引言
臨床中遇到起病較急，癥狀較為典型的肺炎，在抗感染治療效果不佳的情況下該如何調(diào)整思路？我們往往首先面臨的是治療是否升級(jí)的問題。該患胸部CT可見斑片狀浸潤(rùn)影及磨玻璃影，診斷為社區(qū)獲得性肺炎雖然依據(jù)充分，但又存在疑點(diǎn)：患者于外院廣譜抗生素抗感染治療8天，癥狀仍進(jìn)行性加重。因此治療過程中須做好準(zhǔn)備，繼續(xù)抗感染治療的同時(shí)繼續(xù)篩查有無其他特殊病原及病因可能。而患者在院內(nèi)接受抗感染治療7天后，雖未再出現(xiàn)痰中帶血，但咳嗽、胸悶癥狀無明顯緩解，且復(fù)查胸部CT較院外舊片比進(jìn)展，此時(shí)應(yīng)考慮什么？應(yīng)完善哪些檢查？患者反復(fù)的病情以及突發(fā)的新情況又給予我們新的啟示，對(duì)于治療效果不佳的肺炎患者，不斷升級(jí)抗生素治療不應(yīng)是首要選擇，而對(duì)于無免疫抑制患者，仍需考慮隱球菌感染可能，一旦診斷肺隱球菌病，還應(yīng)積極排查有無腦隱球菌病。
46歲男子咳嗽、胸悶及痰中帶血，外院抗感染治療8天癥狀仍進(jìn)行性加重……
46歲的男性患者高某初次來我院治療的時(shí)間是2020年12月20日。其主訴癥狀為「咳嗽、胸悶10天，痰中帶血12小時(shí)」。據(jù)患者描述，入院10天前，自己無明顯誘因即出現(xiàn)咳嗽，伴活動(dòng)后胸悶，無發(fā)熱、咳痰、胸痛、咯血癥狀，其先是到當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院就診，接受「左氧氟沙星、哌拉西林鈉、氨溴索」輸液治療5天，效果不佳。又到當(dāng)?shù)乜h級(jí)人民醫(yī)院，行胸部CT檢查（2020-11-30）示：右肺下葉炎癥（圖1），接受「頭孢哌酮舒巴坦」輸液治療3天。入院12小時(shí)前，出現(xiàn)了「痰中帶血」的癥狀，色鮮紅，量少，咳嗽、胸悶癥狀持續(xù)加重。
圖1：胸部CT示右下肺炎癥（當(dāng)?shù)乜h級(jí)人民醫(yī)院）
患者自發(fā)病以來，食欲差，睡眠正常，二便正常，精神欠佳，體重?zé)o明顯變化，為進(jìn)一步診治入我院。
追查患者既往史：既往體健，無高血壓、心臟疾病病史，無糖尿病、腦血管疾病病史，無肝炎、結(jié)核、瘧疾病史，預(yù)防接種史隨社會(huì)計(jì)劃免疫接種，無手術(shù)、外傷、輸血史，無食物、藥物過敏史。
個(gè)人史：生于河南省上蔡縣，久居本地，無疫區(qū)、疫情、疫水接觸史，無牧區(qū)、礦山、高氟區(qū)、低碘區(qū)居住史無化學(xué)性物質(zhì)、放射性物質(zhì)、有毒物質(zhì)接觸史，無吸毒史，無吸煙、飲酒史，否認(rèn)冶游史。
婚育史：已婚，24歲結(jié)婚，愛人體健，夫妻關(guān)系和睦，有1子1女。
家族史：父母體健，兄弟姐妹體健，無與患者類似疾病，無家族性遺傳病史。
患者入院后，我們首先對(duì)其進(jìn)行查體：體溫36.6℃，脈搏112次/分，呼吸27次/分，血壓131/90mmHg。呼吸急促，肋間隙正常，語顫正常，無胸膜摩擦感，無皮下捻發(fā)感，叩診清音，右下肺可聞及濕啰音，無胸膜摩擦音，語音共振正常。
入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞10.2×109/L，中性粒比例86.3%；血沉（激光法）27.00mm/h，C反應(yīng)蛋白11.96 mg/L，PCT 0.045ng/mL，血生化、血凝試驗(yàn)、大小便常規(guī)、傳染病未見明顯異常。
團(tuán)隊(duì)分析認(rèn)為，患者于社區(qū)起病，有新近出現(xiàn)的「咳嗽、胸悶及痰中帶血癥狀」，外周血白細(xì)胞>10×109/L，胸部CT可見斑片狀浸潤(rùn)影及磨玻璃影，診斷為社區(qū)獲得性肺炎依據(jù)充分，但又存在一個(gè)疑點(diǎn)：患者于外院廣譜抗生素抗感染治療8天，癥狀仍進(jìn)行性加重。因此治療過程中須做好準(zhǔn)備，繼續(xù)抗感染治療的同時(shí)繼續(xù)篩查有無其他特殊病原及病因可能。
本院抗感染治療7天咳嗽、胸悶無緩解，復(fù)查胸部CT有進(jìn)展為何因？
治療方面，給予莫西沙星抗感染，祛痰平喘、止咳等對(duì)癥治療。完善相關(guān)檢查，痰涂片及痰培養(yǎng)陰性，痰抗酸染色陰性，T-SPOT A孔0，B孔0，真菌G/GM試驗(yàn)陰性，結(jié)締組織全套陰性，ANCA4項(xiàng)陰性，淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定：CD4 164個(gè)/微升，CD8 204個(gè)/微升，CD3 396個(gè)/微升，均明顯下降。
抗感染治療7天后，患者未再出現(xiàn)痰中帶血，但咳嗽、胸悶癥狀無明顯緩解。復(fù)查胸部CT較院外舊片比進(jìn)展（圖2）。
圖2：胸部CT示右下肺炎癥，可見空洞形成。
綜合分析原因有兩種可能性，一是抗生素未覆蓋致病菌，二是非細(xì)菌感染或者非感染性疾病所致。但考慮患者生命體征平穩(wěn)，未升級(jí)抗生素，而是進(jìn)一步尋找病因：完善纖維支氣管鏡檢查，鏡下見氣管及各級(jí)支氣管粘膜光滑，管腔通暢，可見少量粘稠分泌物，抽取分泌物送細(xì)菌培養(yǎng)，并0.9%生理鹽水灌洗右下葉背段支氣管，留取灌洗液送檢真菌GM試驗(yàn)、抗酸染色、弱抗酸染色、真菌涂片及病原學(xué)mNGS，于7組淋巴結(jié)行EBUS-TBNA，于右下葉后基底段支氣管行EBUS-TBLB。結(jié)果回示真菌GM試驗(yàn)、抗酸染色、弱抗酸染色、真菌涂片均陰性；7組淋巴結(jié)穿刺細(xì)胞塊病理回示滲出背景上少量淋巴細(xì)胞，右下葉TBLB肺活檢示肉芽腫性炎（圖3），抗酸染色（-），PAS（-），六胺銀（-），TB-DNA（-）。
圖3：（右下葉活檢）肉芽腫性炎，抗酸染色（-），PAS（-），六胺銀（-），TB-DNA（-）
右下葉EBUS-TBLB回示肉芽腫性炎，考慮結(jié)核，支持點(diǎn)：病程無發(fā)熱，肺部影像學(xué)表現(xiàn)為多形性病變，活檢病理回示肉芽腫性炎；不支持點(diǎn)：病情進(jìn)展迅速，病理組織抗酸染色及TB-DNA均陰性，血清TSPOT陰性，多次送檢痰及支氣管肺泡灌洗液抗酸染色陰性。
此時(shí)，患者支氣管肺泡灌洗液mNGS回示新生隱球菌，支持序列101，相對(duì)豐度52.3%（圖4），支氣管肺泡灌洗液mNGS的結(jié)果對(duì)后續(xù)的診治起到了重要的作用。結(jié)合病史、影像學(xué)及mNGS結(jié)果診斷肺隱球菌病。
圖4：支氣管肺泡灌洗液mNGS結(jié)果
我們?yōu)槭裁床捎胢NGS檢測(cè)呢？隱球菌病的發(fā)病率在逐年增高，無論是免疫健全還是免疫缺陷的宿主都可能感染，雖然隱球菌病是機(jī)會(huì)感染性疾病，但國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，肺隱球菌更常見于無免疫抑制患者，比例達(dá)54-70%[1-3]。導(dǎo)致人類隱球菌病的隱球菌主要是新生隱球菌和格特隱球菌，其中新生隱球菌占90%以上[4]。而肺隱球菌的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，與宿主免疫狀態(tài)相關(guān)，診斷金標(biāo)準(zhǔn)為組織病理學(xué)檢查，無菌部位穿刺標(biāo)本也有確診意義，痰及肺泡灌洗液培養(yǎng)陽性對(duì)診斷也有一定價(jià)值，血清隱球菌抗原檢測(cè)也是診斷的重要依據(jù)[5]。
mNGS作為一種新型的微生物檢測(cè)方法，目前已有多項(xiàng)研究表明，其在診斷隱球菌病上具有陽性率高等優(yōu)于傳統(tǒng)檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)[6]。肺隱球菌病的治療取決于患者的免疫狀態(tài)和病情嚴(yán)重程度。
在此階段，我們修正診斷后，加用了氟康唑400mg/d抗隱球菌治療。治療3天后患者咳嗽、胸悶癥狀出現(xiàn)明顯緩解，治療8天后復(fù)查胸部CT示右肺下葉炎癥較前稍減輕，右側(cè)少量胸腔積液較前減少（圖5）。
圖5：氟康唑治療8天后胸部CT對(duì)比，左側(cè)為治療前，右側(cè)為治療后
剛見治療效果，患者出現(xiàn)頭部隱痛且進(jìn)行性加重……對(duì)無明顯自身免疫抑制的患者，需要考慮哪種感染可能？
正在我們剛為明確診斷取得療效感到欣慰時(shí)，看似一切都在逐步好轉(zhuǎn)的治療過程又起波瀾。治療中，患者出現(xiàn)頭痛，性質(zhì)為隱痛，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常，頭顱MRI檢查未見異常，但頭痛進(jìn)行性加重。為進(jìn)一步排查有無隱球菌顱內(nèi)感染，行腰椎穿刺檢查，結(jié)果回示：腦脊液常規(guī)生化檢查正常，墨汁染色、抗酸染色陰性，病毒及寄生蟲檢測(cè)均陰性，腦脊液新生隱球菌抗原弱陽性。
多次與神經(jīng)內(nèi)科討論診斷隱球菌腦膜炎依據(jù)不足，但也不能排除，因而調(diào)整治療方案為兩性霉素B抗隱球菌治療。治療1周，患者頭痛仍無緩解，復(fù)查腰椎穿刺，腦脊液化驗(yàn)結(jié)果同前，新生隱球菌抗原弱陽性。復(fù)查頭顱MRI回示右側(cè)大腦半球硬腦膜、大腦鐮增厚并異常信號(hào)，考慮腦膜炎。治療方面繼續(xù)兩性霉素B治療，半月后患者頭痛癥狀逐漸緩解[7]。
這個(gè)階段中，我們應(yīng)該注意到，肺隱球菌的治療目的包括控制感染和防止隱球菌播散兩方面，尤其是隱球菌性腦膜炎。一旦診斷肺隱球菌，即要對(duì)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于有癥狀患者需要進(jìn)行腰椎穿刺進(jìn)一步明確診斷[5]。
討論
肺隱球菌病近年來發(fā)病率逐年升高，雖是機(jī)會(huì)性感染性疾病，但國(guó)內(nèi)更常見于無免疫抑制患者。肺隱球菌病的臨床癥狀及影像學(xué)檢查多因患者的免疫狀態(tài)不同而不同，表現(xiàn)多樣，診斷金標(biāo)準(zhǔn)為組織病理學(xué)檢查，治療方案取決于患者的免疫狀態(tài)及病情輕重程度，對(duì)于無免疫抑制患者，肺部病灶局限，較少出現(xiàn)播散，有自限性傾向。本例患者有兩個(gè)特點(diǎn)：一是經(jīng)組織病理學(xué)及常規(guī)檢查未明確診斷，最后通過mNGS診斷；二是患者無明顯自身免疫抑制，卻出現(xiàn)了隱球菌腦膜炎。這提示我們，對(duì)于治療效果不佳的肺炎患者，不斷升級(jí)抗生素治療不應(yīng)是首要選擇，不斷思考并去驗(yàn)證更為重要，其次對(duì)于無免疫抑制患者，仍需考慮隱球菌感染可能，一旦診斷肺隱球菌病，應(yīng)積極排查有無腦隱球菌病。
參考文獻(xiàn)
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專家介紹
程哲
鄭大一附院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)五科科主任，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，博士后導(dǎo)師，中共黨員，大內(nèi)科黨總支副書記。國(guó)家級(jí)和省級(jí)兩級(jí)衛(wèi)生應(yīng)急救援專家，河南省高級(jí)人民法院司法鑒定專家，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)哮喘學(xué)組委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸分會(huì)肺栓塞與肺血管病工作委員會(huì)委員，河南省醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)副主委，河南省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)副主委，河南省醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核分會(huì)常委，河南省醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸分會(huì)常委。河南省基層呼吸疾病防治聯(lián)盟執(zhí)行主席，河南省慢阻肺聯(lián)盟執(zhí)行主席。河南省呼吸與危重學(xué)會(huì)肺栓塞與肺血管病分會(huì)主任委員。主持獲得省級(jí)科技成果一等獎(jiǎng)3項(xiàng)，二等獎(jiǎng)一項(xiàng)。同時(shí)主編《科醫(yī)學(xué)》和《臨床呼吸病學(xué)》論著兩部。
賈留群
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)五科主治醫(yī)師，博士，畢業(yè)于四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)中心。擅長(zhǎng)呼吸內(nèi)科常見病、多發(fā)病的診治。發(fā)表SCI及中文核心期刊數(shù)篇，任河南省基層呼吸疾病防治聯(lián)盟秘書，河南省呼吸與危重癥學(xué)會(huì)肺栓塞與肺血管分會(huì)青委會(huì)副主任委員。
代靈靈
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥五科主治醫(yī)師，博士。主要研究方向：肺栓塞與肺血管疾病。學(xué)術(shù)兼職：河南省醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)青年委員，河南省醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)感染學(xué)組委員，河南省呼吸與危重癥學(xué)會(huì)肺栓塞與肺血管病分會(huì)青委會(huì)副主委兼秘書，河南省醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)第一屆慢阻肺聯(lián)盟秘書。
王羽
醫(yī)學(xué)博士，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主治醫(yī)師，河南省呼吸與危重癥學(xué)會(huì)肺栓塞及肺血管病分會(huì)青年委員會(huì)秘書。2013年畢業(yè)于鄭州大學(xué)獲醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位；2016年碩士畢業(yè)于四川大學(xué)華西醫(yī)院；2019年博士畢業(yè)于四川大學(xué)華西醫(yī)院。曾參與國(guó)家“十二五”傳染病防治重大專項(xiàng)、多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目，主持國(guó)家自然科學(xué)基金委青年基金1項(xiàng)，以第一作者發(fā)表SCI論文6篇，另以參與作者發(fā)表SCI論文20余篇。研究方向?yàn)椋航Y(jié)核病與抗結(jié)核藥物性肝損害的分子遺傳，慢性氣道疾病、肺血管病的發(fā)病機(jī)制和臨床應(yīng)用。
本文完
采寫編輯：冬雪凝
今日頭條排版：劉旋
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