì)胞異常升高，對(duì)于適應(yīng)性免疫反應(yīng)的影響表現(xiàn)在外周血，主要是病毒導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞死亡途徑相關(guān)基因上調(diào)，最終導(dǎo)致NLR明顯增高。有研究將NLR作為預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的指標(biāo)，其與年齡＞50歲、男性以及其他臟器合并癥均是反映患者疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3. 指導(dǎo)個(gè)體化治療

前述檢測(cè)指標(biāo)的最終目的是指導(dǎo)臨床治療，尤其是抗炎治療，如糖皮質(zhì)激素、托珠單抗及巴瑞替尼等的應(yīng)用。大型RCT研究顯示，中等劑量的糖皮質(zhì)激素可以降低重型和危重型COVID-19患者的死亡率，但并非所有患者都適合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。Chest發(fā)表的一項(xiàng)研究給了我們不同的答案，該研究發(fā)現(xiàn)，不同炎癥反應(yīng)亞型的患者對(duì)于激素治療的反應(yīng)和患者的最終結(jié)局都不同。這項(xiàng)研究納入了9項(xiàng)炎癥指標(biāo)，建立了一個(gè)炎癥反應(yīng)亞型的預(yù)測(cè)模型，這一模型最終納入了3項(xiàng)指標(biāo)，將TNF-α＞10.1 pg/ml、D-二聚體＞2 μg/ml和NLR＞6.9的患者定義為高炎癥反應(yīng)亞型，最后的分析顯示，只有高炎癥反應(yīng)亞型的患者可以從激素治療中獲益，改善預(yù)后[7]。因此，在臨床中評(píng)估是否需要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)，一定要個(gè)體化，不能一概而論。對(duì)于收入ICU危重型COVID-19患者，大部分處于病程的中期階段，即免疫損傷階段，此類(lèi)患者大部分可以歸結(jié)到高炎癥反應(yīng)亞型中，這也是糖皮質(zhì)激素在ICU中廣泛應(yīng)用的支持證據(jù)。

關(guān)于托珠單抗的應(yīng)用，RECOVERY研究提供了明確的指征，即CRP≥75 mg/L以及低氧患者[SpO2（FiO2 0.21）<92%/需要氧療]，如果沒(méi)有明確的禁忌證，可以考慮使用托珠單抗，但該研究并未要求IL-6的具體數(shù)值，研究中CRP和血清鐵蛋白都處于較高水平。因此我們推測(cè)，對(duì)于炎癥指標(biāo)較高的患者，托珠單抗可能獲益。但需要注意的是，由于應(yīng)用托珠單抗之后IL-6受體被抑制，因此短期內(nèi)復(fù)查IL-6水平可能會(huì)明顯升高。所以用藥后IL-6的絕對(duì)值并不能作為判斷療效的指標(biāo)，而是需要結(jié)合CRP、血清鐵蛋白和其他的炎癥指標(biāo)，以及患者氧合和影像學(xué)的改善進(jìn)行綜合判斷。

三、COVID-19共感染

大部分認(rèn)為共感染可能是早期的合并感染。對(duì)于重型COVID-19患者，與其說(shuō)“共感染”，不如更強(qiáng)調(diào)“繼發(fā)感染”，也就是入ICU 48小時(shí)之后的感染，這是臨床上更需要重視的問(wèn)題。新冠病毒感染后的自然病程可以分為三個(gè)階段：早期（病毒快速?gòu)?fù)制期），中期（以炎癥及免疫反應(yīng)造成的臟器損傷為主），后期（最主要的并發(fā)癥是醫(yī)院獲得性感染）。大部分患者在中期進(jìn)展到重型和危重型，并且需要收入ICU。從致病機(jī)制角度來(lái)講，抗炎治療可能是此期的重點(diǎn)。

關(guān)于COVID-19疾病進(jìn)展以及預(yù)后，如下圖所示，紅色代表病毒感染，藍(lán)色代表上皮修復(fù)，黃色代表機(jī)化，紫色代表繼發(fā)感染，黑色代表修復(fù)失敗及纖維化。對(duì)比B組預(yù)后較好的患者，死亡患者病程中大多會(huì)出現(xiàn)VAP及其他相關(guān)并發(fā)癥（紫色），這些感染最終會(huì)導(dǎo)致正常肺組織的修復(fù)失敗以及纖維化，甚至導(dǎo)致患者死亡。因此，繼發(fā)感染是臨床上必須重視的問(wèn)題。在救治方面，把握抗炎治療和抗感染之間的平衡應(yīng)該始至終貫穿于整個(gè)治療過(guò)程中。

關(guān)于COVID-19共感染的問(wèn)題，早年有meta分析已經(jīng)明確顯示原發(fā)感染和繼發(fā)感染率均明顯低于流感病毒肺炎[8]，但從我們醫(yī)院收治的患者來(lái)看，由于這些患者在外院和急診治療的時(shí)間都比較長(zhǎng)，入ICU的時(shí)間距起病時(shí)間也較長(zhǎng)，所以患者轉(zhuǎn)入后或多或少都會(huì)存在合并感染的問(wèn)題，但早期（48小時(shí)內(nèi)）病原學(xué)一般以肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌為主，在我們經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌覆蓋的范圍之內(nèi)。因此，這一階段的抗炎治療應(yīng)該果斷和足量。一般我們會(huì)在患者入ICU的當(dāng)天或第二天完善氣管鏡，只要鏡下分泌物不多，我們會(huì)在經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療基礎(chǔ)上加用激素和托珠單抗，待病原學(xué)回報(bào)之后再調(diào)整抗感染方案。需要注意的是，原發(fā)的IPA發(fā)生率并不低，如果患者存在基礎(chǔ)免疫抑制狀態(tài)或抗炎力度較強(qiáng)時(shí)，也需要考慮早期加用伏立康唑，進(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療。隨著患者入ICU時(shí)間的延長(zhǎng)，在入ICU 7天左右，約有30%的患者會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)感染。因此，在抗炎治療5～7天時(shí)，需要重新評(píng)估患者病原學(xué)變化情況，調(diào)整抗炎方案。

抗炎和抗感染治療在不同時(shí)間段會(huì)有不同的側(cè)重。在早中期（起病14天，入ICU 1～5天），在謹(jǐn)慎評(píng)估共感染、經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療基礎(chǔ)上，需要早期足量加入強(qiáng)有力的抗炎治療。在后期（起病>14天，入ICU>5～7天），需要評(píng)估繼發(fā)感染，并且調(diào)整治療方案，當(dāng)感染難以控制時(shí)，需要下調(diào)抗炎強(qiáng)度；當(dāng)感染可控時(shí)，繼續(xù)抗炎治療。在此期間，要根據(jù)病原學(xué)調(diào)整抗生素，并且加強(qiáng)改善痰液引流措施，例如早期氣切、俯臥位、氣管鏡吸痰等，這對(duì)預(yù)防后期繼發(fā)感染尤為重要。此外，從我們收治的患者來(lái)看，早期合并IPA或繼發(fā)IPA的患者不在少數(shù)，而且合并IPA的患者無(wú)論影像學(xué)還是氣管鏡下氣道表現(xiàn)都不如平時(shí)所見(jiàn)IPA典型。因此，我們很難通過(guò)影像和氣管鏡下表現(xiàn)早期識(shí)別此類(lèi)患者。一旦這些合并IPA的患者開(kāi)啟了強(qiáng)力的抗炎治療，可能會(huì)使感染惡化。后續(xù)是否可以引入床旁快速BALF-GM檢測(cè)，高?；颊咧苯蛹佑妙A(yù)防性抗真菌治療，是否可以降低共感染的發(fā)生率和病死率，有待進(jìn)一步探討。

參考文獻(xiàn)

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作者簡(jiǎn)介

黃琳娜

中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主治醫(yī)師，醫(yī)療組長(zhǎng)
國(guó)家認(rèn)證的PCCM專(zhuān)科醫(yī)師
參與科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃1項(xiàng)
以重癥感染為主要研究方向，建立及管理科室重癥流感、重癥侵襲性曲霉菌感染、重癥肺孢子菌肺炎及免疫抑制肺炎數(shù)據(jù)庫(kù)
熟練掌握多種呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)疾病的診治，尤其是呼吸衰竭的救治、呼吸支持技術(shù)等ICU多種臟器監(jiān)護(hù)與支持技術(shù)
以第一作者及通訊作者發(fā)表SCI論文8篇，中文核心期刊論文多篇

*本文根據(jù)“Omicron變異株所致重癥Covid-19臨床救治實(shí)戰(zhàn)系列”第二期視頻整理，感謝黃琳娜醫(yī)師予以審核。

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*本文根據(jù)“Omicron變異株所致重癥Covid-19臨床救治實(shí)戰(zhàn)系列”第二期視頻整理，感謝黃琳娜醫(yī)師予以審核。

*本文根據(jù)“Omicron變異株所致重癥Covid-19臨床救治實(shí)戰(zhàn)系列”第二期視頻整理，感謝黃琳娜醫(yī)師予以審核。