病例簡介
病史：患者，女性，52歲。因“咳嗽1個月”于2015年10月13日入院?；颊?月前接觸香煙煙霧后出現(xiàn)咳嗽，遇冷空氣時(shí)咳嗽加重，無咳痰、發(fā)熱、喘憋和咯血，間斷口服“急支糖漿”，癥狀無好轉(zhuǎn)。入院前10天到大連旅游，進(jìn)食烤魚后咳嗽較前明顯加重，無時(shí)間規(guī)律，影響夜間睡眠。入院前5天就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，胸部CT檢查示：1.雙肺大片斑片影，感染性病變可能；2.雙肺散在微結(jié)節(jié)影，部分為硬結(jié)灶（圖1）。門診以“肺部陰影待查”收入院。有高血壓病史13年，血壓最高達(dá)180/100mmHg，平素口服“纈沙坦”每日80mg，血壓控制在120/80mmHg左右。居住環(huán)境干燥，發(fā)病前1個月曾打掃陽臺，接觸鳥糞。
入院查體：體溫 36.8℃，脈搏 104次/分，呼吸 20次/分，血壓 127/63mmHg，聽診雙上肺呼吸音稍低，雙側(cè)未聞及干濕啰音和胸膜摩擦音，余未見明顯陽性體征。
輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.16×109/L，中性粒細(xì)胞百分比 68.8%，嗜酸性粒細(xì)胞百分比2.9%，血紅蛋白108g/L，血小板計(jì)數(shù)418×109/L。血沉54mm/h，C反應(yīng)蛋白0.97 mg/dl。D-二聚體6089.02ng/mL。血生化：白蛋白30.7g/L，余未見異常。血?dú)夥治?吸空氣)：pH 7.428，Pa02 84.6mmHg，PaCO2 30.9mmHg， HCO3- 20.6mmol/L，氧飽和度 96.4%。尿、糞便常規(guī)正常，凝血功能、BNP均正常。
腫瘤標(biāo)記物：CA125 80.48U/mL，CEA、CA19-9、AFP均在正常范圍。G試驗(yàn)陰性，降鈣素原＜0.05ng/ml，T-SPOT、PPD試驗(yàn)均為陰性。自身抗體、抗中性粒細(xì)胞抗體、體液免疫均未見異常。T淋巴細(xì)胞亞群：CD3與CD4雙陽性細(xì)胞948個每微升（參考范圍410～1120個每微升）。乙肝病毒抗體、丙肝病毒抗體、梅毒抗體、HIV均為陰性。血清過敏原總IgE、煙曲霉IgE、白色念珠菌IgE、多價(jià)霉菌IgE均為陰性。
心電圖、心臟彩超未見異常。肺功能大致正常。氣管鏡未見明顯異常。支氣管肺泡灌洗液（BALF）細(xì)胞總數(shù)為13×106/L，巨噬細(xì)胞占 83.0%，淋巴細(xì)胞占4.0%，嗜酸性粒細(xì)胞占4.0%，中性粒細(xì)胞占9.0%。BALF中CD3+CD4+/CD3+CD8+比值為4.0。BALF細(xì)菌、真菌培養(yǎng)陰性，抗酸染色陰性，未找到人肺孢子菌。于右上葉后段行透壁肺活檢，病理診斷提示肉芽腫性炎，肺泡腔及多核巨細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見圓形或卵圓形透明菌體，直徑約4～6mm，PAS染色（圖2）和六胺銀染色陽性（圖3），考慮隱球菌。
圖2 氣管鏡TBLB組織PAS染色顯示肺泡腔內(nèi)滲出物中有較多具有肥厚莢膜的真菌孢子被染成亮紅色（PAS染色， ′200倍）
圖3 氣管鏡TBLB組織：顯示隱球菌肉芽腫病灶中的圓形和卵圓形孢子被染成棕黑色
（六胺銀染色，?200倍）
完善血清新型隱球菌抗原檢測，結(jié)果為陽性。行腰穿檢查示腦脊液常規(guī)、生化正常范圍，腦脊液壓力正常，腦脊液墨汁藍(lán)染色為陰性，新型隱球菌抗原為陰性。
診斷：原發(fā)性肺隱球菌病。
治療及轉(zhuǎn)歸：予氟康唑治療3個半月后，復(fù)查胸部CT（圖4）示雙肺病灶明顯吸收好轉(zhuǎn)。
圖4 2016年2月8日（氟康唑治療3個半月）胸部CT平掃肺窗顯示雙肺病變明顯吸收好轉(zhuǎn)
討論
隱球菌廣泛存在于自然界中，自然界中的隱球菌沒有莢膜，易形成氣溶膠，經(jīng)呼吸道吸入而致病。新生隱球菌和格特隱球菌是主要的致病菌種。一般認(rèn)為，隱球菌是條件致病菌，常發(fā)生于惡性腫瘤、放/化療、AIDS、血液病、器官移植、長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素等免疫缺陷宿主，最常侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺和皮膚。近年來關(guān)于免疫正常人群肺隱球菌病的病例報(bào)道也是逐漸增多。
肺隱球菌?。╬ulmonary cryptococcosis，PC）的臨床表現(xiàn)與宿主的免疫狀態(tài)有關(guān)。發(fā)生于免疫功能正?；颊叩腜C常起病隱匿，僅為體檢發(fā)現(xiàn)，或表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸痛等呼吸系統(tǒng)癥狀，很少出現(xiàn)其他臟器的侵犯[5]。而免疫抑制患者發(fā)生的PC往往為多種癥狀并存且程度較重，易出現(xiàn)全身的播散，并可出現(xiàn)呼吸衰竭。
PC的病變類型也與宿主的細(xì)胞免疫功能相關(guān)。免疫功能健全者，肺泡巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞可吞噬隱球菌，形成肉芽腫病變，防止隱球菌進(jìn)一步播散，影像學(xué)表現(xiàn)為孤立或多發(fā)的結(jié)節(jié)、腫塊影，分布以胸膜下、肺野外帶為主，此為該型PC最常見的CT表現(xiàn)；而免疫功能低下者，隱球菌侵入后多形成膠樣病變，很快造成肺內(nèi)播散，表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎和廣泛肺侵犯。
本例患者既往體健，細(xì)胞免疫功能正常，為免疫正常宿主，影像學(xué)卻呈現(xiàn)多葉、多段的大片實(shí)變影、斑片影，內(nèi)見支氣管充氣征，周圍可見暈征，提示免疫正常者PC在影像學(xué)上也可表現(xiàn)為彌漫的斑片狀浸潤及實(shí)變影，臨床工作中需要引起警惕。關(guān)于其中的機(jī)制尚不明確，Saijo等[10]在格特隱球菌患者的血漿中檢測到抗粒細(xì)胞–巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）自身抗體，其可造成患者免疫功能紊亂，提示貌似免疫功能正常的隱球菌病患者可能存在目前尚不知曉的免疫缺陷。我們推測，本病例的影像學(xué)表現(xiàn)或許也提示該患者存在目前無法檢測到的免疫缺陷。
對于臨床懷疑有肺部隱球菌感染的患者，通過痰液及支氣管肺泡灌洗液進(jìn)行病原學(xué)檢查有助診斷。免疫學(xué)方面，目前常用乳膠凝集試驗(yàn)檢測隱球菌莢膜多糖抗原，國內(nèi)外研究報(bào)道具有較高的敏感性和特異性。但免疫功能正?；颊唠[球菌莢膜多糖抗原陽性率不高，故結(jié)果陰性時(shí)并不能除外PC可能。PC診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍需要組織病理學(xué)的檢查，目前臨床主要采用經(jīng)支氣管鏡肺活檢及經(jīng)皮肺穿刺活檢來取得組織病理，仍有不少病例通過術(shù)后病理確診。組織病理學(xué)檢查中常用的染色方法包括HE染色、六胺銀染色、PAS染色等。HE染色不易查見隱球菌的莢膜，但能較好地顯示周圍組織的反應(yīng)，臨床仍常用。PAS和六胺銀染色較易顯示隱球菌的莢膜，故臨床上常聯(lián)合這3種染色方法來診斷。
隱球菌病的治療方案依據(jù)患者的免疫狀態(tài)和病情嚴(yán)重程度決定，本例患者為免疫正常宿主，有咳嗽等呼吸道癥狀，經(jīng)腰穿證實(shí)無中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，根據(jù)2010 年IDSA 制定的《隱球菌病處理臨床實(shí)踐指南》，予以靜脈滴注氟康唑400mg每日1次，共2周，后給予口服氟康唑150mg每日2次序貫治療。3個半月后，復(fù)查胸部CT（圖4）示雙肺病灶明顯吸收好轉(zhuǎn)，進(jìn)一步證實(shí)了PC的診斷。
當(dāng)臨床工作中遇到無明顯免疫缺陷的患者，肺部及全身癥狀不嚴(yán)重，影像學(xué)表現(xiàn)為多發(fā)斑片、實(shí)變影，伴有支氣管充氣征、暈征時(shí)，不能除外隱球菌感染的可能性，應(yīng)仔細(xì)詢問病史，并積極行相關(guān)血清學(xué)及組織病理學(xué)檢查以明確診斷。對于確診的PC應(yīng)給予足夠的劑量和療程，防止隱球菌進(jìn)一步播散。
[文/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 房婉嵐（現(xiàn)在浙江省德清縣人民醫(yī)院呼吸科）、張曙、卜小寧、方秋紅，病理科 李雪 ]
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