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神奇的他汀是怎么發(fā)現(xiàn)的?血脂探秘丨第二集

膽固醇是動脈粥樣硬化的根本原因,而調(diào)脂藥物他汀的問世,堪稱在人類動脈粥樣硬化防治史上具有里程碑式的意義。

卷首語

動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD)是我國居民致死致殘的主要原因,公認的膽固醇理論表明血脂異常是ASCVD的罪魁禍首,也開啟了人類與膽固醇的百年戰(zhàn)爭。

在這波瀾壯闊的抗爭歷史中,他汀是人類掌握的降膽固醇最有利的武器,它的問世在ASCVD防治中具有里程碑式的意義。本專欄旨在聚焦他汀,全面解析他汀,帶大家系統(tǒng)、深入了解他汀的點點滴滴。

上期回顧:壞膽固醇是心血管病的真兇,揭秘發(fā)現(xiàn)歷程丨血脂探秘

長達百年的基礎和臨床研究,發(fā)現(xiàn)和證實了膽固醇是動脈粥樣硬化的根本原因。在膽固醇理論誕生和發(fā)展的同時,如何通過降低膽固醇水平來預防和治療人類的第一殺手-動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD),也成為大家孜孜努力的方向。

上個世紀,膽固醇結(jié)構(gòu)和代謝途徑越來越深入的認識,為調(diào)脂藥物-他汀的問世奠定了堅實的理論基礎。隨后一系列教科書級別的循證醫(yī)學研究和臨床實踐都表明,他汀對人類壽命的延長功不可沒,是ASCVD防治新的基石,因此他汀也被稱為“降低膽固醇的青霉素”,成為了迄今為止心血管領域最偉大的藥物之一。

了解他汀的歷史才能更好地應用他汀,今天就跟大家分享一下他汀精彩的過去。

他汀的問世,心血管領域最偉大的藥物之一

他汀是“statin”的音譯,其學名叫做羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,由于學名太長,難以普及,臨床上習慣將其簡稱為他汀。

要了解他汀的歷史,不得不提的一個人就是日本生物化學家遠藤章,他是他汀的發(fā)明者,因此也被人們尊稱為“他汀之父”。

在20世紀八十年代,當時的藥理學已經(jīng)認識到HMG-CoA還原酶是膽固醇合成的限速酶,即只要控制住這個酶,就能阻斷膽固醇的合成(圖1)。

圖1:膽固醇合成途徑(來源網(wǎng)絡)

而日本三共公司年輕的遠藤章,受青霉素發(fā)現(xiàn)的啟示,假設真菌的生長也需要降解前來侵犯的細菌內(nèi)的膽固醇。循著這條思路,經(jīng)過長達兩年以及6,000多次的科學實驗,他最終在真菌培養(yǎng)液中偶然發(fā)現(xiàn)了一種可以抑制膽固醇合成的真菌——青霉菌,并從中分離提取出活性成分的物質(zhì)——美伐他汀。美伐他汀能夠抑制HMG-CoA還原酶,使膽固醇的合成減少50%!但是公司在美伐他汀的動物實驗中卻觀察到了引起腫瘤的消息,幾乎嚇退了所有制藥公司的研究人員。

然而大洋彼岸的美國默沙東公司卻對遠藤章的研究表現(xiàn)出了濃厚的興趣,采用類似的研發(fā)思路,從成千上萬的土壤樣本中找到了新的他汀——洛伐他汀,并對洛伐他汀開始了相關(guān)的臨床試驗。

最初的受試對象局限于家族性高膽固醇血癥患者,結(jié)果表明,洛伐他汀并沒有產(chǎn)生致癌這樣嚴重的副作用,且降低膽固醇的效果非常明顯。隨后針對更廣泛人群的大型臨床研究[2]也證實了洛伐他汀有效、安全。因此,1987年洛伐他汀開始正式上市。

圖2:他汀的發(fā)展歷史(來源網(wǎng)絡)

隨后在此基礎上,許多新的他汀等也不斷地被合成(圖2),而瑞舒伐他汀是全合成單一對映異構(gòu)體化合物,于2003年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準,是進入市場的第7種他汀,由于其強效、安全的降膽固醇效果和充分、確鑿的循證醫(yī)學證據(jù),一經(jīng)問世,就獲得醫(yī)學界一致的認可。

他汀的作用機制,調(diào)脂之外的其它獲益

在他汀的發(fā)現(xiàn)過程中,我們已經(jīng)大致了解了他汀的作用機制,這里再進行進一步的闡述。

  • 首先我們來看一下他汀的調(diào)脂作用[3]。它主要通過抑制膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶,減少膽固醇的合成,繼而反射性上調(diào)細胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體,加速血清LDL的分解代謝。

  • 其次,還可抑制極低密度脂蛋白合成。因此他汀類能顯著降低血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和Apo B水平,也能降低血清甘油三酯水平和輕度升高高密度脂蛋白膽固醇水平。他汀的顯著調(diào)脂作用能夠有效延緩甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的進展。

圖3:他汀的調(diào)脂機制

  • 此次,他汀還具有改善血管內(nèi)皮功能、抗氧化應激、抗炎效應,以及抑制血小板聚集、穩(wěn)定易損斑塊等降脂以外的多效性作用,而這也是降低心血管事件發(fā)生率的重要機制。

那么,他汀的適用人群有哪些?

在了解了他汀輝煌的研發(fā)歷史及多重的抗動脈粥樣硬化作用之后,大家最關(guān)心的就是哪些人群需要使用他汀。這里跟大家介紹一下我國最新指南對此的推薦。

我國指南[4]認為,ASCVD極高危和高?;颊邞⒓磫⒂盟≈委煟瑢Φ?、中危者生活方式干預6 個月LDL-C 未達標者,可考慮啟動他汀治療。而具體的危險分層可見表1。

表1:ASCVD發(fā)病危險分層流程表

總 結(jié)

作為目前有效且安全的調(diào)脂藥物,他汀的問世開啟了心血管疾病預防和治療的新時代。了解他汀的發(fā)展歷史,理解他汀的多重作用機制,認識他汀的適用人群,是我們深入掌握藥物的基礎。

下期預告:

他汀的療效如何?有哪些循證證據(jù)?

指南如何推薦他?。?/p>

下周二揭曉謎底~

參考文獻:

[1] Illingworth, D. R. & Sexton, G. J. Hypocholesterolemic effects ofmevinolin in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. J. Clin.Invest. 74, 1972–1978(1984).

[2]Lovastatin Study Group II. Therapeutic response tolovastatin (mevinolin) in nonfamilial hypercholesterolemia.A multicenter study.JAMA 256, 2829–2834 (1986).

[3] Tobert JA.Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoAreductase inhibitors.Nat

Rev Drug Discov. 2003 Jul;2(7):517-26.

[4]中國成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會: 中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版).中國循環(huán)雜志2016, 10(31).

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