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來源丨醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道

正常生理情況下，人體葡萄糖“輸入”與“利用”量相等，使葡萄糖水平維持穩(wěn)定。腎臟將濾過的葡萄糖全部重吸收，尿中不會(huì)出現(xiàn)葡萄糖。當(dāng)血糖水平超出腎糖閾，腎臟葡萄糖重吸收能力達(dá)到飽和，導(dǎo)致糖尿的發(fā)生。

從能量平衡的角度來看，當(dāng)體內(nèi)處于能量過剩狀態(tài)時(shí)，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生一系列的代償機(jī)制，如促進(jìn)能量消耗，減少食物攝取，從而減少能量累積；產(chǎn)生胰島素抵抗，血糖水平升高，進(jìn)而促進(jìn)多余葡萄糖從尿中排出，減少能量應(yīng)激對(duì)組織細(xì)胞的損傷，實(shí)現(xiàn)自我的保護(hù)。

腎臟在葡萄糖處置中有三個(gè)關(guān)鍵作用：葡萄糖生成(主要為糖異生，約占內(nèi)源性葡萄糖生成的20%)，葡萄糖利用(禁食狀態(tài)下，機(jī)體10%的葡萄糖在此攝取)和葡萄糖重吸收[鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）約負(fù)責(zé)90%的重吸收量]。

相比非糖尿病人群，T2DM患者腎臟葡萄糖生成和重吸收均增加，同時(shí)腎糖閾和最大重吸收量均升高。有研究表明，2型糖尿病患者腎糖閾較健康受試者升高15%，葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值（TmG）較健康受試者升高32%。

另有研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者腎小管細(xì)胞SGLT2的表達(dá)和攝糖能力均增加，是引起葡萄糖重轉(zhuǎn)運(yùn)能力增加（圖），因此導(dǎo)致腎糖閾增加，尿糖在更高的血糖范圍內(nèi)呈現(xiàn)“陰性”，也部分喪失了對(duì)能量過剩的保護(hù)作用。

圖 T2DM患者腎小管細(xì)胞SGLT2表達(dá)和攝糖能力增加

SGLT2抑制劑從理論走入臨床，從家族性腎性糖尿癥中獲得了重要啟示。家族性腎性糖尿癥(FRG)是一種罕見家族性不伴有高血糖的“糖尿”病，表現(xiàn)為持續(xù)糖尿不伴有高血糖癥狀、不伴有腎小管功能障礙等癥狀。

病因主要是SGLT2編碼區(qū)基因SLC5A2突變導(dǎo)致，F(xiàn)RG分為A、B、O三型，A型TmG降低SGLT2 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白數(shù)量減少；B型TmG正常，但SGLT2 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)葡萄糖親和力降低；O型完全缺乏腎臟葡萄糖重吸收，即使是最嚴(yán)重的O型腎性糖尿患者，在長達(dá)15年的持續(xù)多尿情況下，也未出現(xiàn)高濾過或微量白蛋白尿的征象，唯一的功能相關(guān)改變就是多尿。

家族性腎性糖尿癥給我們的啟示在于：FRG是一種良性尿糖，主要是SGLT2 基因突變所致，患者僅有尿糖癥狀，無其他癥狀，安全性好；表明選擇性抑制SGLT2 可以帶來血糖降低，不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良后果；選擇性抑制SGLT2可能成為治療糖尿病的全新靶點(diǎn)，又一有效降糖武器。

基于這些啟示，科學(xué)家們對(duì)SGLT2抑制劑展開了不懈探索，功夫不負(fù)有心人，終于，人們?cè)谔O果皮中找到了一種天然抑制SGLT分子的糖苷衍生物——根皮苷（phlorizin，SGLT1和SGLT2的雙競(jìng)爭(zhēng)抑制劑）。經(jīng)過對(duì)根皮苷的無數(shù)次結(jié)構(gòu)改造之后，科學(xué)家終于鎖定了一種“完美”的化合物——達(dá)格列凈（dapagliflozin），并于2012年11月12日獲歐洲藥品管理局（EMA） 批準(zhǔn)上市，成為全球首個(gè)上市的SGLT2抑制劑。2017年3月，達(dá)格列凈在我國上市，也成為我國首個(gè)上市的此類藥物。

北京協(xié)和醫(yī)院李航教授對(duì)達(dá)格列凈降糖的病理生理學(xué)機(jī)制作了詳細(xì)的介紹：

SGLT2抑制劑可以降低糖尿病患者的腎糖閾，增加尿糖排泄，從“能量過剩”的角度，糾正2型糖尿病的能量失衡，中國人群注冊(cè)研究顯示，達(dá)格列凈初始單藥治療，降低HbA_1c達(dá)1.16%， 達(dá)格列凈10 mg單藥降低HbA_1c療效與二甲雙胍緩釋片2 g 相當(dāng)，且更顯著降低FPG。達(dá)格列凈通過增加尿糖排泄，多余熱量丟失，顯著減輕體重(平均減重2.33 kg，超過30%患者體重下降> 5%)和腹圍；通過滲透性利尿、利鈉等機(jī)制，實(shí)現(xiàn)降壓獲益(ACEi/ARB使用基礎(chǔ)上，加用達(dá)格列凈，額外多降4.3 mmHg)。

30萬患者真實(shí)世界研究顯示：使用達(dá)格列凈SGLT2抑制劑T2DM患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低51%，心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低39%。實(shí)現(xiàn)減重、降壓、改善心血管結(jié)局的多重獲益。