本文重點(diǎn)
·骨吸收抑制藥物如雙膦酸鹽，一直是治療骨質(zhì)疏松癥的主要手段，但因其不良反應(yīng)而導(dǎo)致患者依從性降低；
·合成代謝藥物是通過促進(jìn)骨形成來改善骨質(zhì)量的新方法；
·可單用或與骨吸收抑制藥物聯(lián)合應(yīng)用的合成代謝藥物有望帶來新的臨床模式。
一直以來，治療骨質(zhì)疏松癥的主要藥物是骨吸收抑制藥物（如雙膦酸鹽），持續(xù)服用有效降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。然而，由于該藥存在的不良反應(yīng)導(dǎo)致患者依從性降低。因此，隨著骨吸收抑制藥物使用率的下降，髖骨骨折率的降低已經(jīng)趨于平緩狀態(tài)。在過去二十年里，一種新型的通過促進(jìn)骨骼形成來改善骨質(zhì)量的合成代謝藥物（包括三種新藥）得以批準(zhǔn)。該療法有望帶來一種新型臨床模式，既可單用，也可與骨吸收抑制藥物聯(lián)合應(yīng)用以促進(jìn)骨骼形成并降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。
近日，發(fā)表在Nature Reviews Endocrinology（IF：21.076）的一篇綜述歸納總結(jié)了關(guān)于合成代謝療法在骨質(zhì)疏松癥治療方面相對(duì)有效性的見解，主要討論合成代謝藥物與其他療法的對(duì)比療效，以期更好地指導(dǎo)其未來的臨床應(yīng)用。
什么是骨質(zhì)疏松癥？
骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。2001年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院( National Institutes of Health，NIH)指出骨質(zhì)疏松是以骨強(qiáng)度下降和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的骨骼疾病，骨強(qiáng)度涵蓋骨量和骨質(zhì)量?jī)纱笠?。骨質(zhì)疏松是一種與增齡相關(guān)的骨骼疾病，隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)病率增高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅在美國(guó)就有1000萬人患病，其中最主要影響50歲以上的女性。骨質(zhì)減少是骨質(zhì)疏松的前期表現(xiàn)，同時(shí)可增加未來的骨折風(fēng)險(xiǎn)[1]。
*骨密度（BMD）測(cè)試結(jié)果稱“T值”，世界衛(wèi)生組織(WHO)定義如下圖：
在成年人中，BMD是骨折風(fēng)險(xiǎn)的替代指標(biāo)，反映了青春期峰值骨量和成年后平衡重建骨骼的維持量之和。成人有數(shù)百萬個(gè)基本的骨重建單位，每年有10%的骨骼在這些單位重建，首先是通過誘導(dǎo)吸收，然后是逆轉(zhuǎn)階段，最后是新骨骼的形成。而與年齡相關(guān)的骨骼丟失主要是由組織水平的骨重塑增加和有利于加速再吸收和/或損傷形成的重塑失衡所致[2]。
那么，正常骨質(zhì)到嚴(yán)重骨質(zhì)疏松的過程到底經(jīng)歷了怎樣的變化呢，如下圖
（正常骨質(zhì)→骨密度低下→骨質(zhì)疏松→嚴(yán)重骨質(zhì)疏松）
骨折會(huì)顯著降低活動(dòng)能力和生活質(zhì)量而導(dǎo)致繼發(fā)性骨折，最終增加死亡率。隨著全球人口老齡化，大多數(shù)人出現(xiàn)難以避免的骨質(zhì)流失，本世紀(jì)主要臨床挑戰(zhàn)將在于預(yù)防這類骨折。
在過去四十年里，以減少骨吸收為主要目的的療法已證明可以降低骨折風(fēng)險(xiǎn)并使骨密度增加。這些藥物不會(huì)促進(jìn)骨形成，但可通過抑制破骨細(xì)胞的吸收活性來促進(jìn)BMD的相對(duì)增加，從而增加重塑空間的填充和骨基質(zhì)的礦化。骨吸收抑制藥物（antiresorptive agents，ARA）主要包括雙膦酸鹽類如如伊班膦酸鹽、利塞膦酸鹽、阿侖膦酸鹽和唑來膦酸，其作用主要通過抑制FPP合成酶（farnesyl pyrophosphate synthase）來實(shí)現(xiàn)，F(xiàn)PP合成酶是膽固醇生物合成途徑中促進(jìn)破骨細(xì)胞吸收的關(guān)鍵酶。
由于在基質(zhì)中的半衰期很長(zhǎng)，因此ARA能夠很好地促進(jìn)骨密度的長(zhǎng)期增長(zhǎng)，但同時(shí)也會(huì)帶來不利骨骼影響的風(fēng)險(xiǎn)。雖然長(zhǎng)期使用這些藥物已經(jīng)證明在增加骨密度和降低骨折風(fēng)險(xiǎn)方面有效，但它也與不典型股骨骨折和其他骨骼的不良影響（如頜骨壞死）相關(guān)[3]。雖然這些不良事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)在雙膦酸鹽類藥物之間有所不同，但通常遠(yuǎn)低于1%，但因其對(duì)骨骼的負(fù)面影響現(xiàn)已暫停臨床應(yīng)用。由于擔(dān)心該藥對(duì)骨骼產(chǎn)生不良影響，目前開始接受抗骨質(zhì)疏松治療的人數(shù)明顯減少，并且長(zhǎng)期接受治療的人數(shù)也隨之減少。
骨吸收抑制藥物單克隆抗體地諾單抗（denosumab）在減少脊柱和非椎體骨折方面有顯著療效，其作用與雙膦酸鹽不同，通過與細(xì)胞因子RANKL（破骨細(xì)胞生成的關(guān)鍵因子）的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抑制破骨細(xì)胞的分化，從而抑制骨吸收。然而，停用地諾單抗會(huì)導(dǎo)致反彈性骨吸收增加和骨快速流失，同時(shí)增加椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)[4]。在一項(xiàng)針對(duì)地諾單抗的FREEDOM臨床試驗(yàn)分析中發(fā)現(xiàn)，在停用地諾單抗后，治療組患者脊椎骨折率的增加與未經(jīng)治療組一致[5]。考慮到這些局限性，以及在過去10年里尚無新的骨吸收抑制藥物的批準(zhǔn)，目前迫切需要新的治療策略來治療骨質(zhì)疏松癥。
可連續(xù)刺激成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞，形成幾乎沒有吸收變化的新骨，從而增加BMD使骨骼更強(qiáng)健的原則一直是推動(dòng)骨質(zhì)疏松合成代謝療法藥物發(fā)現(xiàn)的基本前提。在切除卵巢的嚙齒動(dòng)物和大型哺乳動(dòng)物中進(jìn)行的臨床前研究支持了這一基本概念，并推動(dòng)了合成代謝藥物II期和III期臨床試驗(yàn)的重大投資。
2002年，人甲狀旁腺激素（PTH）的重組形式特立帕肽（teriparatide）成為首個(gè)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的合成代謝制劑[6]。盡管特立帕肽的初始III期臨床試驗(yàn)規(guī)模相對(duì)較小，并且由于大鼠骨肉瘤的毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)而停止了早期治療[7]，但其療效和安全性促使了對(duì)這種合成代謝藥物的進(jìn)一步臨床研究和新制劑的研發(fā)。15年后，第二種合成代謝藥物阿巴洛肽(Abaloparatide)，一種PTH相關(guān)蛋白類似物（PTHrP）在美國(guó)和加拿大獲批。羅莫珠單抗（Romosozumab）是一種重組抗硬化蛋白抗體，于2019年在美國(guó)和加拿大獲得批準(zhǔn)。與骨吸收抑制藥物相比，合成代謝療法可以通過不同但相互關(guān)聯(lián)的信號(hào)通路增加皮質(zhì)和小梁表面的新骨形成，從而增加骨密度并降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。合成代謝療法基本上依賴于分子靶向的兩個(gè)關(guān)鍵信號(hào)通路，這些信號(hào)通路可調(diào)節(jié)骨骼和骨髓中多種細(xì)胞的功能。
這類藥物以確切的療效和相對(duì)良好的安全性提高了人們對(duì)這類藥物作為晚期骨質(zhì)疏松患者（BMD-T值＜-2.5并骨折）一線治療的期望。
臨床應(yīng)用和有效性
一、PTH信號(hào)藥物
1）特立帕肽
特立帕肽（也稱PTH 1-34）是含有天然激素前34個(gè)氨基酸的PTH合成片段，研究發(fā)現(xiàn)可通過PTH1R發(fā)揮作用來促進(jìn)骨形成。一種PTH類似物PTH 1-84具有類似的特性，但生產(chǎn)成本較高，半衰期更長(zhǎng)[8]。臨床前的工作涉及動(dòng)物研究的療效和毒性，特別是長(zhǎng)期治療評(píng)估骨肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)。與安慰劑或骨吸收抑制藥物雙膦酸鹽治療相比，間歇性給藥（即每日皮下注射）甲狀旁腺激素類似物可使脊柱和髖部BMD增幅最大。
在III期試驗(yàn)中，與安慰劑相比，在平均21個(gè)月的療程中，每日皮下注射20μg特立帕肽，椎體骨折的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低65%，非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低50%以上。研究還發(fā)現(xiàn)，腰椎的BMD相對(duì)于基線升高了9％，股骨頸的BMD升高了3％[9]。40μg與20μg的特立帕肽相比，BMD增加量更大，骨折頻次更低，但耐受性較差，一些不良反應(yīng)的發(fā)生率更高，包括高鈣血癥、頭暈和惡心感。
總之，20μg的特立帕肽被批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療，但因動(dòng)物數(shù)據(jù)結(jié)果，即長(zhǎng)期治療可能導(dǎo)致骨肉瘤，所以治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)在18-24個(gè)月內(nèi)。間歇性服用特立帕肽也被證明對(duì)男性骨質(zhì)疏松癥患者有效，并且其BMD增加與絕經(jīng)后女性相同[10]。同時(shí)，改善骨密度效果呈劑量依賴性增加。在TOP試驗(yàn)中，與安慰劑相比，間歇性服用PTH 1–84在18個(gè)月內(nèi)使脊柱骨折的發(fā)生率降低60％以上，并且與安慰劑相比，脊柱BMD增加了6.8％[11]。PTH 1–84的非脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑相比無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。PTH 1–84在歐洲獲得批準(zhǔn)，但未能在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，并且隨后被退出市場(chǎng)，所以目前僅作為甲狀旁腺功能減退的治療替代方式再次使用。重要的是，臨床前動(dòng)物毒理學(xué)研究不斷證明特立帕肽治療的良好安全性，并且無骨肉瘤的副作用。一項(xiàng)廣泛的上市后監(jiān)測(cè)研究表明，接受特立帕肽治療的患者的骨肉瘤患病率在1,000,000例中不足1例[12]。
2）阿巴洛肽
研究證明，對(duì)健康志愿者短期靜脈輸注PTHrP 1–36可以誘導(dǎo)骨形成抑制，以及1,25二羥基維生素D和血清IGF1的上調(diào)。研究進(jìn)一步證明，PTHrP反映了無論以連續(xù)還是間歇的方式給藥時(shí)PTH在體內(nèi)的作用[13]。阿巴洛肽是PTHrP的合成肽類似物，旨在利用PTH同樣的骨骼合成代謝作用，但起效時(shí)間稍短，作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。早期的II期研究顯示，阿巴洛肽對(duì)BMD的影響與特立帕肽相似，但股骨BMD顯著增加。ACTIVEIII期臨床試驗(yàn)比較了阿巴洛肽，安慰劑和特立帕肽（開放標(biāo)簽），在這項(xiàng)設(shè)計(jì)中，主要骨質(zhì)疏松性骨折、非椎體骨折和臨床骨折的Kaplan-Meier曲線顯示，兩者之間存在早期分離。與安慰劑相比，阿巴洛肽治療使脊柱和股骨BMD顯著增加，并降低了其他椎體和非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)。在此研究的第二個(gè)終點(diǎn)結(jié)局，與特立帕肽相比，阿巴洛肽可減少骨質(zhì)疏松性骨折，但在所有臨床或非椎體骨折中均未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異[14]。
對(duì)阿巴洛肽試驗(yàn)的前瞻性反應(yīng)分析結(jié)果證明其顯著療效，與安慰劑或特立帕肽治療的患者相比，在6個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月時(shí)，所有受試部位（脊柱、股骨頸和髖部）的骨密度增加>3%和>6%的患者明顯增多（P<0.001）[15]。ACTIVE試驗(yàn)進(jìn)一步表明，與特立帕肽相比，阿巴洛肽療效更佳，預(yù)防單椎體或非椎體、臨床或重大骨質(zhì)疏松性骨折所需治療的劑量較低。然而，對(duì)于這些作用是因骨吸收增加較少還是由于合成代謝作用更大尚存爭(zhēng)議。
ACTIVE試驗(yàn)的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物數(shù)據(jù)確切表明，與特立帕肽相比，阿巴洛肽促進(jìn)骨形成增加，降低骨吸收，同時(shí)，在整個(gè)研究過程中，合成代謝標(biāo)記物P1NP水平持續(xù)升高而吸收標(biāo)記物CTX水平較低。此外，在鈣排泄量保持不變的情況下，與特立帕肽相比，高鈣血癥發(fā)生率較低（3.4%對(duì)6.4%），這可能提示骨基質(zhì)中鈣的合成代謝增加了。
在骨吸收方面，一項(xiàng)關(guān)于在卵巢切除的食蟹猴中進(jìn)行的阿巴洛肽治療的研究表明，每日進(jìn)行阿巴洛肽治療可增加骨形成，而不會(huì)增加骨吸收標(biāo)記物。然而，基于PTH1R激活的生理學(xué)（即重塑增加），以及解偶聯(lián)指數(shù)（即骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物測(cè)量的形成和吸收之間的平衡）缺乏差異，所以對(duì)于兩種甲狀旁腺激素類似物而言，似乎不太可能在刺激性吸收方面存在任何可測(cè)量的臨床差異[16]。
二、WNT信號(hào)傳導(dǎo)劑-羅莫珠單抗（romosozumab）
2019年4月，羅莫珠單抗（每月210mg，療程12個(gè)月）在美國(guó)、韓國(guó)、日本和澳大利亞獲準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥（定義為多發(fā)性脊柱骨折，BMD T值＜-2.5）。在兩項(xiàng)大型III期臨床試驗(yàn)中顯示了羅莫珠單抗的合成代謝特性，即脊柱BMD增加10–15％，髖部BMD增加5–8％，并且合成代謝作用降低了椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)[17]。
在絕經(jīng)后婦女的初始FRAME試驗(yàn)中，與安慰劑相比，每月注射羅莫珠單抗長(zhǎng)達(dá)1年可將椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低73％。非椎骨的次要終點(diǎn)和臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)也降低了。接受羅莫珠單抗和安慰劑治療后，使用骨吸收抑制藥物地諾單抗治療12個(gè)月，以維持骨合成代謝的增加。從治療開始的24個(gè)月，與安慰劑和地諾單抗比較，羅莫珠單抗和地諾單抗治療使椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低75％，不良事件少見，包括通常與其他骨質(zhì)疏松療法相關(guān)的不良事件如非典型股骨骨折[18]。
在一項(xiàng)FRAME試驗(yàn)的擴(kuò)展研究中，進(jìn)行了為期12個(gè)月的羅莫珠單抗治療，隨后又進(jìn)行了24個(gè)月的骨吸收抑制藥物地諾單抗治療，結(jié)果表明羅莫珠單抗的相對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，脊柱和髖骨骨密度的增加，并且療程可隨試驗(yàn)開始維持36個(gè)月。對(duì)患有骨質(zhì)疏松癥的女性進(jìn)行的其他試驗(yàn)表明，與特立帕肽相比，羅莫珠單抗使脊椎骨密度增加更高，并使髖關(guān)節(jié)力量提高。然而，應(yīng)該指出的是，與先前FRAME的擴(kuò)展研究一樣，由于研究終點(diǎn)結(jié)局對(duì)BMD和骨強(qiáng)度的局限性，在證明羅莫珠單抗在臨床相關(guān)結(jié)局（如骨折風(fēng)險(xiǎn)和骨折發(fā)生率）的療效方面需要更多的研究支持[19-20]。
ARCH臨床試驗(yàn)比較了羅莫珠單抗治療1年后與骨吸收抑制藥物阿侖膦酸鹽（alendronate）。該試驗(yàn)證明了羅莫珠單抗的優(yōu)勢(shì)，椎體骨折、臨床骨折、非椎體骨折和髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)分別降低了48%、27%、19%和38%。雖然非典型股骨骨折和頜骨骨壞死的病例在兩組之間并不常見，但頻繁觀察到使用羅莫珠單抗后嚴(yán)重心血管事件。一項(xiàng)規(guī)模較小的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證明了羅莫珠單抗對(duì)男性骨質(zhì)疏松癥的療效。這項(xiàng)研究表明，與安慰劑相比，羅莫珠單抗增加了脊柱和髖部BMD，但也出現(xiàn)了罕見不良事件，即嚴(yán)重心血管事件，盡管發(fā)生率相對(duì)較少，但這兩個(gè)試驗(yàn)中主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，導(dǎo)致FDA發(fā)出警告，絕經(jīng)后患有心血管疾病的女性應(yīng)慎用羅莫珠單抗[21]。
雖然臨床上已經(jīng)確定了羅莫珠單抗的合成代謝潛力，但動(dòng)物和人類研究的證據(jù)表明，抗硬化蛋白藥物治療的初始合成代謝作用可能很短暫。研究發(fā)現(xiàn)硬化蛋白抗體治療具有急性信號(hào)反應(yīng)，即成骨標(biāo)志物表達(dá)短暫增加。羅莫珠單抗的臨床注冊(cè)試驗(yàn)也表明，經(jīng)治療后，骨形成標(biāo)記物P1NP可短暫性增加[22]。2019年對(duì)FRAME試驗(yàn)中的一組患者進(jìn)行的組織形態(tài)計(jì)量學(xué)和斷層掃描分析顯示，治療后2個(gè)月，骨形成出現(xiàn)短暫性的增加，持續(xù)骨吸收抑制僅維持12個(gè)月[23]。這些變化可能反映了一段時(shí)期皮質(zhì)表面的骨模型化，而這與骨吸收增加或聯(lián)合重塑無關(guān)。然而，WNT拮抗劑（如DKK1164或硬化蛋白本身）的細(xì)胞產(chǎn)量也可能隨之減少，從而影響吸收，最終限制抗硬化劑策略的臨床實(shí)用性。這一現(xiàn)象強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步闡明骨生態(tài)位中關(guān)鍵信號(hào)通路的生物學(xué)機(jī)制的必要性，以便為評(píng)估新的治療方法的成功提供背景。
三、聯(lián)合治療策略
雖然一些臨床數(shù)據(jù)表明，合成代謝藥物可以促進(jìn)骨形成并持續(xù)長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月，但隨后對(duì)BMD的影響逐漸減弱。對(duì)于甲狀旁腺激素類似物療法，出現(xiàn)這種作用可能是由于甲狀旁腺激素激動(dòng)劑治療期間伴隨的骨吸收增加，并且發(fā)生在RANKL激活之后。甲狀旁腺激素敏感性降低也可能是可以解釋甲狀旁腺激素激動(dòng)劑的長(zhǎng)期療效問題的另一個(gè)原因[24]。對(duì)于羅莫珠單抗，生化標(biāo)記骨形成增加的作用僅限于治療前3-6個(gè)月。為了解決這一局限性并提高對(duì)骨密度和骨折的影響，羅莫珠單抗的臨床試驗(yàn)采用了骨吸收抑制藥物的其他后續(xù)治療。
在實(shí)踐中，合成代謝療法通常被用作既往接受過雙膦酸鹽治療的患者的二線用藥。這一系列的治療方法用于特立帕肽，即與骨吸收抑制藥物同時(shí)使用或在停用骨吸收抑制藥物后使用；然而，這樣的治療策略似乎在骨密度增加方面幾乎沒有額外的益處，并且實(shí)際上可能會(huì)減弱合成代謝劑的作用[25]。在從口服雙膦酸鹽過渡到羅莫珠單抗治療的患者中，也觀察到類似的問題。研究表明，在經(jīng)骨吸收抑制藥物治療時(shí)聯(lián)合合成代謝療法，而不是直接轉(zhuǎn)換治療，可以通過避免皮質(zhì)骨密度的短暫下降而產(chǎn)生更好的療效[26]。另一方面，進(jìn)一步的研究表明，同時(shí)使用合成代謝和骨吸收抑制藥物的結(jié)果較為復(fù)雜。Black等人的研究表明，盡管特立帕肽聯(lián)合唑來膦酸鈉(zoledronate)比起單藥治療可使BMD適度增加[27]，但未能證明合成代謝藥物聯(lián)合骨吸收抑制藥物對(duì)骨骼具有額外的有益作用。實(shí)際上，當(dāng)阿侖膦酸鈉與甲狀旁腺素（PTH）合用時(shí)，骨密度的增加似乎出現(xiàn)減緩。
研究提示治療順序的重要性，并指出在已經(jīng)服用強(qiáng)效雙膦酸鹽的患者中，改用特立帕肽會(huì)導(dǎo)致髖骨以下BMD短暫性下降至基線以下長(zhǎng)達(dá)12-24個(gè)月[28]。雖然在骨吸收抑制藥物治療過程中聯(lián)合合成代謝藥物比直接轉(zhuǎn)換為合成代謝藥物產(chǎn)生更好的效果，但最佳的治療策略可能在于改變治療模式，將合成代謝劑作為一線治療，然后再使用骨吸收抑制藥物。研究表明，序貫治療的骨密度增加比單獨(dú)使用合成代謝或骨吸收抑制藥物更大。值得注意的是，這些研究受到了以骨密度和骨強(qiáng)度間接測(cè)量作為終點(diǎn)的限制，以及它們不能有效降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的事實(shí)。此外，合成代謝療法和骨吸收抑制療法聯(lián)合應(yīng)用的效果評(píng)估仍在進(jìn)行中。
目前合成代謝藥物的臨床應(yīng)用？
2019年，內(nèi)分泌學(xué)會(huì)等組織根據(jù)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證據(jù)更新了骨質(zhì)疏松癥防治指南。由于諸多試驗(yàn)證明骨吸收抑制藥物的有效性，雙膦酸鹽和地諾單抗仍被認(rèn)為是治療骨質(zhì)疏松的一線療法[29]。然而，一項(xiàng)對(duì)絕經(jīng)后患有“嚴(yán)重”骨質(zhì)疏松的女性（T值＜-2.5并兩個(gè)或多個(gè)椎骨骨折）患者的重新評(píng)估發(fā)現(xiàn)，合成代謝藥物將是這類患者的最佳治療方法。根據(jù)時(shí)間-事件分析結(jié)果，內(nèi)分泌學(xué)會(huì)建議這類患者可進(jìn)行合成代謝治療以迅速提高骨密度，同時(shí)可以相對(duì)快速地降低骨折風(fēng)險(xiǎn)（6個(gè)月內(nèi)）。雖然合成代謝療法的注冊(cè)試驗(yàn)表明，與骨吸收抑制療法相比療效更好，但該療法的使用仍然受到高成本、常規(guī)注射需要以及潛在的有害影響（尤其是羅莫珠單抗的罕見脫靶效應(yīng)）的阻礙。
在停用合成代謝藥物以及骨吸收抑制藥物治療后，骨密度增加后的持續(xù)時(shí)間縮短或骨密度開始減少，提示當(dāng)前的治療方法對(duì)優(yōu)化長(zhǎng)期治療策略的必要性。動(dòng)物試驗(yàn)及臨床羅莫珠單抗試驗(yàn)已證實(shí)用PTH1R靶向藥物治療可在早期增加骨量，但隨后出現(xiàn)骨量的逐漸減少。這些發(fā)現(xiàn)促使人們進(jìn)行新的嘗試來優(yōu)化治療策略，包括采用骨吸收抑制和合成代謝療法的聯(lián)合治療或序貫治療。然而，目前還沒有大規(guī)模的聯(lián)合治療降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的試驗(yàn)。同樣，骨質(zhì)疏松癥治療的骨折療效的有效性對(duì)比試驗(yàn)也相對(duì)較少。
臨床有效性還包括安全性的考慮，在這方面，必須繼續(xù)從上市后的數(shù)據(jù)中考慮羅莫珠單抗的使用。例如，在ARCH試驗(yàn)中，羅莫珠單抗較阿侖膦酸鹽（alendronate）發(fā)生更為嚴(yán)重的心血管不良事件。盡管主要心血管不良事件的絕對(duì)數(shù)量很低（~2%），但由于參與人數(shù)眾多，羅莫珠單抗和安慰劑組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。重要的是，這些結(jié)果與羅莫珠單抗的早期試驗(yàn)相似。
在權(quán)衡治療方案時(shí)，正在治療的疾病的直接風(fēng)險(xiǎn)也至關(guān)重要。脆性骨折后第一年發(fā)生繼發(fā)性骨折的風(fēng)險(xiǎn)非常高。因此，新的椎體骨折或髖骨骨折的出現(xiàn)提示需要迅速開始治療，并制定長(zhǎng)期治療計(jì)劃以維持骨質(zhì)量。若成本允許，合成代謝藥物可以為臨床醫(yī)生提供即時(shí)選擇。在選擇使用合成代謝藥物或骨吸收抑制藥物時(shí)，需考慮到每種藥物的成本和潛在的副作用以及患者自身的選擇，如在《內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南》中，對(duì)患者價(jià)值觀、偏好及療效的薈萃分析得出結(jié)論：療效是第一指導(dǎo)原則，其次是藥物不良事件，最后則是成本問題。
討 論
值得注意的是，對(duì)合成代謝藥物的發(fā)展和進(jìn)入臨床領(lǐng)域的期望值比任何骨吸收抑制藥物都要高。然而，如特立帕肽和阿巴洛肽的合成代謝作用，通過成骨細(xì)胞或骨細(xì)胞啟動(dòng)PTH1R激活的重塑級(jí)聯(lián)反應(yīng)，不可避免地也會(huì)導(dǎo)致骨吸收增加。雖然吸收是啟動(dòng)重塑的關(guān)鍵步驟，但持續(xù)刺激吸收會(huì)限制“形成窗口”的范圍，因此骨密度會(huì)增加。進(jìn)一步了解合成代謝藥物對(duì)骨重塑單元中每種細(xì)胞類型的直接作用，進(jìn)而了解其對(duì)獨(dú)立或耦合的吸收和形成過程的影響，可以為治療和給藥策略提供關(guān)鍵見解，從而最大程度地發(fā)揮合成代謝作用。
雖然合成代謝藥物的臨床療效已經(jīng)得到證實(shí)，而且羅莫珠單抗的商業(yè)應(yīng)用被許多人譽(yù)為未來的新療法，但這種療法的真正療效尚需時(shí)日才能最終確定。在持續(xù)評(píng)估其安全性和有效性的同時(shí)，進(jìn)一步闡明骨骼中驅(qū)動(dòng)這些藥物合成代謝作用的基本機(jī)制對(duì)于優(yōu)化長(zhǎng)期治療策略以改善患者預(yù)后至關(guān)重要。
參考文獻(xiàn)：
[1]Estell, E.G., Rosen, C.J. Emerging insights into the comparative effectiveness of anabolic therapies for osteoporosis. Nat Rev Endocrinol (2020). https://doi.org/10.1038/s41574-020-00426-5
[2]Boskey, A. L. & Coleman, R. Aging and bone. J. Dent. Res. 89, 1333–1348 (2010).
[3]Filleul, O., Crompot, E. & Saussez, S. Bisphosphonateinduced osteonecrosis of the jaw: a review of 2,400patient cases. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 136,1117–1124 (2010)
[4]Zanchetta, M. B. et al. Significant bone loss after stopping long-term denosumab treatment: a post FREEDOM study. Osteoporos. Int. 29, 41–47 (2018)
[5]Cummings, S. R. et al. Vertebral fractures after discontinuation of denosumab: a post hoc analysis of the randomized placebo-controlled FREEDOM trial and its extension. J. Bone Miner. Res. 33, 188–189 (2018)
[6]US Food and Drug Administration. Drug approval package: Forteo [teriparatide (rDNA origin)] injection (FDA, 2002).
[7]Lindsay, R., Krege, J. H., Marin, F., Jin, L. & Stepan, J. J. Teriparatide for osteoporosis: importance
of the full course. Osteoporos. Int. 27, 2395–2410(2016).
[8]Rubin, M. R. & Bilezikian, J. P. Parathyroid hormone as an anabolic skeletal therapy. Drugs 65, 2481–2498(2005)
[9]Neer, R. M. et al. Effect of parathyroid hormone (1–34) on fractures and bone mineral density in
postmenopausal women with osteoporosis. N. Engl. J.Med. 344, 1434–1441 (2001)
[10]Neer, R. M. et al. Effect of parathyroid hormone (1–34) on fractures and bone mineral density in
postmenopausal women with osteoporosis. N. Engl. J.Med. 344, 1434–1441 (2001)
[11]Greenspan, S. L. et al. Effect of recombinant human parathyroid hormone (1–84) on vertebral fracture and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized trial. Ann. Intern. Med.146, 326–339 (2007)
[12]Andrews, E. B. et al. The US postmarketing surveillance study of adult osteosarcoma and
teriparatide: study design and findings from the first7 years. J. Bone Miner. Res. 27, 2429–2437 (2012)
[13]Horwitz, M. J. et al. A 7-day continuous infusion of PTH or PTHrP suppresses bone formation and uncouples bone turnover. J. Bone Miner. Res. 26,2287–2297 (2011)
[14]Miller, P. D. et al. Effect of abaloparatide vs placebo on new vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized clinical trial. JAMA
316, 722–733 (2016).
[15]Miller, P. D. et al. Bone mineral density response rates are greater in patients treated with abaloparatide compared with those treated with placebo or teriparatide: results from the ACTIVE phase 3 trial.Bone 120, 137–140 (2018).
[16]Eastell, R. et al. Bone turnover markers to explain changes in lumbar spine BMD with abaloparatide and teriparatide: results from ACTIVE. Osteoporos. Int. 30,667–673 (2019).
[17]McClung, M. R. et al. Effects of 24 months of treatment with romosozumab followed by 12 months of denosumab or placebo in postmenopausal women with low bone mineral density: a randomized, doubleblind, phase 2, parallel group study. J. Bone Miner.Res. 33, 1397–1406 (2018)
[18]Cosman, F. et al. Romosozumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis. N. Engl.J. Med. 375, 1532–1543 (2016).
[19]Saag, K. G. et al. Romosozumab or alendronate for fracture prevention in women with osteoporosis.N. Engl. J. Med. 377, 1417–1427 (2017).
[20] Lewiecki, E. M. et al. One year of romosozumab followed by two years of denosumab maintains fracture risk reductions: results of the FRAME extension study.J. Bone Miner. Res. 34, 419–428 (2018).
[21]Lewiecki, E. M. et al. A phase III randomized placebocontrolled trial to evaluate efficacy and safety of romosozumab in men with osteoporosis. J. Clin.Endocrinol. Metab. 103, 3183–3193 (2018)
[22]Nioi, P. et al. Transcriptional profiling of laser capture microdissected subpopulations of the osteoblast lineage provides insight into the early response to sclerostin antibody in rats. J. Bone Miner. Res. 30,1457–1467 (2015).
[23]Chavassieux, P. et al. Bone-forming and antiresorptive effects of romosozumab in postmenopausal women with osteoporosis: bone histomorphometry and microcomputed tomography analysis after 2 and 12 months of treatment. J. Bone Miner. Res. 34,1597–1608 (2019).
[24]Wang, B., Yang, Y., Abou-Samra, A. B. & Friedman, P. A.NHERF1 regulates parathyroid hormone receptor desensitization: interference with β-arrestin binding.Mol. Pharmacol. 75, 1189–1197 (2009).
[25]Bonafede, M. M. et al. Teriparatide treatment patterns in osteoporosis and subsequent fracture events: a US claims analysis. Osteoporos. Int. 26, 1203–1212(2015).
[26]Cosman, F. et al. Hip and spine strength effects of adding versus switching to teriparatide in
postmenopausal women with osteoporosis treated with prior alendronate or raloxifene. J. Bone Miner.Res. 28, 1328–1336 (2013)
[27]Cosman, F. et al. Effects of intravenous zoledronic acid plus subcutaneous teriparatide [rhPTH(1–34)] in postmenopausal osteoporosis. J. Bone Miner. Res. 26,503–511 (2011).
[28]Cosman, F., Nieves, J. W. & Dempster, D. W. Treatment sequence matters: anabolic and antiresorptive therapy for osteoporosis. J. Bone Miner. Res. 32, 198–202(2017).
[29]Eastell, R. et al. Pharmacological management of osteoporosis in postmenopausal women: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol.Metab. 104, 1595–1622 (2019)
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