鉑類抗腫瘤藥物是臨床上使用廣泛的化療藥物,具有近40年的研究和使用歷史，被稱為“抗癌白金“，特別是順鉑，對(duì)多種腫瘤都有很好的治療作用，可以說(shuō)是一種廣譜抗癌藥，因此也被譽(yù)為“抗癌藥里的青霉素“。但據(jù)傳”神藥“的發(fā)現(xiàn)竟是一”跑偏“的生物研究？本來(lái)只想消個(gè)毒，一不小心卻發(fā)現(xiàn)了抗癌神器？更多趣事等你來(lái)發(fā)現(xiàn)！
臨床使用的化療藥物中, 鉑族金屬抗腫瘤藥物占據(jù)著舉足輕重的地位, 雖然具有一些不可避免的毒副作用, 但這類藥物的高治療效率依然能促進(jìn)市場(chǎng)對(duì)它的需求。
“跑偏”的實(shí)驗(yàn)——順鉑發(fā)現(xiàn)趣史
談到鉑類藥物的代表順鉑，就不得不提到它的發(fā)現(xiàn)趣史，究竟一個(gè)“跑偏”的研究是如何通過(guò)細(xì)致的觀察和多學(xué)科合作獲得巨大成功的呢？
Barnett Rosenberg
故事從1961年開(kāi)始，物理學(xué)家Barnett Rosenberg離開(kāi)紐約大學(xué)物理系被聘去密西根州立大學(xué)建立生物物理系，用一個(gè)物理學(xué)家的頭腦去思考生物現(xiàn)象，Rosenberg的想法有時(shí)是非常奇特的。他有一次看到細(xì)胞有絲分裂的絲狀物，就聯(lián)想到這種形狀非常像電場(chǎng)或磁偶極場(chǎng)方向圖，于是他開(kāi)展了電場(chǎng)對(duì)細(xì)菌分裂影響的研究，以求達(dá)到消毒醫(yī)療器具和保存食品的目的。Rosenberg等設(shè)計(jì)了一個(gè)簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證這一想法，他們裝置了一個(gè)細(xì)胞連續(xù)培養(yǎng)室，在培養(yǎng)室里安裝一對(duì)鉑電極。因?yàn)榘磦鹘y(tǒng)觀念，鉑被認(rèn)為是非常惰性的，采用鉑電極才能免除電極金屬的影響，突出電場(chǎng)的作用。對(duì)一個(gè)物理學(xué)家來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)挑不出毛病的實(shí)驗(yàn)裝置。為了預(yù)測(cè)測(cè)量的可信度和校正測(cè)量?jī)x器，他們先用大腸桿菌檢查儀器是否正常。為什么用大腸桿菌呢？Rosenberg了解到一般的原核細(xì)胞不會(huì)在分化時(shí)表現(xiàn)絲狀分裂，所以適于做“對(duì)照”。就這樣，從一個(gè)錯(cuò)誤聯(lián)想出發(fā)，提出了一個(gè)錯(cuò)誤的設(shè)想，為驗(yàn)證這一設(shè)想，設(shè)計(jì)了一個(gè)實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻導(dǎo)致了重要的發(fā)現(xiàn)。
Barnett Rosenberg在研究中發(fā)現(xiàn)，起初大腸桿菌在培養(yǎng)液中快速地繁殖，液體變得渾濁。但在開(kāi)始通電兩小時(shí)后，培養(yǎng)液又變得清澈了。在顯微鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)是大腸桿菌停止了生長(zhǎng)和分裂?？雌饋?lái)他的“電場(chǎng)能抑制細(xì)菌”這項(xiàng)假設(shè)真的成立了。然而后續(xù)的實(shí)驗(yàn)卻令人困惑，其他金屬材料的電極都不會(huì)產(chǎn)生抑制細(xì)菌的效果，只有鉑電極能做到這一點(diǎn)。羅森伯格開(kāi)始意識(shí)到，這是電極材料釋放出的金屬離子產(chǎn)生了作用。他認(rèn)為這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可能對(duì)治療癌癥有幫助，于是把他的發(fā)現(xiàn)報(bào)告給了癌癥研究所。受到啟發(fā)的癌癥研究者們后來(lái)發(fā)現(xiàn)鉑能夠阻止細(xì)胞分裂，因此各種鉑化物對(duì)于晚期腫瘤都有著很好的療效。
鉑類藥物知多少？
順鉑(Cisplatin)是臨床使用的第一代鉑類抗腫瘤藥物, 1978 年 FDA 的批準(zhǔn)臨床應(yīng)用促進(jìn)了鉑類抗腫瘤藥物的研究與開(kāi)發(fā)。1989 年FDA 批準(zhǔn)第二代鉑類抗癌藥物卡鉑(Carboplatin)上市, 2002年第三代鉑類抗癌藥物奧沙利鉑(Oxaliplatin)獲得 FDA 批準(zhǔn)。目前總共有8個(gè)鉑類抗腫瘤藥物在全球或部分地區(qū)上市(1~8，圖 1), 還有約5個(gè)處于臨床研究中(9~12, 圖 1).
圖1
圖1 臨床上使用和處于臨床試驗(yàn)中的鉑類抗腫瘤藥物
自順鉑成功上市近40年來(lái), 數(shù)以千計(jì)的鉑類配合物被合成出來(lái), 但只有約30個(gè)進(jìn)入臨床研究, 并且其中約 20 個(gè)由于抗癌效果不顯著, 或者毒副作用大等因素而被放棄。但是, 鉑類抗腫瘤藥物具有獨(dú)特的DNA損傷機(jī)制, 具有多種配位數(shù)、幾何構(gòu)型和氧化態(tài), 使得其具有廣闊的開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)空間和很大的利用價(jià)值. 目前已合成的鉑類抗腫瘤藥物都具有一些抗腫瘤活性, 但是療效優(yōu)于順鉑的藥物鮮有發(fā)現(xiàn)。
常用鉑類藥物在臨床中的應(yīng)用
順鉑（Cisplatin,DDP）
在開(kāi)展臨床研究6年后,美國(guó) FDA主要根據(jù)印地安那大學(xué)的 Einhorn 等的研究于1978年12月批準(zhǔn)順鉑治療睪丸癌,從此以后這種腫瘤患者的治愈率超過(guò)了90%。此后，順鉑的應(yīng)用范圍不斷拓展，成為睪丸癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤、胃癌以及三陰性乳腺癌和其他少見(jiàn)腫瘤的聯(lián)合化療的基石。盡管順鉑上市后得到了廣泛應(yīng)用，但臨床上碰到的最大問(wèn)題是使用順鉑后引起的嚴(yán)重的惡心和嘔吐。這導(dǎo)致很多患者對(duì)化療產(chǎn)生極度恐懼，甚至因此拒絕化療,使順鉑的臨床應(yīng)用一度受到很大限制，直到可大大減輕順鉑引起的惡心和嘔吐的5-羥色胺(5-HT)受體亞型5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊出現(xiàn)?，F(xiàn)已證實(shí)，5-HT3 受體拮抗劑(如昂丹司瓊)聯(lián)用地塞米松的效果更好。昂丹司瓊控制急性或延遲性順鉑誘發(fā)的嘔吐多在第1個(gè)療程內(nèi)即可達(dá)到令人滿意的效果，它的出現(xiàn)使順鉑在腫瘤化療中的地位更為鞏固。目前，順鉑已被列入中國(guó)、美國(guó)和英國(guó)等許多國(guó)家的藥典。我國(guó)于 1973 年研制成功順鉑，1976 年投產(chǎn)。
由于應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，臨床對(duì)順鉑的作用和毒副反應(yīng)比較了解，而且其對(duì)腫瘤的療效比較穩(wěn)定、價(jià)格相對(duì)低廉，故順鉑雖然有諸多毒副作用，但在我國(guó)仍是抗腫瘤的一線治療藥物，臨床用量較大。目前我國(guó)市場(chǎng)上的順鉑既有國(guó)產(chǎn)品、又有進(jìn)口品，劑型主要為粉針劑和水針劑。為提高順鉑的療效并降低其毒副作用，國(guó)內(nèi)外還研究開(kāi)發(fā)了順鉑的多種新劑型，如速溶干粉劑、混懸液、栓劑、植入劑、脂質(zhì)體、白蛋白微球和聚乳酸微球等。
卡鉑(Carboplatin,CBP)
卡鉑即 1,1- 環(huán)丁二羧酸二氨合鉑(II)，于20世紀(jì)80年代研發(fā)成功。作為第二代鉑類抗癌藥物，其特點(diǎn)是化學(xué)穩(wěn)定性好，溶解度比順鉑高 16 倍；除造血系統(tǒng)毒性外，其他毒副作用低于順鉑；作用機(jī)制與順鉑相同，可以替代順鉑用于某些腫瘤的治療；與順鉑交叉耐藥，但與非鉑類抗癌藥物無(wú)交叉耐藥性，故同樣可以與其他抗癌藥物聯(lián)合使用。
多項(xiàng)臨床研究表明，對(duì)順鉑治療有效的腫瘤改用卡鉑同樣有效。由于非血液系統(tǒng)毒性低，卡鉑在西方國(guó)家更易被患者接受?？ㄣK最早于 1986 年在美國(guó)上市，我國(guó)于1990年研制成功。
卡鉑可作為非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌和胚胎細(xì)胞癌等的首選治療藥物(聯(lián)合用藥)，還可作為膀胱癌、子宮頸癌、生殖細(xì)胞癌和頭頸部腫瘤等的次選治療藥物。世界各國(guó)對(duì)卡鉑的臨床研究很多，許多含卡鉑的化療方案已經(jīng)出現(xiàn)并且比較成熟，特別是卡鉑和紫杉醇聯(lián)合化療已經(jīng)廣泛用于治療晚期頭頸部腫瘤和非小細(xì)胞肺癌等。
奈達(dá)鉑(Nedaplatin,NDP)
奈達(dá)鉑即順式乙醇酸二氨合鉑(II)，是第二代鉑類抗癌藥物，1995年 6月在日本首次獲準(zhǔn)上市，我國(guó)于2000年研制成功并上市。臨床前研究發(fā)現(xiàn)奈達(dá)鉑對(duì)小鼠P388白血病、B16 黑素瘤 和 Lewis 肺癌的抗腫瘤活性優(yōu)于順鉑，但在 L1210/DDP 白血病模型上與順鉑交叉耐藥。奈達(dá)鉑用于治療頭頸部腫瘤、小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌、食道癌、膀胱癌、子宮頸癌等，對(duì)頭頸部腫瘤的有效率超過(guò)40%，優(yōu)于順鉑；對(duì)肺癌的療效與順鉑相當(dāng)；對(duì)食道癌的有效率超過(guò)50%，高出順鉑約20%；對(duì)子宮頸癌的有效率超過(guò)40%。
奈達(dá)鉑的毒性譜與順鉑不同,其劑量限制性毒性為骨髓抑制所致血小板減少，骨髓抑制的發(fā)生率為80%，腎毒性和胃腸道副反應(yīng)較順鉑有所降低，輔以水化和利尿之后不會(huì)出現(xiàn)腎功能異常。
奧沙利鉑(Oxaliplatin,L-OHP)
奧沙利鉑即左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑，是繼順鉑和卡鉑之后研發(fā)的第三代鉑類抗癌藥物，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)是以一個(gè)二氨基環(huán)己烷基替代了兩個(gè)氨基，是首個(gè)對(duì)耐順鉑腫瘤也有效的鉑類抗癌藥物，而且其草酸基團(tuán)也使得毒性大大降低。我國(guó)于1999年批準(zhǔn)進(jìn)口奧沙利鉑，2000 年研制成功國(guó)產(chǎn)奧沙利鉑。
奧沙利鉑在體內(nèi)、外均有廣譜抗腫瘤活性，對(duì)大腸癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌等多種動(dòng)物和人類腫瘤細(xì)胞株(包括對(duì)順鉑和卡鉑耐藥的腫瘤細(xì)胞株)均有顯著的抑瘤作用，與氟尿嘧啶類藥物、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和微管抑制劑等絕大多數(shù)抗癌藥物都有較好的疊加或協(xié)同作用。奧沙利鉑單藥一線治療對(duì)氟尿嘧啶耐藥的晚期大腸癌的有效率為20%，與氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸鈣組成聯(lián)合方案治療的有效率達(dá) 32% ~ 58%。另外，奧沙利鉑對(duì)胃腸道、肝、腎和骨髓的毒性較順鉑和卡鉑明顯減輕，耐受性良好。奧沙利鉑是治療大腸癌最有效 的藥物之一，對(duì)非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤、食管癌和頭頸部腫瘤等也有較好的療效。
洛鉑(Lobaplatin,LBP)
洛鉑即 1,2- 雙氨甲基環(huán)丁烷鉑(II)乳酸鹽，是第三代鉑類抗癌藥物。我國(guó)于 1998 年批準(zhǔn)進(jìn)口洛鉑，2005年研制成功國(guó)產(chǎn)洛鉑，獲準(zhǔn)適應(yīng)證為治療慢性髓細(xì)胞性白血病、晚期 乳腺癌和小細(xì)胞肺癌。
洛鉑的抗腫瘤活性與順鉑和卡鉑相當(dāng)或者更好，毒性與卡鉑相同，且與順鉑無(wú)交叉耐藥性。洛鉑對(duì)小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、睪丸癌和淋巴瘤等均有抗腫瘤活性。2007 年德國(guó)學(xué)者比較了順鉑、卡鉑、賽特鉑和洛鉑對(duì)體外培養(yǎng)的人乳腺癌和卵巢癌細(xì)胞株的抑瘤作用，發(fā)現(xiàn)洛鉑的作用明顯強(qiáng)于其他鉑類抗癌藥物。洛鉑雖已在我國(guó)獲準(zhǔn)上市，但仍缺乏大量的基礎(chǔ)研究和大樣本的隨機(jī)、對(duì)照、多中心臨床研究數(shù)據(jù)。國(guó)內(nèi)許多學(xué)者開(kāi)展了小規(guī)模的 II 期臨床研究，初步結(jié)果顯示洛鉑對(duì)乳腺癌、肺癌、食管癌和胃腸道腫瘤均有一定的效果。
鉑類藥物不良反應(yīng)防治
腎毒性
順鉑損傷部位主要在近曲小管，較少累及遠(yuǎn)曲小管和腎小球，預(yù)防順鉑腎毒性除可調(diào)整給藥時(shí)間(下午4點(diǎn)順鉑與血漿蛋白的結(jié)合力最強(qiáng)、血漿游離鉑濃度最低，故下午和傍晚給藥的腎毒性降低)、聯(lián)合用藥(即聯(lián)合使用兩種鉑類藥物以減少順鉑劑量，在不降低療效的同時(shí)降低腎毒性)和改變藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(順鉑與特殊分子形成復(fù)合物、由此減少鉑在腎臟的積蓄而降低腎毒性)外, 還可以使用水化利尿、化學(xué)保護(hù)劑或抗氧化劑進(jìn)行預(yù)防。一旦發(fā)生急性腎功能衰竭，應(yīng)立即停用順鉑，同時(shí)采取糾正水、電解質(zhì)和酸堿失衡等措施，符合透析指征者需進(jìn)行透析治療。
耳毒性
順鉑可導(dǎo)致雙耳不可逆感音性耳聾，常表現(xiàn)為高頻部分(4000~8000 Hz)聽(tīng)力下降且常伴眩暈。當(dāng)順鉑累積劑量≥ 200 mg/m2時(shí),74% ~ 100% 患者的聽(tīng)力圖表現(xiàn)出高頻部聽(tīng)力喪失。順鉑不但破壞聽(tīng)覺(jué)器官的感覺(jué)上皮，而且也損害周邊的聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元。耳毒性發(fā)生的高危因素除順鉑累積劑量外，還包括頭頸部放療史、同時(shí)使用其他耳毒性藥物、已存在腎功能損害和原有聽(tīng)力異常等。順鉑的耳毒性可通過(guò)傳統(tǒng)測(cè)聽(tīng)、超高頻測(cè)聽(tīng)、耳聲發(fā)射、聽(tīng)性腦干反應(yīng)測(cè)聽(tīng)和聲阻抗測(cè)定等方法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。目前, 對(duì)順鉑所致耳毒性還缺乏有效治療手段，故強(qiáng)調(diào)以防為主，措施包括：嚴(yán)格掌握DDP的適應(yīng)證；高危人群減量或慎用；注意觀察聽(tīng)力癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)及時(shí)停藥；用藥前、中和后數(shù)周內(nèi)監(jiān)測(cè)聽(tīng)力，以早期發(fā)現(xiàn)聽(tīng)力損害；避免接觸噪聲或同時(shí)使用其他耳毒性藥物。
消化道不良反應(yīng)
鉑類藥物的消化道不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛等，其中 順鉑的惡心、嘔吐發(fā)生率最高，特別是在接受高劑量順鉑治療時(shí)，約 90%的患者將發(fā)生嘔吐反應(yīng)，而奧沙利鉑的消化道不良反應(yīng)最輕。在使用鉑類藥物時(shí)應(yīng)預(yù)防性使用5-HT3受體拮抗劑，加用甲氧氯普胺、氯丙嗪、地塞米松或苯海拉明等也可減輕胃腸道不良反應(yīng)。如惡心、嘔吐反應(yīng)嚴(yán)重，還應(yīng)及時(shí)糾正水、電解質(zhì)和酸堿失衡。使用神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑也可減輕順鉑誘發(fā)的急性和延遲性嘔吐。
血液學(xué)毒性
鉑類藥物化療所致血液學(xué)毒性的特點(diǎn)與其他抗腫瘤藥物相似，表現(xiàn)為劑量限制性，對(duì)粒細(xì)胞系的影響最大、其次為血小板。鉑類藥物抑制骨髓的程度隨其累積劑量的增加而逐漸加重，恢復(fù)時(shí)間也逐漸延長(zhǎng)。因此在化療前需評(píng)估患者發(fā)生粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是高齡、既往接受過(guò)放療和化療、腫瘤骨髓浸潤(rùn)、治療前已存在粒細(xì)胞減少、感染以及體能狀況差等因素，并在化療后密切監(jiān)測(cè)患者的血象變化。對(duì)高危患者可考慮降低劑量或預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子，以減少化療相關(guān)粒細(xì)胞減少的發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度。血小板減少一般在化療后7~10d出現(xiàn)、10~14d達(dá)到最低值、3 ~ 4周后恢復(fù)，可使用白介素 -11或重組人血小板生成素治療,必要時(shí)輸注血小板。
神經(jīng)毒性
鉑類藥物的神經(jīng)毒性主要見(jiàn)于順鉑和奧沙利鉑。
一般順鉑的累積劑量超過(guò)300mg/m2后患者開(kāi)始出現(xiàn)周圍感覺(jué)神經(jīng)病變，癥狀包括感覺(jué)異常、麻木、腱反射消失以及振動(dòng)覺(jué)、精細(xì)觸覺(jué)和本體感覺(jué)的敏感度下降等；達(dá)到500 ~ 600mg/m2時(shí),神經(jīng)病變發(fā)生率可達(dá)100%。除控制順鉑的累積劑量和進(jìn)行感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢 測(cè)來(lái)預(yù)防和評(píng)估順鉑的神經(jīng)毒性外，一些藥物被認(rèn)為能夠降低順鉑的神經(jīng)毒性發(fā)生率，如維生素E、還原型谷胱甘肽和重組人神經(jīng)生長(zhǎng)因子等。
奧沙利鉑的神經(jīng)毒性包括急性和累積性毒性，其中急性神經(jīng)毒性是 奧沙利鉑所特有的，發(fā)生率為85% ~95%，主要表現(xiàn)為感覺(jué)神經(jīng)異常如肢體遠(yuǎn)端或口周的感覺(jué)異常等，通常遇冷激發(fā)和加重。另有1% ~ 2%的患者會(huì)出現(xiàn)有特點(diǎn)的咽喉部感覺(jué)異常、甚至出現(xiàn)呼吸或吞咽困難。奧沙利鉑的絕大多數(shù)急性神經(jīng)毒性是短暫和輕微的，在治療期內(nèi)避免冷刺激可有效預(yù)防和減少上述癥狀的發(fā)生。有研究顯示，在使用奧沙利鉑前后每日給予葡萄糖酸鈣和硫酸鎂各1g，急性神經(jīng)毒性的發(fā)生率明顯下降且無(wú)急性喉痙攣發(fā)生。若出現(xiàn)喉痙攣、舌部感覺(jué)異?；蛐貝灥劝Y狀，應(yīng)給予抗組胺藥或支氣管擴(kuò)張劑治療。奧沙利鉑的累積神經(jīng)毒性一般發(fā)生在治療6~9個(gè)療程后，發(fā)生機(jī)制與順鉑相似，不同處在于奧沙利鉑導(dǎo)致的脊髓背根中心神經(jīng)元的病理表現(xiàn)源于藥物的清除速度慢于積蓄速度。當(dāng)奧沙利鉑的累積劑量達(dá)到780~850mg/m2時(shí)，10%~15%的患者會(huì)出現(xiàn)肢體感覺(jué)異常和麻木等癥狀；如累積劑量達(dá)到1170mg/m2，這些癥狀的發(fā)生率可高至50%。這些癥狀在化療期間持續(xù)存在，并會(huì)隨累積劑量的增加而逐漸增強(qiáng)，隨后可能出現(xiàn)感覺(jué)障礙、感覺(jué)協(xié)調(diào)不能和精細(xì)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙。不過(guò)大部分患者的III度神經(jīng)毒性可在治療中止后3 ~5個(gè)月恢復(fù)至 I度以下。根據(jù)累積神經(jīng)毒性可能的發(fā)生機(jī)制，可以嘗試奧沙利鉑間歇給藥、使用還原型谷胱甘肽、使用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物和調(diào)節(jié)劑等方法進(jìn)行防治。
鉑類抗癌藥物的研發(fā)方向
近幾年來(lái)鉑類抗癌藥物的研發(fā)基本處于停滯狀態(tài)，而此類藥物的研發(fā)重點(diǎn)已經(jīng)轉(zhuǎn)向鉑類抗癌藥物的靶向給藥研究，主要包括如下幾方面：
將鉑類抗癌藥物制成靶向制劑；
將鉑類抗癌藥物與大分子聚合物載體連接；
將鉑類抗癌藥物與腫瘤細(xì)胞高表達(dá)受體的配基連接；
將鉑類抗癌藥物制成前藥并在腫瘤微環(huán)境中活化。
以順鉑為代表的鉑類抗癌藥物是當(dāng)今惡性腫瘤化療的基石，實(shí)際上也是腫瘤內(nèi)科發(fā)展的基礎(chǔ)之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，以順鉑為主或含有順鉑的化療方案占所有化療方案的70%-80%，經(jīng)過(guò)將近半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展，鉑類藥物的研究取得了重要進(jìn)展。從經(jīng)典結(jié)構(gòu)Pt(II)配合物、反式構(gòu)型配合物，到Pt(IV)前體藥物以及單功能鉑配合物、配位飽和的鉑配合物、 多核鉑配合物, 鉑類藥物的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)已是欣欣向榮, 其中混氨類配合物在臨床實(shí)驗(yàn)中所占地位越來(lái)越重，值得重點(diǎn)研究和探索。
責(zé)任編輯：腫瘤資訊-Janet
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