文｜時光派研究院

編者按：作為全球最頂尖的科研期刊，《Nature》定期發(fā)布的綜述文章可以看做是特定領域科研發(fā)展的風向標。在本篇的綜述中，科研人員首次對目前所有抗衰老物質進行了系統(tǒng)的評級。讓時光派感到意外的是，此次深度綜述中所包含的幾乎所有物質，以及論證引用的近乎全部實驗，都與我們此前的發(fā)布的文章內容基本無異。因此，這篇來自《Nature》的全新綜述的內容，可能會讓很多時光派老讀者感到無比親切熟悉。

2020年5月28日，來自新加坡國立大學的Brian Kennedy教授等在期刊《Nature Reviews·Drug Discovery》上發(fā)表了名為《The Quest to Slow Ageing Through Drug Discovery》的深度綜述，旨在評選出目前研究最深入，最接近臨床應用的抗衰老物質。本文是對這篇深度綜述的編譯。

目前，人類健康期（healthspan，指壽命中不受重大疾病困擾的時間）的提升速度明顯滯后于最大壽命的增長，導致大量中老年人被慢性疾病纏身，身體機能和生活質量受到嚴重影響。這一現(xiàn)狀使得研發(fā)能夠延長健康期的抗衰老策略成為了社會和科學界的當務之急。

此前，延緩衰老的主要方式多基于對飲食和生活狀態(tài)的調節(jié)，然而，僅靠這些方式并不足以預防老年疾病。為了追求更好的效果和可行性，大量科研人員開始對直接干預衰老背后的生理過程進做出嘗試。目前這些嘗試中較為成功的有：抑制營養(yǎng)探知網(wǎng)絡、清除衰老細胞、逆轉干細胞衰老、微生物組抑制、引導自噬，和減少炎癥。根據(jù)對現(xiàn)有文獻的梳理，已有數(shù)百種物質被報道具備上述抗衰老功效，本文將會盤點并從中評選出最具臨床應用前景的抗衰老物質，評級的依據(jù)標準如下：

如果該物質能滿足下述所有主要需求，和絕大多數(shù)次要需求，則被列入第一梯隊。

主要需求：

在動物模型中具有延壽效果

能夠改善人類的衰老生物標識

治療劑量下的副作用較小

延壽效果在多個物種上具有可重現(xiàn)性

可接受的毒性

次要需求：

具有靶向特定衰老通路的實驗證據(jù)

提升壓力抗性

能夠預防多種衰老相關疾病

如果該物質不能滿足上述部分需求、或缺乏充足的實驗數(shù)據(jù)、或存在矛盾性結果，但依然具有較好的應用前景，則被列入第二梯隊。

圖1.前景較為優(yōu)秀的抗衰老物質以及它們對特定衰老標識的作用

第一梯隊

01 雷帕霉素和mTOR抑制劑

雷帕霉素的名字源于它被發(fā)現(xiàn)的地方，雷帕努伊島(也就是現(xiàn)在的復活節(jié)島)。這種藥物由于帶有明顯的抑制免疫和抗增生特性，目前主要被用于改善器官移植后的排斥反應、化療、預防術后心血管再狹窄。

雷帕霉素的抗衰老功效主要源自于他對mTORC1的抑制能力，這一點也得到了諸多動物實驗的支持。尤其值得關注的是，不同于“抗衰老要趁早”這種傳統(tǒng)認識，即使是20個月大的小鼠（等同于人類65歲）在長期攝入雷帕霉素后，壽命依然能被延長近60%。

大量動物實驗上的成功，使雷帕霉素成為了目前最具前景抗衰老藥物，但是它在臨床上的進展并不順利。首先是毒性副作用問題，治療劑量的雷帕霉素可能會在人體中引發(fā)高血糖、高血脂、腎毒性、傷口愈合障礙和免疫抑制等癥狀。

此外，目前已經有兩款用于治療衰老相關疾病的雷帕霉素衍生物，在臨床三期檢測中被判定為無效。

圖2.mTORC1的輸入與輸出

02 Senolytics

當細胞面臨如DNA損傷等巨大壓力時，有可能會永久性的停止自身的細胞周期，這種狀態(tài)被稱為細胞衰老（cellular senescence）。這些衰老細胞對凋亡具有極高的抗性，并且會大量分泌一系列具有親炎癥特性的分子和蛋白酶，這些分泌物被統(tǒng)稱為“衰老相關分泌表型”（SASP）。

衰老細胞和SASP在諸多衰老相關癥狀中扮演著重要角色，因此能夠靶向清除衰老細胞的senolytics和能夠擾亂SASP的senostatics，都在動物實驗中表現(xiàn)出了優(yōu)秀的抗衰老效果。目前在臨床中表現(xiàn)較好的三款senolytics為：達沙替尼+槲皮素、漆黃素和UBX0101。

Senolytics也同樣具有潛在問題，其一是對衰老細胞的靶向清除能力依然不夠精確，目前多數(shù)Senolytics依然會對正常細胞造成損傷；其二，由于過早使用Senolytics會引發(fā)干細胞枯竭，而過晚使用則會影響效果，因此探明Senolytics的最佳使用時機是當務之急；其三，衰老細胞被大量殺死后，留下的產物通常無法得到及時的清除，這也會成為危害健康的潛在風險。

圖3.部分Senolytics的運作模式

03 二甲雙胍

二甲雙胍在動物實驗中的延壽抗衰功效，最早被認為是源自它對AMPK的激活能力。但是近期的多項研究顯示，二甲雙胍的對腸道菌群和染色質的調節(jié)能力或許也是其延長動物壽命的重要原因。

需要注意的是，現(xiàn)有的針對二甲雙胍延壽能力的臨床數(shù)據(jù)，都不能證明這種藥物能夠延長非糖尿病患者的壽命。要確認二甲雙胍是否夠幫助人類抵抗衰老，還需要等待TAME（二甲雙胍靶向治療衰老臨床研究）計劃的最終結果，這項耗資五百萬美金的大型臨床項目，將會是回答這一問題的關鍵。

04 阿卡波糖

在ITP（一項大型抗衰老藥物篩選研究）中，阿卡波糖對雄性小鼠的延壽功效要明顯優(yōu)于雌性。這種藥物能夠良好的降低小鼠的體重，血糖和IGF1水平，在雄性小鼠體內，阿卡波糖還具有降低饑餓胰島素水平和下丘腦炎癥等重要功效。有趣的是，如果雄性小鼠遭到閹割，阿卡波糖的這些“雄性限定”功效也會一并消失，暗示它的功效或許與雄激素存在一定關聯(lián)。

05 亞精胺

根據(jù)目前的動物實驗數(shù)據(jù)，亞精胺的抗衰老功效可能依賴于它對基因表達、細胞凋亡和自噬的調控能力。提升自噬能力已經逐漸成為在抗衰老策略中反復出現(xiàn)的主題，因此對自噬的下游機制探索和研發(fā)更有效的引發(fā)自噬策略或許也將會成為今后抗衰老研究的關鍵。

06 NAD+補充劑

NAD+作為動物體內重要的輔酶，是諸多重要生理過程的必要“燃料”，這種物質在衰老過程中的減少，被認為是諸多衰老相關癥狀的起因。由于NAD+無法直接進入細胞，因此目前的NAD+補充方式多以攝入其前體為主，這之中又以煙酰胺核苷（NR）和煙酰胺單核苷酸（NMN）兩種物質的實驗數(shù)據(jù)最為充足。目前圍繞兩者的臨床試驗，多以檢測安全性和是否確實能夠提升體內NAD水平為主要目的。

鑒于NMN和NR都不歸于藥品范疇，可在市場中便利的獲取，明確的探明這兩種NAD+前體對衰老和相關疾病的干預能力應當成為今后臨床試驗的重點。

07 鋰

鋰目前主要用于治療躁郁癥，不過近年來，它在諸多動物模型中都展示出了優(yōu)秀的延壽效果，并且在對阿爾茲海默癥、亨廷頓舞蹈癥和中風等衰老相關疾病的治療中也表現(xiàn)出了一定的潛力。

鋰在動物體內的作用靶點還沒有被清晰的探明，但是現(xiàn)有數(shù)據(jù)暗示，其抗衰老功效可能同樣源自于對自噬的調控。如果確實如此，那么鋰將能夠與mTORC1抑制劑等抗衰老藥物進行聯(lián)用，以此降低兩者的使用劑量，從而起到減輕副作用的效果。

第二梯隊

01 非甾體抗炎藥（NSAIDs）

NSAIDs中最具代表性的兩款藥物是阿司匹林和布洛芬。阿司匹林的延壽證據(jù)主要源自線蟲，果蠅和小鼠實驗。值得注意的是，阿司匹林只能顯著延長雄性小鼠的壽命，這種性別差異，可能與雄性小鼠體內的阿司匹林代謝物，水楊酸水平較高有關。

有大量流行病研究數(shù)據(jù)顯示，阿司匹林對多種慢性病有良好的預防作用，然而，這些數(shù)據(jù)都沒能在現(xiàn)有的相關臨床試驗中得到重現(xiàn)，因此阿司匹林的實際抗衰老功效依然存在爭議。阿司匹林還存在增加消化道大出血風險這樣的嚴重副作用，這些都使得它無法達到第一梯隊抗衰物質的標準。

02 逆轉錄酶抑制劑

人類基因組存在大量長散在重復序列（LINEs），它們中的一部分作為“自私基因”，會在逆轉錄酶的幫助下，對周邊的基因組產生影響，最終造成整個基因組的不穩(wěn)定。目前已有大量的實驗數(shù)據(jù)顯示，這些 “自私基因”的激活，與諸多衰老相關疾病存在著明顯的關聯(lián)。

逆轉錄酶抑制劑對這些“自私基因”有優(yōu)秀的抑制能力。在幾項近期的研究中，拉米夫定和司他夫定（兩種主流逆轉錄酶抑制劑）能夠顯著減少小鼠體內的DNA損傷，并且降低小鼠的DNA甲基化年齡。

03 系統(tǒng)循環(huán)因子

動物體內的循環(huán)系統(tǒng)環(huán)境會隨著衰老而發(fā)生顯著的變化，導致慢性炎癥水平上升和細胞間交流的失調。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，替換或是補充血液中的特定代謝物，能夠有效地修復這種變化，并緩解多種衰老相關疾病。

這類實驗的起源之一是異時異種共生。通過將兩只不同年齡小鼠的循環(huán)系統(tǒng)鏈接在一起，研究人員發(fā)現(xiàn)年輕小鼠的健康會發(fā)生惡化，而老年小鼠的體征則會變的年輕。在這之后，相關研究一直聚焦于鑒別出循環(huán)系統(tǒng)中能夠改善衰老狀態(tài)的分子，和它們的作用機制。

目前這種療法的安全性和有效性已經得到了數(shù)項小型臨床實驗的驗證，應用前景十分可觀。

04 微生物組

微生物組，尤其是腸道菌群，與衰老的關系近年來得到了越來越多的實驗數(shù)據(jù)支持。包含飲食限制和二甲雙胍攝入在內的多抗衰老策略，都會引起腸道菌群的改變，而且糞菌移植實驗也在動物中表現(xiàn)出了明顯的抗衰老能力。

然而，目前對微生物組與衰老之間的作用機制理解十分有限，進一步探索微生物組的下游機理，應當成為今后相關研究的重點。

05 氨基葡萄糖

氨基葡萄糖是糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖的重要組成部分。近期的一些文獻暗示氨基葡糖糖能夠改善一系列的慢性疾病癥狀。在動物實驗中，這種物質可以提升線蟲和老年小鼠的壽命。目前的理論認為氨基葡糖糖的抗衰老原理類似于低碳水飲食法。

06 甘氨酸

多項營養(yǎng)學研究指出，減少氨基酸的攝入與長壽存在一定關聯(lián)，但甘氨酸似乎是一個例外。在包含ITP在內的多項研究中，甘氨酸能夠提升線蟲、大鼠和小鼠的壽命中位數(shù)和最大壽命。

甘氨酸的特殊之處在于它對甲硫氨酸的清除作用。甲硫氨酸限制已經在多種動物模型中展現(xiàn)出了顯著的延壽功效，但是由于直接限制甲硫氨酸存在技術性難點，補充甘氨酸就成為了一種更具可行性的替代方式。

不過，近期又有數(shù)項研究提出，甘氨酸可能還存在其他抗衰老機制，考慮到這種物質及其優(yōu)秀的抗衰應用前景，科研界值得對谷氨酸的實際抗衰機制進行進一步的挖掘。

07 17α-雌二醇

17α-雌二醇是一種非女性化雌激素，它能夠提升動物肝臟中的mTORC2水平和AKT信號活性，進而對新陳代謝做出調控。與阿卡波糖一樣，17α-雌二醇的延壽效果只在雄性動物上較為顯著，并且所有的抗衰功效都會被閹割阻斷。

近年越來越多的研究提出，17α-雌二醇的抗衰老原理可能與它的神經保護特性有關，對下丘腦的保護作用或許才是17α-雌二醇調控新陳代謝能力的根源。

衰老干預之路

動物模型為我們提供了大量可選的抗衰老策略，但是這些策略的功效在多大程度上能在人體中得到重現(xiàn)依然是一個繼續(xù)探明的問題。人類（相對于動物模型）極長的壽命，使得我們難以對某一種策略的延壽效果進行直接測量。

當前，間接評估抗衰物質和策略功效的方式主要有三種。第一種，也是目前的主流方式，是測量特定物質對特定衰老相關疾病的預防和治療效果。然而，這種方式是否能夠準確反應該物質在健康人群中的功效，依然存在爭議。

第二種，則是通過觀察某種藥物同時預防多種慢性疾病和衰老相關癥狀的能力，以此判斷它延緩衰老的功效，這種評估方式的代表是TAME，但是由于成本過于昂貴，對參與者數(shù)量和質量的要求偏高，這一方式很難得到大規(guī)模的使用。

第三種則是近年開始出現(xiàn)的新興方式，直接對能夠反映年齡的生理指標進行測量，通過對比干預前后的變化來判斷特定干預的手段的有效性。目前這些生理指標中最被科學界看好的是DNA甲基化時鐘。

從另一個角度思考，還有一種衰老干預思路是放棄藥物，轉而研發(fā)類似NAD+等天然物質的食品補充劑。由于它們不受到藥品等級的監(jiān)管，可以在短時間內被大量的人群獲取，這是一種藥物無法比擬的優(yōu)勢。但是監(jiān)管松散，就存在質量隱患，保證市場上相關產品的安全性和有效成分比例依然需要嚴格的科學實驗來進行檢測。

總體來講，雖然抗衰老策略和物質研發(fā)還存在諸多限制，但是近年來人類在這個領域的進步值得肯定，或許在近未來，我們就能找到真正有效可行延壽策略。

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