肺癌患者營養(yǎng)狀況與血炎癥因子水平
腫瘤患者易患營養(yǎng)不良，營養(yǎng)不良與臨床癥狀顯著相關(guān)，并且直接或間接影響患者的治療效果和預(yù)后。肺癌是我國的第一大惡性腫瘤，肺癌患者易發(fā)生營養(yǎng)不良，與肺癌的病理生理學(xué)特征密切相關(guān)。肺癌局部腫塊壓迫食道影響進(jìn)食；肺癌所致呼吸困難、腫瘤負(fù)荷大引起納差、厭食、焦慮抑郁等；放化療等治療所致的消化道反應(yīng)加重厭食、惡心、嘔吐等癥狀；肺癌產(chǎn)生的某些細(xì)胞因子影響碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝等，進(jìn)一步影響營養(yǎng)物質(zhì)的攝入。及時發(fā)現(xiàn)并改善肺癌患者營養(yǎng)狀況，有利于改善抗腫瘤治療療效，延長生存期。PG-SGA作為評估腫瘤患者營養(yǎng)狀況的特異性評估手段，目前廣泛應(yīng)用于腫瘤患者中并具有較高的臨床價值。
15～40%的原發(fā)性肺癌患者發(fā)生了營養(yǎng)不良，晚期患者發(fā)生率則高達(dá)50～80%，且常伴骨骼肌和內(nèi)臟蛋白減少。困擾抗腫瘤藥物治療的順利實施和患者生存質(zhì)量的提升。歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(ESPEN) 指南建議，所有腫瘤患者都應(yīng)盡早進(jìn)行營養(yǎng)評估，患者主觀整體評估（PG-SGA）是專門針對腫瘤患者的營養(yǎng)評估方法，其評估營養(yǎng)不良的敏感性為98%，特異性達(dá)82%。
腫瘤患者營養(yǎng)狀態(tài)與機(jī)體炎癥狀態(tài)密切相關(guān)：血紅蛋白（HB) 、前白蛋白（PAB) 、白蛋白（ALB）、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、淋巴細(xì)胞計數(shù)（Ly）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等指標(biāo)可反映患者營養(yǎng)狀態(tài)及炎癥狀態(tài)，且與腫瘤患者的臨床預(yù)后密切相關(guān)。原發(fā)性肺癌患者的營養(yǎng)狀況與外周血炎癥因子水平的變化情況尚無相關(guān)臨床研究報道，我們通過對原發(fā)性肺癌患者以PG-SGA法評估其營養(yǎng)狀況，結(jié)合外周血炎癥因子等多項指標(biāo)進(jìn)行分析，判斷PG-SGA評分與營養(yǎng)指標(biāo)及外周血炎癥指標(biāo)的相關(guān)性。
我們在臨床上發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肺癌患者營養(yǎng)不良發(fā)生率為80.2%，而中重度營養(yǎng)不良患者高達(dá)65.8%。當(dāng)然，如此高的肺癌營養(yǎng)不良發(fā)生率可能與我科所收治的疾病范圍所造成的入院率偏倚有關(guān)。我們在腫瘤內(nèi)科臨床沒有發(fā)現(xiàn)肺癌患者營養(yǎng)狀態(tài)與性別構(gòu)成、年齡的聯(lián)系，也沒有發(fā)現(xiàn)NSCLC與SCLC營養(yǎng)不良發(fā)生情況存在差異。BMI是評估機(jī)體代謝水平的重要指標(biāo)，BMI下降會嚴(yán)重影響機(jī)體對營養(yǎng)素的吸收，繼發(fā)代謝功能紊亂，引起嚴(yán)重營養(yǎng)不良。我們認(rèn)為，隨著BMI的升高，肺癌患者發(fā)生營養(yǎng)不良的風(fēng)險在下降,而中重度營養(yǎng)不良患者多為III-IV期肺癌患者，即隨著腫瘤進(jìn)展, 患者營養(yǎng)狀況變差，可能原因為晚期肺癌患者腫瘤負(fù)荷重，能量及蛋白質(zhì)消耗增加。晚期患者體內(nèi)大量炎癥因子釋放，干擾細(xì)胞正常能量代謝，引起營養(yǎng)不良。提示，臨床分期是導(dǎo)致腫瘤患者營養(yǎng)不良的高危因素。
我們臨床上沒有發(fā)現(xiàn)，不同營養(yǎng)狀態(tài)肺癌患者間血總膽固醇、甘油三酯水平間的差異，而癌性貧血則是肺癌常見的伴隨疾病之一，且是影響預(yù)后的獨立危險因素。葉酸、維生素B12、血清鐵等造血物質(zhì)缺乏導(dǎo)致血紅蛋白合成障礙；促紅細(xì)胞生成素及IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、γ干擾素等炎癥因子抑制紅系造血的分化成熟。貧血可引起組織缺血缺氧，繼而對抗腫瘤治療欠敏感。外周血淋巴細(xì)胞在機(jī)體免疫系統(tǒng)及免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，其數(shù)量減少或功能異常影響患者的抗腫瘤治療反應(yīng)及預(yù)后。淋巴細(xì)胞計數(shù)下降會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無限增殖，在此過程中能量和糖類物質(zhì)被大量消耗，導(dǎo)致營養(yǎng)不良。故外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)能夠反映機(jī)體的營養(yǎng)狀況，淋巴細(xì)胞計數(shù)<1.5×109/L提示存在營養(yǎng)不良，<0.9×109/L提示存在重度營養(yǎng)不良。在我們的臨床工作中發(fā)現(xiàn)，隨著營養(yǎng)不良情況的惡化，肺癌患者血小板和D-二聚體呈現(xiàn)遞增趨勢。由于高凝狀態(tài)和血栓形成均是加快腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的重要因素，預(yù)示著腫瘤不良的預(yù)后。營養(yǎng)不良患者更傾向出現(xiàn)血栓風(fēng)險及高凝狀態(tài)，且更容易出現(xiàn)浸潤轉(zhuǎn)移。PNI是淋巴細(xì)胞計數(shù)與白蛋白水平的綜合指標(biāo)，可同時反映機(jī)體的免疫及營養(yǎng)狀態(tài)，最初用于手術(shù)患者的營養(yǎng)狀態(tài)評估。多項研究證明低PNI與包括肺癌在內(nèi)的多種腫瘤不良預(yù)后密切相關(guān)。對于PNI對腫瘤患者預(yù)后的影響機(jī)制尚不明確。
腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移與系統(tǒng)性炎性反應(yīng)關(guān)系密切。致炎物質(zhì)的持續(xù)作用造成大量炎性介質(zhì)浸潤，形成了腫瘤發(fā)展所需的的炎性微環(huán)境。通過這些炎性介質(zhì)可以活化多種信號途徑，如核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）。NF-κB信號通路可刺激IL-1、IL-6和TNF-α、CRP等多種炎癥因子的表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體厭食和代謝改變，從而引起腫瘤患者能量消耗、代謝紊亂和肌肉減少。CRP是引起肌肉衰減的高危因素，高水平的CRP可以通過分子信號途徑促進(jìn)肌肉的分解代謝，降低肌肉合成代謝，導(dǎo)致肌肉的力量和質(zhì)量雙雙衰減。80%的營養(yǎng)不良肺癌患者會出現(xiàn)CRP增高(>10 mg/L)，CRP水平也被認(rèn)為是惡液質(zhì)狀態(tài)的獨立危險因素。IL-6是一種多效性、功能廣泛的細(xì)胞因子，在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、造血、炎癥反應(yīng)和腫瘤生長分化等方面發(fā)揮著重要作用。高水平的IL-6是引發(fā)高能量消耗和肌肉損失的主要炎癥因子，IL-6水平升高與體重減輕和預(yù)后生存密切相關(guān)[35]。其通過與肝細(xì)胞膜表面gp130受體結(jié)合，激活下游JAK/STAT3通路，上調(diào)脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL)，促進(jìn)脂肪降解；并可抑制胰島素樣生長因子-1( IGF-1)表達(dá)，導(dǎo)致肌肉的合成下降，骨骼肌萎縮。比較肺癌患者不同營養(yǎng)狀態(tài)的外周血CRP、IL-6水平，我們發(fā)現(xiàn)炎癥因子水平隨著營養(yǎng)不良程度的加重呈現(xiàn)遞增趨勢。CRP、IL-6預(yù)測中重度營養(yǎng)不良患者的靈敏度64.1%，特異度84.5%和靈敏度65.6%，特異度71.6%。炎癥因子水平升高是惡化營養(yǎng)狀態(tài)的關(guān)鍵因素，臨床上可選用能夠消除炎癥因子的代謝調(diào)節(jié)劑如ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3PUFA）、煙酰胺等，降低炎癥因子水平、減輕慢性炎癥反應(yīng)，可能會延緩肺癌患者營養(yǎng)不良的發(fā)生。
全身炎癥反應(yīng)標(biāo)志物(systemic inflammation markers，SIMs)除CRP、IL-6外，還包括以血小板計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)為基礎(chǔ)的綜合指標(biāo)，如NLR、PLR、LMR。這些指標(biāo)具有檢測容易、重復(fù)性高等優(yōu)點，且被證實可作為肺癌的獨立預(yù)后指標(biāo)。中性粒細(xì)胞被腫瘤微環(huán)境釋放的細(xì)胞因子招募并遷移到腫瘤局部形成腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(TANs)，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)及腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)來促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到重要的調(diào)控作用。機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答以細(xì)胞免疫為主，淋巴細(xì)胞是細(xì)胞免疫的重要細(xì)胞成分，CD8+T淋巴細(xì)胞及少量CD4+T淋巴細(xì)胞離開血液進(jìn)入腫瘤微環(huán)境形成腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）。針對程序性死亡受體-1（PD-1）和程序性死亡配體-1（PD-L1）的免疫檢查點抑制劑（ICIs）單藥或聯(lián)合治療已成為驅(qū)動基因陰性的NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一，ICIs通過提高淋巴細(xì)胞的數(shù)量和活性來發(fā)揮抗腫瘤免疫應(yīng)答效應(yīng)。因此TILs越多，ICIs有效率越高，也預(yù)示著更好的臨床轉(zhuǎn)歸。淋巴細(xì)胞水平也被認(rèn)為是預(yù)測NSCLC免疫治療的療效及生存的獨立預(yù)后因素。中性粒細(xì)胞水平的升高可直接影響淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答能力。血小板除了參與機(jī)體的生理性止血過程外，還在免疫反應(yīng)和腫瘤發(fā)展中起重要作用，其可通過多種途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移及新生血管生成。血小板計數(shù)的升高可能提示腫瘤患者預(yù)后不佳。單核細(xì)胞通過分化增殖并在腫瘤組織中浸潤形成腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)，抑制T淋巴細(xì)胞的活化增殖，降低抗腫瘤免疫效應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。TAMs亦可釋放多種細(xì)胞因子和前列腺素等促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。NLR及PLR升高代表中性粒細(xì)胞或血小板水平的升高，而淋巴細(xì)胞水平降低；LMR的降低表示淋巴細(xì)胞的相對減少和（或）單核細(xì)胞的相對增多，均可破壞機(jī)體的免疫平衡狀態(tài)，削弱抗腫瘤免疫效應(yīng)，降低免疫監(jiān)視能力，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移。多個研究證實，NLR、PLR和LMR可作為原發(fā)性肺癌患者預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)，高NLR、高PLR和低LMR預(yù)示著更短的生存期。本研究結(jié)果顯示隨著營養(yǎng)不良程度的加重，LMR水平越低，NLR和PLR水平越高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示NLR、PLR和LMR可作為營養(yǎng)狀態(tài)的評估指標(biāo)。NLR、PLR和LMR預(yù)測中重度營養(yǎng)不良的最佳截斷值分別為4.2（靈敏度65.2%，特異度77.6%）、177.4（靈敏度60.6%，特異度67.9%）和1.9（靈敏度48.5%，特異度78.2%）。
肺癌患者營養(yǎng)不良發(fā)生率高，營養(yǎng)不良是肺癌患者生存及預(yù)后的重要影響因素，機(jī)體的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)可持續(xù)性的惡化腫瘤患者的營養(yǎng)狀態(tài)。PG-SGA 評分與炎性指標(biāo)及營養(yǎng)指標(biāo)具有較好的相關(guān)性，參考患者的PG-SGA評分及相關(guān)血液學(xué)指標(biāo)及炎性指標(biāo)水平，盡早及時地對肺癌患者進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險篩查及評估，及早采取措施，提高患者的營養(yǎng)及免疫狀態(tài)，改善患者情況，延長生存時間。
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