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新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）可導(dǎo)致肺部進(jìn)行性損害，重癥患者繼發(fā)ARDS和多器官功能衰竭，危及患者生命?，F(xiàn)有的研究結(jié)果顯示，重癥COVID-19患者炎性反應(yīng)的進(jìn)行性加重表現(xiàn)為炎性因子的高表達(dá)和外周血淋巴細(xì)胞水平持續(xù)性降低，肺部病理表現(xiàn)為肺泡及間質(zhì)大量淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤，炎癥反應(yīng)和由此帶來的免疫失衡在COVID-19發(fā)生發(fā)展過程中起著核心作用。

一、COVID-19與免疫失衡

1．細(xì)胞因子風(fēng)暴：

有回顧性研究結(jié)果顯示，COVID-19患者淋巴細(xì)胞減少，入住ICU的重癥COVID-19患者血漿IL-2、IL-7、IL-10、G-SCF、IP-10、MCP-1、TNF-α水平明顯高于非ICU患者。隨后的研究進(jìn)一步證明重癥COVID-19患者外周血CD₄⁺細(xì)胞、CD₈⁺細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、CD₄⁺/CD₈⁺顯著低于輕癥患者，血漿IL-6、IL-10、IL-4、IL-17水平顯著高于輕癥患者。王福生院士團(tuán)隊(duì)對COVID-19死亡患者尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺泡腔和肺間隔內(nèi)大量以淋巴細(xì)胞為主的單核和巨噬細(xì)胞浸潤，回顧分析患者死亡前外周血CD₄⁺和CD₈⁺ T細(xì)胞呈過度激活狀態(tài)，表現(xiàn)為CD₄⁺ T細(xì)胞中高度促炎性CCR4⁺CCR6⁺Th17增加，CD₈⁺ T細(xì)胞的高細(xì)胞毒性。因此，COVID-19患者存在大量促炎細(xì)胞因子的釋放，且炎癥細(xì)胞因子風(fēng)暴與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。研究證明，新冠病毒入侵人體后首先累及氣道上皮和肺泡上皮細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)病毒RNA可激活Toll樣受體（TLRs），主要為TLR3和TLR7，誘導(dǎo)干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF）3或IRF7活化途徑，從而增加Ⅰ型干擾素（IFN）-α/β的轉(zhuǎn)錄。該途徑還可以通過激活核因子（NF）-кB誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的轉(zhuǎn)錄，募集中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞至炎癥部位；同時(shí)NF-κB還可誘導(dǎo)炎性體蛋白的釋放，后者活化可裂解并活化caspase-1生成IL-1β和IL-18，擴(kuò)增炎癥級聯(lián)反應(yīng)。病毒感染的氣道或Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞還可導(dǎo)致?lián)p傷相關(guān)的分子模式（DAMP）和病原體相關(guān)的分子模式（PAMP）分子釋放，激活樹突細(xì)胞，后者遷移至區(qū)域淋巴結(jié)以激活細(xì)胞毒性（CD₈⁺）和輔助（CD₄⁺）T細(xì)胞，并誘導(dǎo)特異性記憶T細(xì)胞分化。同時(shí)DAMPs、PAMPs、內(nèi)吞病毒和流感病毒本身會(huì)誘導(dǎo)肺泡巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞釋放Ⅰ型IFN和炎癥因子。病毒感染時(shí)局部中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞募集，負(fù)反饋調(diào)節(jié)受損，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)。

2．細(xì)胞免疫功能紊亂：

細(xì)胞因子風(fēng)暴必然會(huì)帶來免疫功能紊亂，多項(xiàng)研究對COVID-19患者機(jī)體免疫細(xì)胞、尤其是CD₄⁺、CD₈⁺ T淋巴細(xì)胞亞群及活性進(jìn)行了進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)COVID-19患者主要表現(xiàn)為外周血、脾臟和淋巴結(jié)內(nèi)總淋巴細(xì)胞（CD₄₅⁺）、T淋巴細(xì)胞（CD₃⁺）、CD₄⁺ T細(xì)胞、CD₈⁺ T細(xì)胞、B細(xì)胞（CD₁₉⁺）計(jì)數(shù)減少，但CD₈⁺ T細(xì)胞毒性明顯增強(qiáng)。而因淋巴細(xì)胞歸巢效應(yīng)，大量淋巴細(xì)胞選擇性遷移到肺組織，部分重癥COVID-19患者肺部集中了機(jī)體50%以上的淋巴細(xì)胞和80%以上的免疫細(xì)胞，局部趨化和聚集效應(yīng)明顯。故淋巴細(xì)胞歸巢可能是COVID-19患者早期外周血、脾和外周淋巴結(jié)淋巴細(xì)胞減少，而肺泡及肺間質(zhì)內(nèi)大量炎性單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和促炎性巨噬細(xì)胞浸潤的機(jī)制之一。在抗原和IL-2持續(xù)刺激下，活化T淋巴細(xì)胞表達(dá)Fas和FasL能力增強(qiáng)，二者結(jié)合后通過DD（death-domain）作用募集FADD（fas-associated death-domain protein）組成死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合體，激活caspase-8及效應(yīng)caspase執(zhí)行細(xì)胞凋亡，被稱為激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activation-induced cell death，AICD），導(dǎo)致CD₄⁺ T細(xì)胞和CD₈⁺ T細(xì)胞過度凋亡，并出現(xiàn)功能耗竭，同時(shí)TCR對MHC-抗原肽復(fù)合物的識(shí)別能力下降，病原體清除延遲或障礙。因此AICD異常為COVID-19患者淋巴細(xì)胞過度凋亡，免疫功能低下的可能機(jī)制之一。隨著病情加重，T淋巴細(xì)胞亞群CD₄⁺ T細(xì)胞和CD₈⁺ T細(xì)胞高表達(dá)PD-1，PD-1與其配體PD-L1結(jié)合，導(dǎo)致T細(xì)胞活性抑制，IL-2/IFN-γ等細(xì)胞因子分泌減少，以及活化的免疫細(xì)胞耗竭凋亡，即程序性死亡。PD-1/PD-L1通路還可使CD₈⁺ T細(xì)胞耗竭和功能障礙，與凋亡共同導(dǎo)致病原體清除障礙或延遲，這可能是COVID-19患者淋巴細(xì)胞減少、病毒清除率下降、促炎因子IL-6僅可在一定范圍內(nèi)升高的機(jī)制之一。當(dāng)病毒感染持續(xù)存在，T細(xì)胞會(huì)逐漸失去效應(yīng)能力，呈細(xì)胞耗竭狀態(tài)，是免疫抑制的典型特征，表現(xiàn)為耗竭表型（PD-1、PD-L1、CTLA-4）表達(dá)增加，活化共刺激分子（HLA-DR、CD86、CD28）表達(dá)下調(diào)，T細(xì)胞功能障礙，促炎因子產(chǎn)生下降，抗炎因子IL-10、TGF-β產(chǎn)生增多。此機(jī)制可能與COVID患者IL-6升高受限，而IL-10等抗炎因子升高相關(guān)。

二、COVID-19的免疫調(diào)節(jié)治療

1．糖皮質(zhì)激素：

2．IL-6R拮抗劑：

3．IL-7：

4．康復(fù)期血漿：

5．超免疫球蛋白：

6．間充質(zhì)干細(xì)胞：

綜上可見，COVID-19患者存在淋巴細(xì)胞凋亡、耗竭，向肺部遷移，CD₄⁺ T淋巴細(xì)胞呈高炎性過度激活狀態(tài)，可導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子失平衡，形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，由此繼發(fā)的免疫細(xì)胞高活性和大量凋亡及免疫細(xì)胞失能，對病毒清除能力下降，導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能和細(xì)胞因子平衡紊亂，是病情進(jìn)行性加重的重要因素。對COVID-19患者機(jī)體免疫功能進(jìn)行動(dòng)態(tài)評估，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行靶向免疫治療對COVID-19個(gè)體化治療至關(guān)重要。