何為HPV？
HPV是人乳頭瘤病毒（HumanPapillomavirus）的縮寫，包含超100種亞型，會(huì)入侵皮膚和粘膜組織，引發(fā)尋常疣、扁平疣、生殖器感染等癥狀。這一類病毒之所以會(huì)得到重視，是因?yàn)?strong>高危型HPV病毒持續(xù)感染易導(dǎo)致宮頸癌、外陰/陰道癌、肛門癌、頭頸癌等至少13種惡性腫瘤。
HPV是全世界范圍內(nèi)均極為常見的一組病毒，可感染男性和女性，而且80%的人在其一生中都可能會(huì)被該病毒入侵。性生活是 HPV 感染的主要途徑，但不是唯一途徑。避孕套并不能完全阻斷 HPV 的傳播。
大多數(shù)性活躍人群都會(huì)在某個(gè)階段感染HPV病毒，通常這類感染會(huì)在數(shù)月內(nèi)消失，無需治療，約90%會(huì)在2年之內(nèi)消退。但是，高危型HPV病毒持續(xù)感染易發(fā)展成癌癥。
其中，幾乎所有（99.7%）的宮頸癌都源于 HPV 感染。70%的宮頸癌和宮頸癌癌前病變與HPV-16、18型病毒有關(guān)，而HPV-6、11型病毒主要與生殖器疣有關(guān)。
宮頸癌：威脅女性健康的常見腫瘤
根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的數(shù)據(jù)，宮頸癌是發(fā)展中國(guó)家女性第二大常見癌癥，也是致死率最高的癌癥之一。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所流行病學(xué)專家喬友林教授表示，宮頸癌是嚴(yán)重威脅婦女健康的常見惡性腫瘤。我國(guó)每年新發(fā)病例為10萬，死亡病例3萬，其中宮頸癌在15歲至44歲女性中屬于第三大高發(fā)癌癥（僅次于肺癌和乳腺癌）。
持續(xù)感染特定類型的人乳頭狀瘤病毒（最常發(fā)生的情況是16型和18型）可能會(huì)導(dǎo)致癌前病變。如不加治療，這些病變可能會(huì)發(fā)展成為宮頸癌，但這種發(fā)展通常需要多年時(shí)間。人乳頭狀瘤病毒持續(xù)存在并發(fā)展成為宮頸癌的危險(xiǎn)因素包括首次性交早、多個(gè)性伙伴、吸煙和免疫抑制（例如，艾滋病毒感染者感染人乳頭狀瘤病毒的風(fēng)險(xiǎn)更高，而且會(huì)被更多種人乳頭狀瘤病毒感染）。
宮頸癌癥狀一般要到晚期才會(huì)出現(xiàn)，可能包括：不規(guī)則月經(jīng)間期或性交后不正常陰道流血；背痛、腿痛或骨盆痛；疲倦、體重下降、食欲減退；陰道不適或分泌物有異味；單腿腫。晚期還會(huì)出現(xiàn)更多嚴(yán)重癥狀。
但是，宮頸癌也是目前唯一病因明確、可早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防的癌癥，幾乎所有宮頸癌病例都可以追溯到人乳頭狀瘤病毒感染。
HPV疫苗，顧名思義，即預(yù)防HPV病毒的疫苗。疫苗接種后，可刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)性抗體，這種抗體存在于人的體液之中，HPV病毒一旦出現(xiàn)，抗體會(huì)立即作用，將其清除，阻止HPV病毒感染，從而達(dá)到預(yù)防HPV感染的目的。
據(jù)悉，HPV是全球銷量?jī)H次于肺炎球菌結(jié)合疫苗的第二大疫苗。根據(jù)前瞻研究院的分析數(shù)據(jù)，中國(guó)HPV疫苗潛在需求人群預(yù)計(jì)約為4400萬人，按照預(yù)期2000元的注射價(jià)格，以10%的市場(chǎng)滲透率計(jì)算的話，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)需求總量將達(dá)到880億元；若按照30%的滲透率，市場(chǎng)需求總量將超過2600億元。所以很顯然，這是一塊“沃土”。
HPV疫苗的上市史
目前，全球共有3種HPV疫苗上市，分別是二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)。
2006年，世界上第一個(gè)HPV疫苗——默沙東公司研發(fā)的佳達(dá)修（Gardasil）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)并上市。佳達(dá)修屬于四價(jià)疫苗，采用釀酒酵母表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)，可用于預(yù)防6、11、16、18四種HPV病毒亞型所導(dǎo)致的多種疾病，預(yù)防宮頸癌發(fā)生的有效率可達(dá)70%。
2007年，葛蘭素史克公司（GSK）的二價(jià)疫苗“卉妍康” （Cervarix）在歐盟上市（即在我國(guó)上市的希瑞適），采用昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)，主要針對(duì)HPV-16、18型病毒。
2014年，默沙東再接再厲，推出佳達(dá)修9價(jià)（Gardasil?9，加衛(wèi)苗9），一種在原先四價(jià)的基礎(chǔ)上新增了31、33、45、52 和58五種亞型病毒的超級(jí)9價(jià)疫苗，并獲得FDA批準(zhǔn)上市。佳達(dá)修9價(jià)于2015年獲歐盟批準(zhǔn)，用于9-26歲女性以及9-15歲男性的主動(dòng)免疫，它對(duì)宮頸癌的預(yù)防率達(dá)到90%。
作為首個(gè)癌癥疫苗，HPV疫苗被稱為抗癌史上的一次重大突破。自上市以來，大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家開始推行女孩接種HPV疫苗項(xiàng)目。早在2014年，世界衛(wèi)生組織（WHO）就已發(fā)布指南，9到13歲女孩需要注射兩劑量的HPV疫苗，以防感染HPV病毒。10年數(shù)據(jù)顯示，HPV疫苗的出現(xiàn)，結(jié)合宮頸癌篩查的推廣顯著降低了宮頸癌的發(fā)病率。
最佳接種時(shí)間
適合接種 HPV 疫苗的年齡，各個(gè)國(guó)家或者同一國(guó)家的不同機(jī)構(gòu)建議都不一樣，全球范圍內(nèi)是 9-45 歲。事實(shí)上，一旦有了性行為就有被感染的可能，所以這種疫苗最適合尚未有過性經(jīng)驗(yàn)的少女，因此被戲稱為“處女疫苗”。
HPV疫苗不會(huì)影響發(fā)育及經(jīng)期，也已通過大規(guī)模臨床測(cè)試。根據(jù)一個(gè)全球針對(duì) 9-26 歲女性開展的大型研究數(shù)據(jù)顯示，疫苗對(duì)從未感染過 HPV 16, 18 的女性最有效，預(yù)防效果達(dá)100%。
對(duì)于已過26歲及已開始性行為/已受感染之女性，疫苗雖未能治療已感染的病毒，但可預(yù)防將來再受感染。已接受HPV感染之女性接種疫苗仍可預(yù)防日后感染HPV病毒，減低因持續(xù)感染而演變成子宮頸癌的機(jī)會(huì)。
男孩是否應(yīng)該接種HPV疫苗？
過去的研究認(rèn)為，HPV感染致病多發(fā)生于女性群體。然而，隨著發(fā)展中國(guó)家對(duì)于宮頸癌篩查的重視以及其他HPV相關(guān)癌癥患者數(shù)量的增加，HPV病毒對(duì)男性的影響趨勢(shì)也逐漸上漲，例如男性患HPV相關(guān)口咽癌的概率比女性高出至少3倍。
目前，包括澳大利亞、奧地利、巴西、加拿大、德國(guó)、以色列、意大利、瑞士以及美國(guó)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家都開始對(duì)同年齡段男孩接種HPV疫苗。但是，出于對(duì)疫苗成本以及認(rèn)知的顧慮，男孩接種HPV疫苗的普及率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于女孩。更重要的是，盡管大多數(shù)國(guó)家都推行著有效的宮頸癌篩查項(xiàng)目，但是它并不涉及早期口咽癌和肛門癌的檢查。
2016年，《Nature ReviewsClinical Oncology》期刊曾發(fā)表一篇新聞評(píng)論，重點(diǎn)闡述男孩接種HPV疫苗的必要性——男孩接種HPV疫苗能夠?yàn)榕R床、經(jīng)濟(jì)、倫理等方面帶來相當(dāng)大的優(yōu)勢(shì)和益處：為與未接種HPV疫苗的女性發(fā)生關(guān)系的男性提供保護(hù)；除了自身接種疫苗之外，為女性提供更多一層防護(hù)；為高危人群例如男男性行為者（MSM）提供保護(hù)；控制癌癥篩查；降低HPV相關(guān)疾病的治療成本；減輕對(duì)“群體免疫”的依賴。
2017年7月31日，GSK官網(wǎng)發(fā)布喜訊：中國(guó)內(nèi)陸首個(gè)獲批的宮頸癌疫苗——希瑞適正式上市，適用范圍為9-25周歲女性，采用3劑免疫接種程序，價(jià)格為580元/支（全國(guó)統(tǒng)一中標(biāo)價(jià)格，各地會(huì)因政策差異而略有浮動(dòng)）。
目前，已有18省區(qū)市完成“希瑞適”招標(biāo)準(zhǔn)入工作，多地疫苗已配送到相關(guān)站點(diǎn)，江蘇、福建、江西、山東、河南、廣西、海南、重慶、四川、貴州等省份、直轄市已有市民接種該疫苗。據(jù)悉，二價(jià)疫苗的首批供應(yīng)量為27萬支，由于到貨的疫苗數(shù)量有限，多地采取了預(yù)約接種機(jī)制。
GSK中國(guó)聯(lián)合阿里健康，實(shí)現(xiàn)線上預(yù)約
目前，希瑞適已在全球132個(gè)國(guó)家及地區(qū)獲批上市（包括中國(guó)大陸），已有超過6千9百萬劑希瑞適疫苗供應(yīng)全球市場(chǎng)。全球已有70個(gè)國(guó)家將HPV疫苗納入了國(guó)家計(jì)劃免疫項(xiàng)目。
為打開在國(guó)內(nèi)的銷售局面，GSK中國(guó)聯(lián)合阿里健康，推出“瑞至-成人疫苗服務(wù)項(xiàng)目“。該項(xiàng)目有著“為廣大用戶悉心打造從線上到線下（O2O）便捷式的疾病預(yù)防和疫苗接種咨詢體驗(yàn)”的規(guī)劃，目前主要針對(duì)HPV疫苗——用戶可以在手機(jī)淘寶上進(jìn)行疫苗接種預(yù)約及線下接種點(diǎn)的查詢服務(wù)。
據(jù)介紹，目前該項(xiàng)目提供的服務(wù)首批已覆蓋山東、江西、重慶、福建、海南、河南、黑龍江、遼寧、內(nèi)蒙古、廣西、四川、山西、云南、安徽14個(gè)省市的部分城市。GSK預(yù)計(jì)，到今年底項(xiàng)目覆蓋還將進(jìn)一步擴(kuò)大至北京、上海、廣州、深圳、杭州、南京、武漢等上百個(gè)城市的1500家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心。
默沙東：佳達(dá)修有望今年年底上市
5月18日，默沙東四價(jià)HPV疫苗——佳達(dá)修正式獲CFDA批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)將于今年年底上市。作為希瑞適的有力競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品，佳達(dá)修使用年齡范圍更大，為20-45周歲女性。據(jù)了解，四價(jià)疫苗在中國(guó)內(nèi)陸的售價(jià)可能會(huì)略高于二價(jià)疫苗，大約在一支700-900元之間。
國(guó)內(nèi)處于臨床階段的產(chǎn)品
參考“藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)”信息，目前包括成都生物制品研究所、廈門萬泰滄海生物技術(shù)公司、上海澤潤(rùn)生物科技有限公司、上海博唯生物科技有限公司等在內(nèi)的多家公司的6款產(chǎn)品處于臨床試驗(yàn)階段。其中，走在最前列的是上海澤潤(rùn)和廈門萬泰滄海，旗下HPV疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床后期。
（信息整理自：藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)）
上海澤潤(rùn)生物科技有限公司
上海澤潤(rùn)生物科技有限公司成立于2003年，致力于新型疫苗的研究、開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。2011年6月，公司開發(fā)的預(yù)防宮頸癌疫苗（二價(jià)，16和18型病毒）獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）頒發(fā)的新藥臨床試驗(yàn)批件。據(jù)悉，這一款疫苗在動(dòng)物體內(nèi)顯示出良好的安全性和免疫原性，目前已進(jìn)入臨床Ⅲ期。此外，公司的九價(jià)HPV疫苗也已經(jīng)申報(bào)臨床。
成都生物制品研究所有限責(zé)任公司
作為中國(guó)最大醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集團(tuán)中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)總公司所屬中國(guó)生物技術(shù)股份有限公司的全資子公司，成都生物制品研究所有限責(zé)任公司創(chuàng)建于1958年，先后推出乙腦活疫苗、23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗、治療用卡介苗等多個(gè)創(chuàng)新性生物制品。2016年9月，成都所和北京生物制品研究所有限責(zé)任公司聯(lián)合申報(bào)，正式啟動(dòng)四價(jià)重組HPV疫苗的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估疫苗的安全性。
廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司
廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司是養(yǎng)生堂旗下北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司的全資子公司，創(chuàng)立于2005年，已經(jīng)成功上市世界第一支用于預(yù)防戊型肝炎的疫苗（益可寧?）。
根據(jù)官網(wǎng)介紹，廈門萬泰與廈門大學(xué)聯(lián)合研制的重組人乳頭瘤病16/18型雙價(jià)疫苗是國(guó)內(nèi)首支進(jìn)入臨床試驗(yàn)的國(guó)產(chǎn)重組人乳頭瘤病毒疫苗，目前正處于臨床Ⅲ期。另一款重組（大腸桿菌）人乳頭瘤病毒6/11型雙價(jià)疫苗（首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的國(guó)產(chǎn)尖銳濕疣疫苗）也于2015年進(jìn)入臨床，目前處于Ⅰ、Ⅱ期。
HPV疫苗安全嗎？
整體而言，國(guó)際認(rèn)為HPV疫苗是一種比較安全的疫苗，受到世界衛(wèi)生組織、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局等機(jī)構(gòu)認(rèn)可和倡導(dǎo)。但是，HPV疫苗接種可能會(huì)造成一些不良反應(yīng)，包括手臂注射部位的紅腫、疼痛、輕微頭疼或感覺疲倦、惡心眩暈以及肌肉或關(guān)節(jié)痛。
HPV疫苗持續(xù)預(yù)防的時(shí)間有多久？
基于對(duì)已接種人群長(zhǎng)達(dá)10年的調(diào)研結(jié)果，HPV疫苗的保護(hù)效果是長(zhǎng)期的，且不受時(shí)間的推延而減弱。但是，是否有更長(zhǎng)的保護(hù)期甚至于終身有效？只有時(shí)間來回答了。
性生活活躍人群會(huì)從疫苗中受益嗎？
理想情況下，女性應(yīng)該在性生活活躍之前接種HPV疫苗。但是，已經(jīng)有過性經(jīng)驗(yàn)的女性也可以接種疫苗，但是受益相對(duì)有限，因?yàn)樗齻兒苡锌赡芤呀?jīng)感染了一至多種HPV亞型。
孕婦能夠接種疫苗嗎？
目前，并不推薦孕婦接種該疫苗。雖然已有研究揭示，HPV疫苗并不會(huì)給胎兒造成不良影響，但是這一結(jié)論依然需要更多的研究佐證。在生育結(jié)束之后，依然可以正常接種HPV疫苗。如果接種期間發(fā)現(xiàn)懷孕，應(yīng)當(dāng)停止繼續(xù)接種，剩余的劑次在分娩后繼續(xù)進(jìn)行。
另外，曾對(duì)HPV疫苗或其任何成分有嚴(yán)重過敏反應(yīng)者，同樣不適宜接種HPV疫苗。
接種之后，仍然需要接受宮頸癌篩查嗎？
接種過HPV疫苗偶后依然需要定期進(jìn)行宮頸癌篩查。HPV疫苗并不代表“一勞永逸”，因?yàn)镠PV疫苗并不能預(yù)防所有類型的病毒感染，所以定期檢查很有必要。
其他預(yù)防宮頸癌的方法？
常規(guī)的宮頸癌篩查（巴氏涂片和HPV檢測(cè)）可以預(yù)防大多數(shù)宮頸癌病例。巴氏涂片能夠在癌變之前檢測(cè)到宮頸細(xì)胞的變化。HPV檢測(cè)是尋找引發(fā)細(xì)胞惡變的HPV病毒。在美國(guó)大多數(shù)宮頸癌患者要么是從未接受過宮頸癌篩查，要么就是在最近的5年內(nèi)未接受過篩查。世界衛(wèi)生組織建議有效篩查和治療規(guī)劃，可以降低全球?qū)m頸癌高死亡率（52%）。
其他預(yù)防HPV感染的方法？
對(duì)于性生活活躍的人群而言，make love全程使用避孕套可以降低HPV感染的概率，同時(shí)它也可以降低與HPV感染相關(guān)的其他疾?。ㄉ称黟嗪妥訉m頸癌）。但是，HPV病毒可以感染避孕套無法覆蓋的區(qū)域，所以它并不能完全預(yù)防HPV。人們可以通過與一個(gè)伴侶保持忠誠(chéng)的親密關(guān)系降低感染HPV的幾率，或者選擇一個(gè)沒有或者性經(jīng)驗(yàn)相對(duì)較少的伴侶，但是這些措施并不能完全預(yù)防感染的發(fā)生。
備注：專題部分信息參考自生物制藥網(wǎng)、E藥經(jīng)理人、上海澤潤(rùn)生物等各公司官網(wǎng)。
End
參考資料：1）GSK官網(wǎng)：國(guó)內(nèi)首個(gè)宮頸癌疫苗希瑞適正式上市
2）HPV Vaccine Information For Young Women
3）GSK聯(lián)合阿里搞事情！宮頸癌疫苗可淘寶預(yù)約接種，O2O怎么玩？
4）世衛(wèi)組織關(guān)于預(yù)防和控制宮頸癌的新指南
5）Health policy: HPV vaccination in boys —will the UK join the fight?
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